1無菌藥品

制造過程控制國家食品藥品監督管理局培訓中心客座教授上海禾豐制藥有限公司

孫克剛

《國家藥品GMP檢查員培訓班》

1無菌藥品

制造過程控制國家食品藥品監督管理局培訓中心客座教2無菌生產目的評價無菌生產中最基本的關鍵要素回顧

GMP對無菌藥品生產的基本要求

回顧與無菌生產相關活動的HVAC系統回顧不同的滅菌方法的選擇回顧無菌生產和控制過程中的質量保證

探討當前我國無菌生產的現狀2無菌生產目的3無菌生產原則為降低微生物、微粒和熱原污染的風險，無菌藥品的生產應有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態度。質量保證極為重要，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心制訂并經驗證的方法及規程進行。產品的無菌或其它質量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗。3無菌生產原則4無菌生產無菌產品的種類最終滅菌

﹡配制,灌裝和滅菌除菌過濾無菌工藝制備4無菌生產無菌產品的種類5無菌生產

最終滅菌產品：

最終滅菌產品是指能在最終容器中經受滅菌的產品。此類產品對生產工藝的承受能力強

,比如

:它們受熱或輻射時是穩定的

,因此它們可在潔凈而非無菌條件下進行配制和灌裝。生產時最關鍵的是要將滅菌前產品中的微生物含量減至最低

,以使產品對滅菌工藝的挑戰性減至最低。這就要求選擇可行的無菌生產方法。5無菌生產最終滅菌產品：6無菌生產

除菌過濾：

除菌過濾產品不能承受最終滅菌。如：熱敏性產品。此類產品在潔凈條件下生產

,在灌裝前

,產品經除菌過濾至容器里

,灌裝操作在無菌條件下進行。所有內包裝材料,如：西林瓶

,在進入無菌灌裝區前都必須經過滅菌。只有在所有的最終滅菌方法都不可行的情況下才能考慮采用除菌過濾工藝。

6無菌生產除菌過濾：7無菌生產

無菌工藝制備：

無菌工藝制備是指既不能除菌過濾又不能最終滅菌,因而必須采用無菌原料并使用無菌作業技術生產無菌藥品。必須通過驗證

(如

:無菌培養基灌封試驗

)選擇下述的空氣潔凈等級。

采用無菌原料生產的產品。所有內包裝材料在使用前均必須經過滅菌

,生產和灌

/分裝都必須在無菌條件下進行。7無菌生產無菌工藝制備：8無菌生產對無菌產品的GMP要求是額外增加而不是取代盡可能減少污染風險的具體要素

﹡微生物的

﹡空氣懸浮物

﹡熱源8無菌生產對無菌產品的GMP要求9無菌生產對無菌產品的GMP要求無菌藥品的生產必須在潔凈區內進行，人員和/或設備以及物料必須通過緩沖進入潔凈區。潔凈區應當保持適當的潔凈度，潔凈區的送風須經具有一定過濾效率過濾器的過濾。原料配制、產品加工和灌裝等不同操作必須在潔凈區內彼此分開的單獨區域內進行。9無菌生產對無菌產品的GMP要求10無菌生產對無菌產品的GMP要求應按所需環境的特點確定無菌產品的潔凈級別。每一步生產操作都應達到適當的動態潔凈度，以盡可能降低產品（或原料）被微粒或微生物所污染。潔凈區的設計必須符合相應的“靜態”標準，以達到“動態”的潔凈要求。“靜態”是指安裝已經完成并已運行，但沒有操作人員在場的狀態。“動態”是指生產設施按預定的工藝模式運行并有規定數量的操作人員進行現場操作的狀態。應確定每一潔凈室或每組潔凈間的“動態”及“靜態”標準。10無菌生產對無菌產品的GMP要求11無菌生產對無菌產品的GMP要求在潔凈區內生產通過緩沖間進入

﹡人流

﹡物流操作隔離區

﹡內包裝材料的準備

﹡產品制備

﹡灌裝潔凈級別過濾過的空氣

11無菌生產對無菌產品的GMP要求12無菌生產

12無菌生產

13無菌生產

（98GMP）無菌藥品生產環境的空氣潔凈度級別要求：（1）最終滅菌藥品：

10,000級:注射劑的稀配、濾過；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。

100,000級：注射劑濃配或采用密閉系統的稀配。13無菌生產

（98GMP）無菌藥品生產環境的空氣潔凈度級14無菌生產

（2）非最終滅菌藥品：

100級或10,000級背景下局部100級：灌裝前不需除菌濾過的藥液配劑；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環境。

10,000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。

100,000級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求14無菌生產

（2）非最終滅菌藥品：15無菌生產

（3）其它無菌藥品：

10,000級：供角臘創傷或手術用滴眼劑的配制和灌裝。15無菌生產

（3）其它無菌藥品：16潔凈級別空氣懸浮粒子最大允許數/m3浮游菌限度

0.5-5μm

>5μm

CFU/m3A(層流臺)35000<1B350005C3500002000100D350000020000500

WHO無菌藥品生產區空氣潔凈級別的劃分無菌生產16潔凈級別

3500B5WHO無菌藥品生產區空氣潔凈17無菌生產空氣級區劃分

:A、B、C和

D級區層流

﹡氣流速度〈水平層流及垂直層流〉

﹡換氣次數

﹡空氣采樣符合標準工作狀態及環境全封閉隔離技術和自動控制系統17無菌生產空氣級區劃分:A、B、C和D級區18無菌生產

最終滅菌產品（WHO要求）配制

:C級區：制后進行立即過濾和滅菌D級區：采用密閉容器配制A級區：在

C級背景環鏡下的

A級區內灌裝非腸道制劑C級區：軟膏和懸浮液的灌裝18無菌生產

最終滅菌產品（WHO要求）19無菌生產最終滅菌產品（WHO要求）19無菌生產最終滅菌產品（WHO要求）20無菌生產

除菌過濾產品（WHO要求）原料處理：﹡C級區﹡D級區：密閉容器﹡除菌過濾至產品容器：A級區（B級環境）或B級區（C級環境）20無菌生產

除菌過濾產品（WHO要求）21無菌生產除菌過濾產品（WHO要求）21無菌生產除菌過濾產品（WHO要求）22無菌生產由無菌原料生產的產品（WHO要求）22無菌生產由無菌原料生產的產品（WHO要求）23無菌生產無菌制劑的生產無菌制備工藝

﹡物料的處理

﹡所有作業活動

﹡在B級環境下的A級區內中或

﹡在C級環境下的B級區內中23無菌生產無菌制劑的生產24級別無菌操作A無菌配制和灌裝C過濾前藥液的配制D清潔后原輔包裝材料的處理級別最終滅菌產品的生產操作A高污染風險的產品灌裝C高污染風險藥液的配制，藥液的灌裝D灌裝前原輔包裝材料的準備、藥液的配制EU列出了各級區內示例性生產操作無菌生產24級別無菌操作A無菌配制和灌裝C過濾前藥液的配制D清潔后原25無菌生產廠房設計

﹡避免多余的進口潔凈區域

﹡表面光滑、密封、無破損

﹡便于清潔

﹡不存在無法清潔的坑凹、邊緣、櫥柜和設各

﹡無推拉門

﹡天花板

﹡管道系統

﹡水池和排水25無菌生產廠房26無菌生產廠房更衣室

﹡設備同于緩沖間（氣鎖）

﹡送入過濾過的空氣

﹡進出緩沖間最好分開

﹡洗手設施

﹡聯鎖系統

﹡可視或可聽的警報系統26無菌生產廠房27無菌生產環境衛生潔凈區

﹡頻率

﹡SOP消毒劑

﹡定期更換

﹡監測微生物污染

﹡稀釋、儲存和加滿熏蒸監測

﹡微生物和微粒27無菌生產環境衛生28歐盟標準*≥5.0μm的微粒最多允許數設定為1/m3，由于電子噪聲、光散射及二者并發可造成誤報。

級別靜態動態最大允許粒子數/m3最大允許粒子數/m30.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA35001*35001*B35001*3500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規定不作規定無菌生產28歐盟標準*≥5.0μm的微粒最多允許數設定為1/m3，29無菌生產指根據光散射懸浮粒子測試法，在指定點測得等于和/或大于粒徑標準空氣微粒的濃度。應對A級區的空氣粒子進行連續測定，并建議對B級區也連續進行測定。A級區和B級區空氣總的采樣量不得少于1米3，C級區最好也能達到此標準。29無菌生產指根據光散射懸浮粒子測試法，在指定點測得等于和/30無菌生產生產操作全部結束，操作人員撤離生現場并經15～20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區的應達到表中的“靜態”標準。藥品或敞口容器直接暴露環境微粒動態測試結果，應達到表中A級的標準。灌裝時，產品本身產生的粒子或微小液珠會使灌裝點測試結果并不始終符合標準，這種狀況是允許的。30無菌生產生產操作全部結束，操作人員撤離生現場并經15～231無菌生產為了達到B、C、D級區的要求，空氣換氣次數應根據房間的大小、室內的設備和操作人員數決定。空調凈化系統應當配有適當的過濾器，如：A、B和C級區應采用高效（HEPA）過濾器。31無菌生產為了達到B、C、D級區的要求，空氣換氣次數應根據32無菌生產溫度、相對濕度等其它指標取決于產品及操作的性質，這些參數不應對規定的潔凈度造成不良影響。為了控制不同潔凈區微粒的潔凈度，應當對微粒進行動態監測。32無菌生產溫度、相對濕度等其它指標取決于產品及操作的性質，33各種表示方法的比較無菌生產33各種表示方法的比較無菌生產34國家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(試車、靜態)EU(運行、動態)EU(運行、動態)ISO14644－1等級分類M3.5(100)M3.5A和BAB5頻率未說明每個操作班次未說明經常性，使用多種方法經常性，使用多種方法未說明總粒子計數3，500/m3(＞0.5μm)100/cu.ft.100/cu.ft.(＞0.5μm)3，500/m3(≥0.5μm)0/m3(＞5μm)3，500/m3(≥0.5μm)0/m3(＞5μm)3，500/m3(≥0.5μm)2,000/m3(＞5μm)3,520/m3(≥0.5μm)29/m3(5.0μm)浮游菌未說明0.1CFU/ft3未說明＜1CFU/m3沉降盤φ=90mm＜1CFU/4H＜10CFU/m3沉降盤φ=90mm5CFU/4H未說明沉降菌（地板外）未說明每個接觸盤3CFU未說明＜1CFU/接觸盤（墻壁和地板沒有區別）5CFU/接觸盤（墻壁和地板沒有區別）未說明沉降菌（地板）未說明每個接觸盤3CFU未說明＜1CFU/接觸盤（墻壁和地板沒有區別）5CFU/接觸盤（墻壁和地板沒有區別）未說明工作服未說明每個接觸盤5CFU未說明未說明未說明未說明工作手套未說明每個接觸盤3CFU未說明手套印5個手指＜1CFU/手套手套印5個手指5CFU/手套未說明單向氣流流速未說明未說明0.45m/s±20％0.45m/s±20％不適當未說明壓差監控頻率未說明每個班次未說明持續性持續性未說明接觸盤面積為24－30cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級，但是使用英制單位。隨著ISO14644－1和14644－2的頒布，FS209E將在2001年底停止使用。100級監控（列出最大數值）34國家文件U.S.U.S.EUEUEUISO14644－135

國家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(試車、靜態)EU(運行、動態)ISO14644－1等級分類M5.5(10，000)M5.5CC7頻率未說明每個操作班次未說明未說明未說明總粒子計數353,000/m3(≥0.5μm)10,000/cu.ft.10,000/ft3

(≥0.5μm)350,000/m3(≥0.5μm)2,000/m3(＞5μm)3,500,000/m3(≥0.5μm)20,000/m3(＞5μm)352,000/m3(≥0.5μm)930/m3(＞5.0μm)浮游菌未說明0.5CFU/ft3未說明100CFU/m3φ沉降盤φ=90mm50CFU/4H未說明沉降菌（地板外）未說明每個接觸盤5CFU未說明25CFU/接觸盤

未說明沉降菌（地板）未說明每個接觸盤10CFU未說明未說明未說明工作服未說明每個接觸盤20CFU未說明未說明未說明工作手套未說明每個接觸盤10CFU未說明未說明未說明壓差監控頻率未說明每個班次2×/week2未說明未說明未說明

10，000級監控（列出最大數值）

接觸盤面積為24－30cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級，但是使用英國單位。隨著ISO14644－1和14644－2的頒布，FS209E將在2001年底停止使用。

35

國家文件U.S.U.S.EUEUISO14644－1等36

國家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(試車、靜態)EU(運行、動態)ISO14644－1等級分類M6.5(100，000)M6.5DD8頻率未說明2次/周未說明未說明未說明總粒子計數3,530,000/m3(≥0.5μm)100,000/ft3100,000/ft3

(≥0.5μm)3,500,000/m3(≥0.5μm)20,000/m3(＞5μm)未規定3,520,000/m3(≥0.5μm)29,300/m3(＞5.0μm)浮游菌未說明2.5CFU/ft3未說明200CFU/m3φ沉降盤φ=90mm100CFU/4H未說明沉降菌（地板外）未說明未說明未說明50CFU/接觸盤

未說明沉降菌（地板）未說明未說明未說明未說明未說明壓差監控頻率未說明每周未說明未說明未說明

100,000級監控（列出最大數值）

接觸盤面積為24－30cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級，但是使用英國單位。隨著ISO14644－1和14644－2的頒布，FS209E將在2001年底停止使用。36

國家文件U.S.U.S.EUEUISO14644－1等37無菌生產人員戶外便裝與級區相適應

﹡D級區

-頭發、胡須和鞋子

﹡C級區

-頭發、胡須

-能包住手腕和脖子和外套

-無纖維脫落

﹡B級區

-口罩、手套衣服的清洗和更換37無菌生產人員38無菌生產人員潔凈區內人員數應盡可能少

﹡無菌工藝

﹡檢查和控制常規培訓

﹡生產

﹡衛生

﹡微生物

﹡潔凈區以外的員工動物組織和微生物培養38無菌生產人員39無菌生產人員衛生和潔凈度

﹡污染物

﹡健康檢查SOPs:更衣和清洗首飾和化妝品39無菌生產人員40無菌生產公用設備設施送風：空調系統（HVAC）

﹡在正壓狀態下過濾空氣的產生和供應

﹡氣流型式

﹡送風失常

﹡壓差的監測和記錄傳送帶設備的有效滅菌保養與維修有計劃的保養、驗證和監測水處理系統40無菌生產公用設備設施41廠房HVAC系統

有效地阻止室外的污染侵入室內

(或有效地防止室內污染逸至室外)

（主要涉及到空氣凈化的方法，室內的壓力等）

迅速有效地排除室內已經發生的污染（主要涉及到室內的氣流組織）

控制污染源，減少污染發生量（主要涉及到發生污染的設備和進入的人與物的凈化）

無菌生產

41廠房HVAC系統無菌生產

42無菌生產環境監測微生物方面

﹡空氣

﹡表面

﹡人員42無菌生產環境監測43

微生物污染限度參考標準(a)級別空氣樣cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小時(b)接觸碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025－D20010050－EU列出了潔凈區微生物監控的動態參考標準：(a)表中各數值均為平均值。無菌生產43微生物污染限度參考標準(a)級別空氣樣沉降44無菌生產為了控制無菌操作區的微生物狀況，應對微生物進行動態監測，監測方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和表面取樣法（如：藥簽擦拭法和接觸碟法）等。動態取樣須避免對潔凈區造成不良影響。在成品批檔案審核，應同時考慮環境監測的結果，決定是否放行。表面和操作人員的監測，應在關鍵操作完成后進行。應當對微粒和微生物監控制定適當的警戒和糾偏標準。操作規程中應詳細說明結果超標時應采取的糾偏措施。44無菌生產為了控制無菌操作區的微生物狀況，應對微生物進行動45無菌生產環境監測物理要素

﹡懸浮粒子

﹡壓差

﹡換氣次數

﹡過濾器的完好性

﹡溫度/濕度45無菌生產環境監測46無菌生產生產加工將污染風險降至最低無不當的物質存在，如：活的微生物盡量減少活動

﹡操作人員的活動溫度/濕度水源和制水系統

﹡監測

﹡記錄

﹡糾偏措施46無菌生產生產加工47無菌生產生產加工含菌量的測定

﹡原材料

﹡中間物料

-LVP：滅菌前夕過濾

-密閉容器：壓力解除出口內包裝材料、材料和容器

﹡產生纖維

﹡清潔后無再次污染

﹡標明狀態

﹡在無菌區域內使用的物料都經過滅菌氣體經除菌過濾器過濾47無菌生產生產加工48無菌生產生產加工驗證

﹡新工藝

﹡再驗證：定期和變更之后無菌工藝：無菌培養基灌封

﹡模擬實際操作過程

﹡適宜的培養基

﹡足夠數量的灌裝單位

-合格標準

-調查

﹡再驗證：定期和變更之后48無菌生產生產加工49無菌生產生產加工時間間隔：內包裝材料、容器、設備

﹡清洗、干燥和滅菌

﹡滅菌和使用

-時間限度和經驗證的儲存條件時間間隔：產品制備

﹡配制和滅菌

﹡時間應盡可能短

﹡每一種產品的最長制備時間49無菌生產生產加工50無菌生產生產最后階段已驗證的密封工藝完整性檢查受控的真空檢查（適用時）腸外用藥品：逐個檢查

﹡照明和背景

﹡視力檢查

﹡休息

﹡驗證50無菌生產生產最后階段51無菌生產討論---可能出現的問題不合理的廠房設計不合理的系統設計，如：制水系統、空調系統人流物流無驗證或資質不能滿足當前要求的舊廠房51無菌生產討論---可能出現的問題52無菌生產討論---可能出現的問題空氣懸浮粒子水平/微生物壓差換氣次數溫度/濕度52無菌生產討論---可能出現的問題53無菌生產滅菌滅菌方法

﹡熱力滅菌：方法選擇驗證

﹡所有的工藝

﹡非藥典方法

﹡非水性或油性溶液適宜性和有效性

﹡裝載部位

﹡裝載方式

﹡再驗證：每年或變更之后53無菌生產滅菌54無菌生產滅菌生物指示劑已滅菌和沒有滅菌產品之間的區分

﹡標記

﹡滅菌指示帶54無菌生產滅菌55無菌生產熱力滅菌記錄每一滅菌過程，如：時間和溫度

﹡最冷點經過驗證

﹡另一支獨立探立

﹡指示劑加熱階段

﹡每次裝載測定冷卻階段

﹡無污染

﹡容器泄漏55無菌生產熱力滅菌56無菌生產濕熱滅菌可被水潤濕的材料監測溫度、時間和壓力記錄儀表和控制裝置彼此獨立獨立的指示劑排水和泄漏試驗空氣排除 蒸汽的質量以及空透性裝載的所有部位：接觸、時間、溫度56無菌生產濕熱滅菌57無菌生產干熱滅菌腔室內保持空氣循環和正壓過濾過的空氣必須記錄溫度和時間去熱原

﹡驗證（用內毒素來做挑戰試驗）57無菌生產干熱滅菌58無菌生產

滅菌-過度殺滅過度殺滅滅菌可以很好地確保無菌保證值超過10-6的概率。例如，FH的過度殺滅程序可導致生物指示劑含菌量下降12個對數值，顯示了干熱滅菌的高抵抗力。

58無菌生產

滅菌-過度殺滅59無菌生產輻射滅菌適用于對熱敏感的原料和產品的滅菌

﹡確認方法對物料的適合性

﹡不得采用紫外滅菌委托滅菌服務劑量測定放射劑量測定儀

﹡定量測定

﹡數量、位置和校驗生物指示劑變色指示片59無菌生產輻射滅菌60無菌生產輻射滅菌批記錄驗證

﹡包裝的密度混料：已滅菌與未滅菌的物料劑量：預定的時間段60無菌生產輻射滅菌61無菌生產環氧乙烷氣體滅菌僅適用于無其它可行的滅菌方法時氣體對產品的影響排氣（規定的限度）直接作用于微生物細胞

﹡包裝材料的性質和數量濕度和溫度的平衡對每一滅菌過程都應監控

﹡

時間、壓力

﹡溫度、濕度

﹡

氣體濃度61無菌生產環氧乙烷氣體滅菌62無菌生產環氧乙烷氣體滅菌滅菌后貯存

﹡通風

﹡殘留氣體的規定限度

﹡驗證過的工藝安全和毒性事宜62無菌生產環氧乙烷氣體滅菌63無菌生產過濾滅菌已滅過菌的容器（名義）孔徑≤0.22μm或小于該值

﹡去除細菌和霉素

﹡不能濾除病毒和支原體雙層膜過濾或二次過濾無纖維脫落或不含石棉過濾器完整性測試時間和壓差經過驗證63無菌生產過濾滅菌64無菌生產過濾滅菌使用時間

﹡一個工作日

﹡或驗證過的時間濾器和產品的相互作用

﹡組份去除

﹡有脫落物64無菌生產過濾滅菌65無菌生產

質量控制

用于無菌檢查的樣品應具有代表性,該樣品應包括批產品中污染風險最大的那部分產品,例如:(a)對于無菌灌裝產品，所取樣品應包括灌裝開始、灌裝結束以及出現重大干擾后灌裝的產品。

(b)對于使用加熱滅菌法進行滅菌的最終滅菌產品,應考慮從可能的冷點處取樣。65無菌生產

質量控制66無菌生產質量控制稱品的無菌檢查應當視為確保藥品無菌所用的一系列控制措施當中的最后一項措施

,只有結合環境監測以及批加工記錄方可解釋說明藥品的無菌保證狀況。

不得根據復檢結果而發放無菌檢查初檢結果不合格的批產品

,除非對污染菌的鑒別、對環境監測和批加工記錄的調查證明初檢結果無效。成品的無菌檢查只能作為確保無菌一系列控制措施的最后一項措施來看待。產品的無菌檢查法應進行驗證。66無菌生產質量控制67無菌生產質量控制對于注射劑

,應考慮使用經過驗證的藥典方法監測工藝用水、中間物料以及成品的細菌內毒素水平。對于大容量注射劑

,除了按產品許可證的要求進行成品檢驗外

,工藝用水和中間物料的細菌內毒素水平應經常監測。如果某一樣品不合檢驗要求

,應調查原因并采取必要的補救措施。67無菌生產質量控制68無菌生產討論---可能出現的問題回顧最合適的滅菌方式.列出每種滅菌方式方式的關鍵因素.哪些方面應經過驗證？68無菌生產討論---可能出現的問題69以上報告有不妥之處敬請各位領導、同行批評指正

謝謝！69以上報告有不妥之處敬請微軟IE7將支持中文域名推動中文域名普及課件品質加效率，大家齊努力。11月-2211月-22Thursday,November3,2022合理搬運運周轉，愛惜勞動成果。20:58:3020:58:3020:5811/3/20228:58:30PM質量是安全的保證，安全是生產的基礎。11月-2220:58:3020:58Nov-2203-Nov-22建設優質工程，創造優良信譽。20:58:3020:58:3020:58Thursday,November3,2022寧流一身汗，不流一滴血。11月-2211月-2220:58:3020:58:30November3,2022只有不完美的產品，沒有挑剔的客戶。2022年11月3日8:58下午11月-2211月-22自主保安處處留心，相互保安人人關心。03十一月20228:58:30下午20:58:3011月-22革除馬虎之心，提升產品品質。十一月228:58下午11月-2220:58November3,2022麻痹大意事故來，時時警惕安全在。2022/11/320:58:3020:58:3003November2022優質產品，豐厚成果。8:58:30下午8:58下午20:58:3011月-22堅持守則，實踐優質。11月-2211月-2220:5820:58:3020:58:30Nov-22質量是企業的生命。2022/11/320:58:30Thursday,November3,2022得到顧客的滿意和喜歡，就是好品質。11月-222022/11/320:58:3011月-22謝謝大家！品質加效率，大家齊努力。11月-2211月-22Wednes72無菌藥品

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孫克剛

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1無菌藥品

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GMP對無菌藥品生產的基本要求

回顧與無菌生產相關活動的HVAC系統回顧不同的滅菌方法的選擇回顧無菌生產和控制過程中的質量保證

探討當前我國無菌生產的現狀2無菌生產目的74無菌生產原則為降低微生物、微粒和熱原污染的風險，無菌藥品的生產應有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態度。質量保證極為重要，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心制訂并經驗證的方法及規程進行。產品的無菌或其它質量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗。3無菌生產原則75無菌生產無菌產品的種類最終滅菌

﹡配制,灌裝和滅菌除菌過濾無菌工藝制備4無菌生產無菌產品的種類76無菌生產

最終滅菌產品：

最終滅菌產品是指能在最終容器中經受滅菌的產品。此類產品對生產工藝的承受能力強

,比如

:它們受熱或輻射時是穩定的

,因此它們可在潔凈而非無菌條件下進行配制和灌裝。生產時最關鍵的是要將滅菌前產品中的微生物含量減至最低

,以使產品對滅菌工藝的挑戰性減至最低。這就要求選擇可行的無菌生產方法。5無菌生產最終滅菌產品：77無菌生產

除菌過濾：

除菌過濾產品不能承受最終滅菌。如：熱敏性產品。此類產品在潔凈條件下生產

,在灌裝前

,產品經除菌過濾至容器里

,灌裝操作在無菌條件下進行。所有內包裝材料,如：西林瓶

,在進入無菌灌裝區前都必須經過滅菌。只有在所有的最終滅菌方法都不可行的情況下才能考慮采用除菌過濾工藝。

6無菌生產除菌過濾：78無菌生產

無菌工藝制備：

無菌工藝制備是指既不能除菌過濾又不能最終滅菌,因而必須采用無菌原料并使用無菌作業技術生產無菌藥品。必須通過驗證

(如

:無菌培養基灌封試驗

)選擇下述的空氣潔凈等級。

采用無菌原料生產的產品。所有內包裝材料在使用前均必須經過滅菌

,生產和灌

/分裝都必須在無菌條件下進行。7無菌生產無菌工藝制備：79無菌生產對無菌產品的GMP要求是額外增加而不是取代盡可能減少污染風險的具體要素

﹡微生物的

﹡空氣懸浮物

﹡熱源8無菌生產對無菌產品的GMP要求80無菌生產對無菌產品的GMP要求無菌藥品的生產必須在潔凈區內進行，人員和/或設備以及物料必須通過緩沖進入潔凈區。潔凈區應當保持適當的潔凈度，潔凈區的送風須經具有一定過濾效率過濾器的過濾。原料配制、產品加工和灌裝等不同操作必須在潔凈區內彼此分開的單獨區域內進行。9無菌生產對無菌產品的GMP要求81無菌生產對無菌產品的GMP要求應按所需環境的特點確定無菌產品的潔凈級別。每一步生產操作都應達到適當的動態潔凈度，以盡可能降低產品（或原料）被微粒或微生物所污染。潔凈區的設計必須符合相應的“靜態”標準，以達到“動態”的潔凈要求。“靜態”是指安裝已經完成并已運行，但沒有操作人員在場的狀態。“動態”是指生產設施按預定的工藝模式運行并有規定數量的操作人員進行現場操作的狀態。應確定每一潔凈室或每組潔凈間的“動態”及“靜態”標準。10無菌生產對無菌產品的GMP要求82無菌生產對無菌產品的GMP要求在潔凈區內生產通過緩沖間進入

﹡人流

﹡物流操作隔離區

﹡內包裝材料的準備

﹡產品制備

﹡灌裝潔凈級別過濾過的空氣

11無菌生產對無菌產品的GMP要求83無菌生產

12無菌生產

84無菌生產

（98GMP）無菌藥品生產環境的空氣潔凈度級別要求：（1）最終滅菌藥品：

10,000級:注射劑的稀配、濾過；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。

100,000級：注射劑濃配或采用密閉系統的稀配。13無菌生產

（98GMP）無菌藥品生產環境的空氣潔凈度級85無菌生產

（2）非最終滅菌藥品：

100級或10,000級背景下局部100級：灌裝前不需除菌濾過的藥液配劑；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環境。

10,000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。

100,000級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求14無菌生產

（2）非最終滅菌藥品：86無菌生產

（3）其它無菌藥品：

10,000級：供角臘創傷或手術用滴眼劑的配制和灌裝。15無菌生產

（3）其它無菌藥品：87潔凈級別空氣懸浮粒子最大允許數/m3浮游菌限度

0.5-5μm

>5μm

CFU/m3A(層流臺)35000<1B350005C3500002000100D350000020000500

WHO無菌藥品生產區空氣潔凈級別的劃分無菌生產16潔凈級別

3500B5WHO無菌藥品生產區空氣潔凈88無菌生產空氣級區劃分

:A、B、C和

D級區層流

﹡氣流速度〈水平層流及垂直層流〉

﹡換氣次數

﹡空氣采樣符合標準工作狀態及環境全封閉隔離技術和自動控制系統17無菌生產空氣級區劃分:A、B、C和D級區89無菌生產

最終滅菌產品（WHO要求）配制

:C級區：制后進行立即過濾和滅菌D級區：采用密閉容器配制A級區：在

C級背景環鏡下的

A級區內灌裝非腸道制劑C級區：軟膏和懸浮液的灌裝18無菌生產

最終滅菌產品（WHO要求）90無菌生產最終滅菌產品（WHO要求）19無菌生產最終滅菌產品（WHO要求）91無菌生產

除菌過濾產品（WHO要求）原料處理：﹡C級區﹡D級區：密閉容器﹡除菌過濾至產品容器：A級區（B級環境）或B級區（C級環境）20無菌生產

除菌過濾產品（WHO要求）92無菌生產除菌過濾產品（WHO要求）21無菌生產除菌過濾產品（WHO要求）93無菌生產由無菌原料生產的產品（WHO要求）22無菌生產由無菌原料生產的產品（WHO要求）94無菌生產無菌制劑的生產無菌制備工藝

﹡物料的處理

﹡所有作業活動

﹡在B級環境下的A級區內中或

﹡在C級環境下的B級區內中23無菌生產無菌制劑的生產95級別無菌操作A無菌配制和灌裝C過濾前藥液的配制D清潔后原輔包裝材料的處理級別最終滅菌產品的生產操作A高污染風險的產品灌裝C高污染風險藥液的配制，藥液的灌裝D灌裝前原輔包裝材料的準備、藥液的配制EU列出了各級區內示例性生產操作無菌生產24級別無菌操作A無菌配制和灌裝C過濾前藥液的配制D清潔后原96無菌生產廠房設計

﹡避免多余的進口潔凈區域

﹡表面光滑、密封、無破損

﹡便于清潔

﹡不存在無法清潔的坑凹、邊緣、櫥柜和設各

﹡無推拉門

﹡天花板

﹡管道系統

﹡水池和排水25無菌生產廠房97無菌生產廠房更衣室

﹡設備同于緩沖間（氣鎖）

﹡送入過濾過的空氣

﹡進出緩沖間最好分開

﹡洗手設施

﹡聯鎖系統

﹡可視或可聽的警報系統26無菌生產廠房98無菌生產環境衛生潔凈區

﹡頻率

﹡SOP消毒劑

﹡定期更換

﹡監測微生物污染

﹡稀釋、儲存和加滿熏蒸監測

﹡微生物和微粒27無菌生產環境衛生99歐盟標準*≥5.0μm的微粒最多允許數設定為1/m3，由于電子噪聲、光散射及二者并發可造成誤報。

級別靜態動態最大允許粒子數/m3最大允許粒子數/m30.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA35001*35001*B35001*3500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規定不作規定無菌生產28歐盟標準*≥5.0μm的微粒最多允許數設定為1/m3，100無菌生產指根據光散射懸浮粒子測試法，在指定點測得等于和/或大于粒徑標準空氣微粒的濃度。應對A級區的空氣粒子進行連續測定，并建議對B級區也連續進行測定。A級區和B級區空氣總的采樣量不得少于1米3，C級區最好也能達到此標準。29無菌生產指根據光散射懸浮粒子測試法，在指定點測得等于和/101無菌生產生產操作全部結束，操作人員撤離生現場并經15～20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區的應達到表中的“靜態”標準。藥品或敞口容器直接暴露環境微粒動態測試結果，應達到表中A級的標準。灌裝時，產品本身產生的粒子或微小液珠會使灌裝點測試結果并不始終符合標準，這種狀況是允許的。30無菌生產生產操作全部結束，操作人員撤離生現場并經15～2102無菌生產為了達到B、C、D級區的要求，空氣換氣次數應根據房間的大小、室內的設備和操作人員數決定。空調凈化系統應當配有適當的過濾器，如：A、B和C級區應采用高效（HEPA）過濾器。31無菌生產為了達到B、C、D級區的要求，空氣換氣次數應根據103無菌生產溫度、相對濕度等其它指標取決于產品及操作的性質，這些參數不應對規定的潔凈度造成不良影響。為了控制不同潔凈區微粒的潔凈度，應當對微粒進行動態監測。32無菌生產溫度、相對濕度等其它指標取決于產品及操作的性質，104各種表示方法的比較無菌生產33各種表示方法的比較無菌生產105國家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(試車、靜態)EU(運行、動態)EU(運行、動態)ISO14644－1等級分類M3.5(100)M3.5A和BAB5頻率未說明每個操作班次未說明經常性，使用多種方法經常性，使用多種方法未說明總粒子計數3，500/m3(＞0.5μm)100/cu.ft.100/cu.ft.(＞0.5μm)3，500/m3(≥0.5μm)0/m3(＞5μm)3，500/m3(≥0.5μm)0/m3(＞5μm)3，500/m3(≥0.5μm)2,000/m3(＞5μm)3,520/m3(≥0.5μm)29/m3(5.0μm)浮游菌未說明0.1CFU/ft3未說明＜1CFU/m3沉降盤φ=90mm＜1CFU/4H＜10CFU/m3沉降盤φ=90mm5CFU/4H未說明沉降菌（地板外）未說明每個接觸盤3CFU未說明＜1CFU/接觸盤（墻壁和地板沒有區別）5CFU/接觸盤（墻壁和地板沒有區別）未說明沉降菌（地板）未說明每個接觸盤3CFU未說明＜1CFU/接觸盤（墻壁和地板沒有區別）5CFU/接觸盤（墻壁和地板沒有區別）未說明工作服未說明每個接觸盤5CFU未說明未說明未說明未說明工作手套未說明每個接觸盤3CFU未說明手套印5個手指＜1CFU/手套手套印5個手指5CFU/手套未說明單向氣流流速未說明未說明0.45m/s±20％0.45m/s±20％不適當未說明壓差監控頻率未說明每個班次未說明持續性持續性未說明接觸盤面積為24－30cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級，但是使用英制單位。隨著ISO14644－1和14644－2的頒布，FS209E將在2001年底停止使用。100級監控（列出最大數值）34國家文件U.S.U.S.EUEUEUISO14644－1106

國家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(試車、靜態)EU(運行、動態)ISO14644－1等級分類M5.5(10，000)M5.5CC7頻率未說明每個操作班次未說明未說明未說明總粒子計數353,000/m3(≥0.5μm)10,000/cu.ft.10,000/ft3

(≥0.5μm)350,000/m3(≥0.5μm)2,000/m3(＞5μm)3,500,000/m3(≥0.5μm)20,000/m3(＞5μm)352,000/m3(≥0.5μm)930/m3(＞5.0μm)浮游菌未說明0.5CFU/ft3未說明100CFU/m3φ沉降盤φ=90mm50CFU/4H未說明沉降菌（地板外）未說明每個接觸盤5CFU未說明25CFU/接觸盤

未說明沉降菌（地板）未說明每個接觸盤10CFU未說明未說明未說明工作服未說明每個接觸盤20CFU未說明未說明未說明工作手套未說明每個接觸盤10CFU未說明未說明未說明壓差監控頻率未說明每個班次2×/week2未說明未說明未說明

10，000級監控（列出最大數值）

接觸盤面積為24－30cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級，但是使用英國單位。隨著ISO14644－1和14644－2的頒布，FS209E將在2001年底停止使用。

35

國家文件U.S.U.S.EUEUISO14644－1等107

國家文件U.S.FS209EU.S.USP<1116>EU(試車、靜態)EU(運行、動態)ISO14644－1等級分類M6.5(100，000)M6.5DD8頻率未說明2次/周未說明未說明未說明總粒子計數3,530,000/m3(≥0.5μm)100,000/ft3100,000/ft3

(≥0.5μm)3,500,000/m3(≥0.5μm)20,000/m3(＞5μm)未規定3,520,000/m3(≥0.5μm)29,300/m3(＞5.0μm)浮游菌未說明2.5CFU/ft3未說明200CFU/m3φ沉降盤φ=90mm100CFU/4H未說明沉降菌（地板外）未說明未說明未說明50CFU/接觸盤

未說明沉降菌（地板）未說明未說明未說明未說明未說明壓差監控頻率未說明每周未說明未說明未說明

100,000級監控（列出最大數值）

接觸盤面積為24－30cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級，但是使用英國單位。隨著ISO14644－1和14644－2的頒布，FS209E將在2001年底停止使用。36

國家文件U.S.U.S.EUEUISO14644－1等108無菌生產人員戶外便裝與級區相適應

﹡D級區

-頭發、胡須和鞋子

﹡C級區

-頭發、胡須

-能包住手腕和脖子和外套

-無纖維脫落

﹡B級區

-口罩、手套衣服的清洗和更換37無菌生產人員109無菌生產人員潔凈區內人員數應盡可能少

﹡無菌工藝

﹡檢查和控制常規培訓

﹡生產

﹡衛生

﹡微生物

﹡潔凈區以外的員工動物組織和微生物培養38無菌生產人員110無菌生產人員衛生和潔凈度

﹡污染物

﹡健康檢查SOPs:更衣和清洗首飾和化妝品39無菌生產人員111無菌生產公用設備設施送風：空調系統（HVAC）

﹡在正壓狀態下過濾空氣的產生和供應

﹡氣流型式

﹡送風失常

﹡壓差的監測和記錄傳送帶設備的有效滅菌保養與維修有計劃的保養、驗證和監測水處理系統40無菌生產公用設備設施112廠房HVAC系統

有效地阻止室外的污染侵入室內

(或有效地防止室內污染逸至室外)

（主要涉及到空氣凈化的方法，室內的壓力等）

迅速有效地排除室內已經發生的污染（主要涉及到室內的氣流組織）

控制污染源，減少污染發生量（主要涉及到發生污染的設備和進入的人與物的凈化）

無菌生產

41廠房HVAC系統無菌生產

113無菌生產環境監測微生物方面

﹡空氣

﹡表面

﹡人員42無菌生產環境監測114

微生物污染限度參考標準(a)級別空氣樣cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小時(b)接觸碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025－D20010050－EU列出了潔凈區微生物監控的動態參考標準：(a)表中各數值均為平均值。無菌生產43微生物污染限度參考標準(a)級別空氣樣沉降115無菌生產為了控制無菌操作區的微生物狀況，應對微生物進行動態監測，監測方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和表面取樣法（如：藥簽擦拭法和接觸碟法）等。動態取樣須避免對潔凈區造成不良影響。在成品批檔案審核，應同時考慮環境監測的結果，決定是否放行。表面和操作人員的監測，應在關鍵操作完成后進行。應當對微粒和微生物監控制定適當的警戒和糾偏標準。操作規程中應詳細說明結果超標時應采取的糾偏措施。44無菌生產為了控制無菌操作區的微生物狀況，應對微生物進行動116無菌生產環境監測物理要素

﹡懸浮粒子

﹡壓差

﹡換氣次數

﹡過濾器的完好性

﹡溫度/濕度45無菌生產環境監測117無菌生產生產加工將污染風險降至最低無不當的物質存在，如：活的微生物盡量減少活動

﹡操作人員的活動溫度/濕度水源和制水系統

﹡監測

﹡記錄

﹡糾偏措施46無菌生產生產加工118無菌生產生產加工含菌量的測定

﹡原材料

﹡中間物料

-LVP：滅菌前夕過濾

-密閉容器：壓力解除出口內包裝材料、材料和容器

﹡產生纖維

﹡清潔后無再次污染

﹡標明狀態

﹡在無菌區域內使用的物料都經過滅菌氣體經除菌過濾器過濾47無菌生產生產加工119無菌生產生產加工驗證

﹡新工藝

﹡再驗證：定期和變更之后無菌工藝：無菌培養基灌封

﹡模擬實際操作過程

﹡適宜的培養基

﹡足夠數量的灌裝單位

-合格標準

-調查

﹡再驗證：定期和變更之后48無菌生產生產加工120無菌生產生產加工時間間隔：內包裝材料、容器、設備

﹡清洗、干燥和滅菌

﹡滅菌和使用

-時間限度和經驗證的儲存條件時間間隔：產品制備

﹡配制和滅菌

﹡時間應盡可能短

﹡每一種產品的最長制備時間49無菌生產生產加工121無菌生產生產最后階段已驗證的密封工藝完整性檢查受控的真空檢查（適用時）腸外用藥品：逐個檢查

﹡照明和背景

﹡視力檢查

﹡休息

﹡驗證50無菌生產生產最后階段122無菌生產討論---可能出現的問題不合理的廠房設計不合理的系統設計，如：制水系統、空調系統人流物流無驗證或資質不能滿足當前要求的舊廠房51無菌生產討論---可能出現的問題123無菌生產討論---可能出現的問題空氣懸浮粒子水平/微生物壓差換氣次數溫度/濕度52無菌生產討論---可能出現的問題124無菌生產滅菌滅菌方法

﹡熱力滅菌：方法選擇驗證

﹡所有的工藝

﹡非藥典方法

﹡非水性或油性溶液適宜性和有效性

﹡裝載部位

﹡裝載方式

﹡再驗證：每年或變更之后53無菌生產滅菌125無菌生產滅菌生物指示劑已滅菌和沒有滅菌產品之間的區分

﹡標記

﹡滅菌指示帶54無菌生產滅菌126無菌生產熱力滅菌記錄每一滅菌過程，如：時間和溫度

﹡最冷點經過驗證

﹡另一支獨立探立

﹡指示劑加熱階段

﹡每次裝載測定冷卻階段

﹡無污染

﹡容器泄漏55無菌生產熱力滅菌127無菌生產濕熱滅菌可被水潤濕的材料監測溫度、時間和壓力記錄儀表和控制裝置彼此獨立獨立的指示劑排水和泄漏試驗空氣排除 蒸汽的質量以及空透性裝載的所有部位：接觸、時間、溫度56無菌生