10/10新藥貝伐單抗靶向治療腫瘤的臨床研究進展摘要：血管內皮生長因子(VEGF）在腫瘤血管生成過程中起著關鍵作用，并已成為抗腫瘤治療的重要靶點。貝伐單抗為重組人源化抗VEＧF的單克隆抗體，其治療腫瘤具有良好的效果。貝伐單抗（bevacizｕｍab,BV)于201０年5月在中國成功上市.目前,FＤA已批準貝伐單抗用于轉移性結直腸癌、轉移性乳腺癌、晚期非小細胞肺癌、轉移性腎細胞癌的一線治療.除此之外，貝伐單抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他惡性腫瘤的應用也取得令人鼓舞的結果。現就貝伐單抗在靶向治療多種惡性腫瘤中的研究進展作一綜述。關鍵詞：貝伐單抗；血管內皮生長因子；靶向治療；腫瘤Absｔｒact：Vasculaｒendｏthｅｌialgroｗthfaｃtｏr（VEGF)playsaｃriticalroｌeｉntumoraｎgiｏgenｅｓisａndhasbｅcomeanimportanｔtａrgeｔforanticａncertreａｔｍenｔ．Beｖaciｚuｍａb,arｅcoｍｂiｎａnthumaｎiｚeｄanti—VEＧFmonocloｎａlaｎtｉｂoｄｙ，ｈaｓｐroｖenbenefｉｃiaｌｔocanｃeｒtherａpy，anｄiｔｗasappｒovｅdｆorｔhemarketaｓanewtargetｅdagentinMay2０1０inChiｎａ.Curｒeｎtｌy,BeｖａcizumabｗａsappｒｏvedbyｔｈeＦoｏdaｎdDruｇAdminｉｓtrａｔioｎ（ＦDA)foｒfirsｔ-lｉneｔrｅatmentｉｎmeｔａstａticcolorｅｃtalcanceｒ,ｍetａstaticbrｅａｓtcanceｒ,aｄvａncedｎoｎ—smallｃelllungｃanceranｄmｅtastaticｒenａｌceｌlcarｃiｎoma。Inaddition,thｅrｅaresｏmeeｖｉdenｃeｓｆoritschallｅｎginｇefficａｃyｉｎtreａtｍenｔofｏtｈerｓoｌｉdtｕｍorｓ,sucｈａsｈepａtｏcellｕｌarcaｒｃinoｍa，gａstrｉccａncer，esｏpｈagealｃanceranｄsoon．ThiｓreviewsｕmｍaｒiｚeｓtheclｉnicalａdvanceｍentsinｔｈetａｒgetedtｈeraｐywｉthBVincancer。Keywｏrds:beｖａciｚuｍａｂ;vasculａrendothelｉａｌgrｏwthfａcｔoｒ;taｒgeteｄｔheraｐｙ；ｎeｏplaｓｍs前言:隨著臨床研究的深入，抗血管內皮生長因子(vａscularｅndotｈelｉaｌgrowｔhfactor，VＥＧＦ）抗體的靶向治療越來越受到重視,其中貝伐單抗（BV)成為關注的焦點［１］。貝伐單抗（BV)，商品名阿瓦斯汀(Ａｖａstin）,于２004年通過美國食品與藥物管理局(foodanｄdrｕgadｍｉnｉstratｉｏn，ＦＤA)的認證，并于今年２010年5月在中國成功上市。成為首個批準上市的血管內皮生長因子抑制劑，用于轉移性結直腸癌的治療。貝伐單抗是一種重組的人源化單克隆抗體,包含93%的人類片段和7％的鼠源結構，人源化部分可以延長其半衰期,降低免疫原性[２]。抑制血管生成藥物貝伐珠單抗（bevａciｚumab，rhuMＡb—VEGF）是人源化的抗鼠血管內皮生長因子(vasｃular）單克隆抗體,是一種阻礙血管生成的藥物.avａstin通過抑制VＥGＦ的作用，阻斷對腫瘤的血液供應，抑制腫瘤在體內擴散，增強化療效果。目前被認為是最強的血管滲透因子，其增加血管滲透性強度較組織胺強且不為組織胺抑制劑所阻斷;促進淋巴內皮細胞生長；誘導促凝血活性等[2］。下面就BV的抗腫瘤作用機制、特點及在轉移性結直腸癌（ｍetaｓｔaticcolorectａｌcaｎcer,mＣＲC）、非小細胞肺癌（ｎon—smallcｅlｌlungｃanｃer,NSCLC)、轉移性乳腺癌(mｅｔasｔaticbreａstcancer,ｍBＣ）及轉移性腎細胞癌（mｅtastaｔicrenalｃeｌlcａｒｃinｏmａ，ｍＲCＣ)的靶向治療中的研究進展進行綜述.正文：1血管內皮生長因子與貝伐單抗的作用機制血管內皮生長因子（vascuｌarendotheliaｌgrｏwthfactｏr，ＶEGF）與內皮細胞具有高親和力，可與血管內皮細胞特異性結合并具有血管通透性,協助腫瘤細胞進入脈管系統[3].由于腫瘤細胞能分泌血管內皮生長因子（VEGF）,從而誘導血管的生成，誘發實體瘤的生長和轉移.貝伐單抗的作用機制為：以VEGF為靶點,與內源性的VEGF競爭性結合VEGF受體，抑制內皮細胞的有絲分裂，減少新生血管的生成，從而阻斷腫瘤生長所需的血液、氧氣和其它營養供應，抑制腫瘤的生長，發揮抗腫瘤作用.不僅如此，貝伐單抗對VＥGF的抑制作用還能促使腫瘤血管向正常化方向發展,從而重建腫瘤血管網絡。腫瘤血管網絡的這種結構改變直接結果就是可以使腫瘤組織內部的血管更通暢、血供更豐富，從而也更利于化療藥物進入腫瘤內部，使其更有效地發揮抗腫瘤作用[2］。ＢＶ的作用可分為3個階段：在初期,當藥物作用于腫瘤時,可導致腫瘤血管的退化，使腫瘤體積縮小；繼而可使存活的形態紊亂、管壁通透性高的腫瘤血管趨向正常化,將化療藥物更有效地傳遞進腫瘤組織內，增強腫瘤細胞對細胞毒化療藥物的靈敏度；后期,BV可進一步抑制與腫瘤相關的血管新生和再生［4]。VEGF在腫瘤的發展過程中全程表達,對于調節正常和異常的血管生成起著關鍵的作用.2貝伐單抗抗腫瘤作用特點貝伐單抗抗腫瘤作用主要有以下特點:①廣譜:由于貝伐單抗針對腫瘤血管，其對腫瘤殺傷沒有選擇性.②半衰期長：貝伐單抗半衰期大約２０d，這給貝伐單抗與放療聯合提供了時間上的準備,但亦可能為聯合應用的副作用埋下了伏筆。③無交叉耐藥:貝伐單抗不直接針對腫瘤細胞，不受細胞毒性藥物耐藥性干擾。3貝伐單抗在靶向治療腫瘤中的臨床應用進展貝伐單抗的臨床應用是腫瘤分子靶向治療的重大進步，臨床研究表明其具有良好的治療作用。貝伐單抗是一種血管內皮生長因子單克隆抗體，是首個批準上市的血管內皮生長因子（VEＧF)抑制劑。國內外該藥物聯合其它化療藥物已用于治療結直腸癌［5]，乳腺癌［６］,肺癌[７-8］,腎癌［5]、肝癌、眼科疾病[9—10]卵巢癌[１1—12］等等.３．1ＢV在mCＲC治療方面的臨床研究進展Huｒwitｚ等進行了貝伐單抗聯合依立替康/氟尿嘧啶／亞葉酸鈣(IFL）一線治療轉移性結直腸癌(mｅtastａｔiccolorｅcｔａlcａncer，mCRC）的Ⅲ期臨床試驗,將入組813例患者隨機分為IFＬ+安慰劑組及IＦL+貝伐單抗組.結果發現聯合BＶ組比安慰劑組的疾病無進展生存時間prｏgreｓsion－frｅesｕrvival,PFS）延長[10.６個月ｖs6.2個月,風險比（hａzａrdｒatｉo，HR）=0。54,Ｐ＜0。00１]，總生存期(overallsuｒviｖaｌ，OＳ)延長（２０．3個月vs１５.６個月，ＨR＝0．66，P<0.001)。此外,BV治療的有效性與血壓上升率呈正相關，且僅輕度增加（1％～2%)胃腸系統穿孔和心血管事件發生的危險性。可見，ＩＦＬ＋貝伐單抗組在RR、ＯS、PFＳ均高于對照組，貝伐單抗可提高IFL的療效,與貝伐單抗相關的不良反應只有高血壓，且易控制.該研究結果提示貝伐單抗用于mCRC的一線治療療效顯著［１３］。隨后Ｓaltｚ等進行Ⅲ期臨床研究(NO169６６）比較了14０１例卡培他濱＋奧沙利鉑CaｐeOX）或FOLＦOX－４聯合或不聯合貝伐單抗一線治療ｍＣRC的臨床療效，結果為聯合貝伐單抗組與不聯合貝伐單抗組的ＰFS分別為9。４個月、８。0個月(P=0.0023)，ＯS分別為21．3個月、19.9個月(P=0.0７7）。可見，貝伐單抗的加入可延長患者的PFS，但對OS的影響不明顯。綜上可見,貝伐單抗聯合化療一線治療ｍCRＣ，可提高RR、PＦＳ,但對于OS的影響存在不確定性[14］.AＶIRIⅣ期試驗共納入209例患者，應用BV＋ＦOLFIRI方案[ＬV+5－FU+IRI］作為一線治療,中位PＦS和ＯS分別為11。1和22.２個月，不良反應(尤其是出血性事件)較少，患者的耐受性較好,RR達44%，疾病控制率(diseasecontrｏｌｒatｅ，DCR)達90％［１5］，這項試驗再次證明了BV聯合化療的有效性和安全性。ＢＥAT試驗共納入１914例患者,分別接受化療聯合BV治療,化療是以OXA和IRI為主的方案或單藥。研究結果顯示，患者的中位ＰFS為１0.８個月,中位OS為２２.７個月，22５例（１1.8%）患者接受BＶ聯合化療后進行了根治手術，無殘留病變切除（R０切除)率達７6．9%，無肝外轉移灶患者的R0切除率為1１.５%。該研究還證實,ＢV聯合化療可提高初始診斷時無法手術切除患者的R0切除率，并且手術并發癥的發生率較低［16]。美國大型的BＲｉTE試驗共納入1953例患者進行治療，治療后首次進展患者共1445例，將其分為進展后不治療組（253例)、進展后單純化療組（531例）和進展后化療+BV組（642例),主要化療方案是FＯＬFOX（5-FU+LV+OXＡ）、FOLＦIRＩ和IFL,中位隨訪時間為１７.５個月.研究結果表明,患者的中位OS為2５．1個月，中位PＦS為1０。０個月,進展后不治療、進展后單純化療及進展后化療＋ＢＶ組的中位ＯS分別為1２。6、19.9和３1.８個月，進展后聯合BV治療是改善OS的獨立相關因素（ＨＲ=0.48，Ｐ<0。００1)。因此，在一線、二線ＢV聯合化療失敗后仍單獨應用ＢV能夠顯著延長患者的生存時間。此項研究還發現,含聯合BＶ組的消化管穿孔發生率為1。9％，動脈血栓形成發生率為2。0％，３~4級出血發生率為2.２％，需要藥物控制的初發性高血壓發生率為22％(但與BＶ相關的高血壓經常規治療均可控制)。２0１0年,ASCＯ會議上報道的ARIES試驗再次證明了mＣRC進展后患者使用BＶ治療可顯著獲益［１７].Ｃａssidy等對AＶF210７g、AVF２１92g、ECOG３200和NO１696６這4項臨床試驗進行了Meta分析,共納入３007例患者，其中年齡〈6５歲的患者１864例、６５～7０歲的患者4３０例、≥70歲的患者712例、年齡未知者1例。結果發現,<65歲的患者聯合BV與非聯合組的ＰFS分別為９。5和6。7個月（HR=０。５9，P＜0．0001)，ＯS分別為1９.9和１６。5個月(HR=0．7７,P＜0。0０01）;65~7０歲患者聯合ＢV與非聯合組的ＰFS分別為９.3和6。9個月(ＨR＝0.58，P〈０.０001),OＳ分別為17.９和1５．0個月（HＲ=0．８5，Ｐ＝0．0１5)；≥70歲患者聯合BV與非聯合組的ＰFS分為別為9。2和6.４個月（HR＝0。54,P＜0。0001）,OS分別為17。４和14.１個月（HR=0.79，Ｐ＝0.005）.此項分析結果顯示，BV治療的療效與年齡無關，老年患者的獲益與年輕患者相當,相關不良事件（如動靜脈血栓、高血壓和消化系統出血等）的發生率也無明顯增加［１8]。201０年ASＣO會議報到了ＢV在mＣRＣ維持治療中的作用。MAＣRＯⅢ期臨床研究為ＢＶ聯合XEＬOX方案治療6個周期后，分別給予原方案或BV單藥維持，結果顯示,ＢV單藥維持與聯合用藥組在PFS（10。3個月vs1１.０個月，P＝0。5９）、OS（20.7個月vｓ25．3個月,Ｐ＝0．63）及ORR（57％ｖs60％,Ｐ=0.5１）均無明顯差異,3~4度腹瀉發生率相似（11％vｓ1３％），3～4度神經毒性（7%ｖｓ２４%）和手足綜合征(６％ｖｓ1２％）等不良反應發生率較聯合用藥組降低[19］。3.２BV在NＳCＬＣ治療方面的臨床研究進展BV是首個被證實能提高晚期肺癌化療療效的靶向治療藥物.Ｅ４59９試驗共納入8７8例未經治療的Ⅲ~Ⅳ期或復發性非鱗癌NSＣLC患者，隨機分為CＰ方案［卡鉑（cａｒbｏpｌatｉn，ＣBP)+紫杉醇(paclitaｘel,PTX）］組和BV（15mg/kg）＋CP方案組。結果發現，BV＋CP方案組顯著優于單用CＰ方案組，ＢV+ＣP方案組患者的中位OS顯著延長（12．3個月vs１0.3個月,HR=０.79,P=0．00３）,中位ＰFＳ也明顯延長（６.２個月vｓ４。５個月，HＲ=0。66,P＜０。001），ORR分別為3５%和1５％（P＜0。0０1）[2１］.后期報道則發現,該試驗聯合ＢV組引起的3~4級高血壓、肺出血、消化系統出血、蛋白尿、中性粒細胞減少、血小板減少癥、低鈉血癥和皮疹等顯著高于非BV聯合組。AVＡｉL研究共納入１063例非鱗癌NSＣLC患者,評價了７。5ｍg/kgＢV及１5.０mg/kｇBV聯合CＧ方案［順鉑（ｃiｓplaｔｉn,DDP）+吉西他濱（gemcitaｂin，GEM］的療效.結果顯示,與CG聯合安慰劑組比較，2種劑量BＶ均能顯著延長PＦＳ,聯合低劑量BV組、聯合高劑量BV組和安慰劑組的PFS分別為6。5、6。7和6。1個月,中位OS分別為1３.６、１3.4和1３．１個月,ORＲ分別為30％、34%和２０%。２０09年7月在美國召開的第1３屆世界肺癌大會上新的SAIＬ研究數據進一步展現了貝伐單抗對非鱗NSCLC的治療潛力.大型Ⅳ期臨床研究ＳAIL旨在檢驗貝伐單抗與各類一線化療方案聯合的安全性與有效性,納入超過2000例局部晚期或復發性非鱗ＮSCLC患者。SＡIＬ的療效分析顯示：無論是老年患者(年齡>6５歲）還是非老年患者,ＢV治療的相關不良事件發生率均較低。例如非老年患者的高血壓、蛋白尿、胃腸管穿孔、傷口愈合并發癥、充血性心衰、中樞神經系統出血、咯血或肺出血的發生率分別為1。１%、0。2％、2。７%、0。4%、0。4%、0.2％和1.3％,老年患者則分別為0。4％、0％、２.０%、0％、0.4％、0。８%和0．４%,老年和非老年患者的血栓栓塞發生率分別為9．4%和1３。０％。可見,對于老年患者而言，BV治療具有較高的安全性。BＶ聯合化療作為非鱗癌SCLC標準治療的地位得以確立.2010年ASCＯ會議上Wｏｚniak等報告了Ⅲ期ARIEＳ大型臨床試驗結果，該研究共入組１9７0例晚期非鱗癌NSCＬＣ患者,其中包括年齡≥70歲、低體能狀態（perｆｏrmａncｅstatus，ＰＳ）、有中樞神經系統（ceｎtrａlnervousｓystｅm，ＣＮS)轉移及抗凝劑應用史等不良因素患者.結果表明,BＶ聯合不同方案的總體人群PFS為6．7個月,OS為13.6個月;年齡≥70歲或有CNS轉移的亞組患者的PＦS分別為６。8和6.０個月,OS為1２.6和11.7個月，均與總體人群數值接近。ＢV聯合組的動脈血栓、肺出血和ＣNＳ出血等不良反應發生率與既往的研究報道相似，且均可控制.ＰS≥２的患者接受更低劑量的CＰ方案,但從中獲益不高,不良事件及嚴重不良事件發生率未增加。作者提出，高齡、低ＰS和CNS轉移患者不應從接受ＢV治療人群中排除[2０－21］.3．3BＶ在ｍBＣ治療方面的臨床研究進展200８年,BV已獲批準聯合化療用于ｍＢＣ的一線治療。Ⅲ期臨床研究Ｅ2１0０是貝伐單抗治療乳腺癌的關鍵性研究，該研究表明貝伐單抗聯合紫杉醇治療轉移性乳腺癌(meｔaｓｔaｔicbreａstcanceｒ，ｍＢC)可協同增加療效，其不良反應患者可耐受［6]。因此貝伐單抗聯合紫杉醇被批準為一線治療mBC。隨后進行的另一項Ⅲ期臨床試驗(AVAＤO），再次驗證了貝伐單抗治療的臨床獲益。2０10年ＡSCO會議報道了ＡVAＤＯⅢ期臨床試驗結果，該試驗為多中心隨機對照雙盲研究，將73６例HＥR2陰性的局部復發或mBC患者隨機分成３組，分別接受不超過9個周期的多西紫杉醇（doｃetaxｅl，DTX)+安慰劑、ＤＴX+ＢＶ（７.5mｇ/ｋg)和DTX＋BＶ(15mｇ/kｇ）治療直至疾病進展，進展后患者仍可選擇BV作為二線治療。結果發現，聯合ＢV組患者的ＰFS均較聯合安慰劑組顯著延長,非分層分析安慰劑組中位ＰFS為8。２個月,聯合低劑量ＢV組中位PFS為9.0個月(HR＝0。86，P=0．12)，聯合高劑量ＢV組中位PFS為10。1個月（ＨR＝0．7７,P=0。０06）；分層分析安慰劑組中位ＰＦS為8.1個月，聯合低劑量ＢＶ組中位PＦS為９.0個月（HR=0。８0，P＝0．0４5），聯合高劑量BV組中位PＦS為10。0個月(HR＝0.67,P<０.0０1）；3組的ＯRR分別為46％、55%（P=0。0７)和64%(P〈0.0０１)。同時，患者不受年齡限制，均可從BV治療中獲益；老年患者對DTX+BV方案的耐受性較好，無嚴重不良反應。ＲＩBＢOＮ-1大型臨床試驗再次為BV在ｍＢC一線治療中的作用和地位提供了有力的依據。此項研究表明，ＢV不僅可以聯合紫杉類藥物，還可聯合蒽環類和CAP等其他藥物一線治療mBC患者。ＲIＢBOＮ-２Ⅲ期臨床試驗共納入６8４例HER2陰性的ｍBC患者,隨機給予二線化療聯合安慰劑或BV進行治療直至疾病進展，首要終點為ＰFＳ。結果發現,與單純化療比較,BV聯合紫杉類、GEM、ＣAP或長春瑞濱(vinｏｒｅlbine,ＮＶＢ)中任何一種化療組的PFS均顯著延長(７．2個月vs5。1個月，P＝0。0０72）,ＯRR顯著提高(39.5%vｓ2９．6%,P＝0.０193），≥3級的不良事件發生率并未顯著增加.由此，RIBBON－1/2研究從“橫"、“縱”雙向對抗血管生成藥物進行了深入探討,使其聯合標準化療成為ｍBC治療的新標準［３］。此后，基因泰克公司完成了一項臨床試驗,并且將研究數據提交給FＤA，試驗數據表明,貝伐珠單抗對“無進展生存期”progｒesｓioｎ－fｒｅesuｒｖival）的影響微弱，且沒有證據表明總生存期有改善，或患者的臨床受益明顯大于風險。根據與貝伐珠單抗用于治療轉移性乳腺癌有關的所有數據，ＦＤA已明確了此藥物的風險超過受益。有報道指出，上述有關BV聯合ＰＴＸ、蒽環類及卡培他濱的大型試驗報道，只強調了PTX聯合BＶ沒有增加不良反應發生的頻率和嚴重性,并聲稱大多數不良反應輕微，幾乎不影響治療和總體生活質量，但未報道發生不良反應的總人數。為此，美國食品和藥品管理局專家組提供數據表明：ＢV治療mＢC并不能延長患者生存時間,并使3～5級不良事件提高20．2％,增加患者死亡率。因此,美國食品和藥品管理局腫瘤藥物咨詢委員會在2０10年7月2０日的會議上建議取消BV作為ｍBC患者一線治療藥的批準令。近日,美國食品藥品管理局(FDＡ)以及歐洲藥品管理局（ＥMA）分別就貝伐珠單抗治療乳腺癌的風險獲益評價發表聲明。ＦＤＡ的聲明明確建議貝伐珠單抗的說明書中刪除乳腺癌適應證；EMA對貝伐珠單抗分別與紫杉醇、多西他賽聯合化療的評價則指出,貝伐珠單抗與紫杉醇聯合使用治療乳腺癌仍是有價值的,但其與多西他賽聯用則風險大于收益。３．4BV應用于mＲＣC治療的研究進展貝伐單抗治療腎癌的臨床研究早期的研究顯示貝伐單抗單藥對轉移性腎癌的療效有限,但與IFN-α聯合應用可提高療效。BV聯合干擾素（ｉnterｆeroｎ，IFＮ）已被證實可提高ｍRCC的有效率，延長無進展生存時間。2０0９年ASＣＯ會儀報道了AVOREN試驗的最終結果，此為歐洲一線治療RＣC的多中心、隨機、對照和雙盲的Ⅲ臨床試驗，該研究納入６４9例轉移或無法切除的腎細胞癌復發患者，將其隨機分為２組，分別給予IFＮ+BV（３27例）和IFN+安慰劑（322例）。IFＮ+BV組與IFＮ＋安慰劑組的中位PFS分別為10。2和５.4個月（ＨR=0.63，P＝0．0００1),ＯＳ分別為23.３和21。3個月（HR=0。91,95％CI：0．76~1.1０)，RＲ分別為31%和12%，不良反應可耐受美國的ＣALＪB90206研究納入７３2例晚期ｍＲCＣ患者,分別接受BＶ聯合IFN或IFN單藥治療,聯合治療組和單藥治療組的PFＳ分別為8。５和５。２個月,ＯS分別為１８.３和17.4個月。分層分析顯示,2組MSKCＣ評分為低危的患者OS分別為32.5和３３．５個月,中危患者的ＯＳ分別為１7．7和１６。１個月，高危患者的OS分別為８。4和４．9個月。ＢV聯合IＦＮ-α顯著改善了RR和PFS,且ＯＳ有延長趨勢,但差異無統計學意義.基于上述２項研究結果，美國食品和藥品管理局于2009年8月批準其用于mＲＣC的治療。但約有３0%聯合治療組患者會出現發熱、厭食、出血和乏力等毒副反應，在治療過程中應予以重視.貝伐單抗聯合其他靶向藥物治療ｍRCC貝伐單抗聯合舒尼替尼、貝伐單抗聯合索拉非尼治療mRCC的Ⅰ期臨床試驗，提示貝伐單抗聯合多靶點激酶抑制劑治療RCC似乎可能增加兩者的不良反應.但是,貝伐單抗與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mＴＯＲ）抑制劑，如馱瑞塞爾、依維莫司聯合治療晚期RＣC的臨床研究結果表明,貝伐單抗聯合mTOR抑制劑并無毒性協同作用；而當貝伐單抗與厄洛替尼聯合應用治療ｍＲＣC時,并無表現出兩藥聯用的協同作用。可見，貝伐單抗與其他分子靶向藥物聯用治療RＣC不論在療效上還是在不良反應上,均需進一步的臨床研究評定。目前正在進行的BeSＴ、trial33１1等臨床研究或許可以為貝伐單抗聯合其他分子靶向藥物治療ＲCC的可行性提供依據。3。5貝伐單抗在其他惡性腫瘤的應用進展目前貝伐單抗在mCRC、mBＣ、mRCＣ、晚期NＳCLC的治療效果確切，而它在其他惡性腫瘤應用的療效有待評定，如胰腺癌、肝細胞癌、胃癌、食管癌等。兩項Ⅲ期臨床試驗ＣALGB8０３03、ＡViＴA通過比較吉西他濱聯合或不聯合貝伐單抗、吉西他濱/厄洛替尼聯合或不聯合貝伐單抗治療晚期胰腺癌的療效，結果表明貝伐單抗的加入并未能提高臨床療效。然而，貝伐單抗在肝細胞癌及胃、食管癌的治療效果卻令人鼓舞。它不論是單藥治療不能切除非轉移性的肝癌，還是聯合化療或其他分子靶向藥物治療晚期肝癌均表現出了良好的治療效果；而當它應用于胃、食管癌的治療中，研究表明貝伐單抗是安全有效的.當然,這些成功的臨床試驗均需待大規模的臨床試驗進一步證實[６]。4貝伐單抗抗腫瘤存在問題及前景綜上所述，貝伐單抗單藥或聯合化療治療多種惡性腫瘤都取得了一定的療效，但貝伐單抗在臨床應用中仍存在一些問題需解決：如確定最佳用藥劑量和持續用藥時間；是否可應用于輔助治療及新輔助治療；是否可以應用于腦轉移患者；耐藥機制及如何克服耐藥;進一步降低不良反應發生率以及問不良反應的防治題等等也有待進一步完善。同時貝伐單抗等分子靶向藥物的應用使醫療費用急劇增加，也給醫療體制帶來了巨大的挑戰。目前存在的最普遍的問題是不良反應的發生,患者臨床應用貝伐單抗所致AＤR的情況時有發生，ADR的發生多為高血壓、心肌酶升高、心動過緩、腦出血、鼻出血等心腦血管與血液類疾患。其主要不良反應多為心血管系統與血液系統疾患,在研究統計中,心血管系統疾患43例（6０．5％）,皮膚及附件疾患9例（１2．7％）,血液系統疾患和泌尿系統疾患均為７例（9.９%）。引起的嚴重罕見的不良反應如胃腸道穿孔等已見報道，因此如何安全有效地使用這種藥物,如確定最佳的劑量，降低其毒副作用的發生率應引起高度重視[２2-23]。腫瘤藥物治療己由傳統的“全細胞毒殺”時代進展到“靶向治療”新紀元，各國學者把注意力越來越多地轉移到腫瘤的分子靶向治療研究上,尋找腫瘤惡性轉化的關鍵“標靶”、研究相應的靶向藥物己成為腫瘤藥物治療策略的重要方向。貝伐單抗的臨床應用是腫瘤分子靶向治療的重大進步，臨床研究表明其具有良好的治療作用。盡管貝伐單抗不能治愈癌癥,但與標準化療聯用可明顯增加治療的效果，提高了患者的生存質量，聯用后貝伐單抗并不增加化療方案的毒副作用，多數患者耐受良好，臨床研究表明其具有良好的治療作用及應用的安全性。參考文獻：[1］厲穎，周永春．抗腫瘤新藥貝伐單抗的研究進展［J］。上海醫藥，２0０６,２7（９)：4１0［２］柏和,羅顯峰,宋純，等.貝伐單抗在晚期實體瘤治療中的臨床研究進展［J].中國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