1、免疫耐受免疫耐受免疫耐受中樞耐受外周耐受中樞耐受（central tolerance）是指在胚胎期及出生后T與B細(xì)胞發(fā)育的過程中，遇自身抗原所形成的耐受。定義免疫耐受中樞耐受外周耐受中樞耐受（central toler中樞耐受機(jī)制陰性選擇 未成熟的T與B細(xì)胞在胸腺與骨髓中的發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)的自身抗原肽-MHC分子或自身抗原呈高親合力結(jié)合，則啟動(dòng)凋亡程序，引發(fā)陰性選擇，即克隆清除。中樞耐受機(jī)制陰性選擇 未成熟的T與B細(xì)胞在胸腺T細(xì)胞 當(dāng)T細(xì)胞在胸腺微環(huán)境中發(fā)育，編碼TCR的V區(qū)基因片段發(fā)生隨機(jī)重排，會(huì)產(chǎn)生識(shí)別自身抗原的TCR，發(fā)育至表達(dá)功能性抗原識(shí)別受體（

2、TCR-CD3）階段，與微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)的自身抗原肽-MHC分子復(fù)合物結(jié)合，啟動(dòng)凋亡程序被清除而發(fā)生陰性選擇。B細(xì)胞 B細(xì)胞發(fā)育到不成熟B細(xì)胞階段，其細(xì)胞表達(dá)mIgM-Ig/Ig BCR復(fù)合物，當(dāng)它們?cè)诠撬杓澳┥抑信c自身抗原呈高親和力結(jié)合時(shí)，亦被克隆消除。T細(xì)胞 當(dāng)T細(xì)胞在胸腺微環(huán)境中發(fā)育，編碼TCR的T細(xì)胞的分化發(fā)育發(fā)育過程： 雙陰性細(xì)胞（DN,CD4-CD8-） 雙陽性細(xì)胞（DP，TCR+CD4+CD8+） 陽性選擇（獲得MHC限制性） 和陰性選擇（獲得自身耐受） 成熟的單陽性細(xì)胞(CD4T和CD8T細(xì)胞）T、 B細(xì)胞的分化發(fā)育T細(xì)胞的分化發(fā)育發(fā)育過程： T、 B細(xì)胞的分化發(fā)育陽性選

3、擇：DP細(xì)胞TCR與胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表面的MHCI/II類分子以適當(dāng)親和力結(jié)合，分化為CD8/CD4的SP細(xì)胞；不能結(jié)合或高親和力結(jié)合的DP細(xì)胞發(fā)生凋亡。陰性選擇: 能與DC或M提呈的自身肽/MHC復(fù)合物高親和力結(jié)合的SP細(xì)胞，發(fā)生凋亡；而不能識(shí)別自身抗原的SP細(xì)胞則發(fā)育成熟。陽性選擇：DP細(xì)胞TCR與胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表面的MHCI/I克隆清除克隆清除（clonal deletion）是指在具有不同特異性TCR的淋巴細(xì)胞群體中，對(duì)某一種特定抗原起反應(yīng)的淋巴細(xì)胞克隆被排除或丟失，這在自身免疫耐受的形成中可能是最重要的機(jī)制。克隆清除克隆清除（clonal deletion）是指在具有第二節(jié)免疫耐受

4、機(jī)制課件陽性和陰性選擇胸腺微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞缺陷 陰性選擇障礙自身免疫病，如重癥肌無力。陽性和陰性選擇胸腺微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞缺陷 陰性選擇障礙自身免第二節(jié)免疫耐受機(jī)制課件誘導(dǎo)胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原1、普遍存在的自身抗原(ubiquitous self-antigen) 體內(nèi)各組織細(xì)胞普遍存在，亦表達(dá)于胸腺及骨髓基質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)克隆消除。2、組織特異抗原 部分內(nèi)分泌相關(guān)蛋白，如胰島素及甲狀腺球蛋白，可表達(dá)于胸腺髓質(zhì)區(qū)上皮細(xì)胞，亦可在胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞的表達(dá)，從而發(fā)生針對(duì)組織特異性抗原T細(xì)胞克隆的消除。 若AIRE基因缺陷，這些蛋白不能在胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)，相應(yīng)自身反應(yīng)性T細(xì)胞可能逃逸陰性選擇而進(jìn)入

5、外周血，可引起多器官特異自身免疫病，在臨床上表現(xiàn)為多種內(nèi)分泌病-念珠菌病-外胚層營(yíng)養(yǎng)不良癥。誘導(dǎo)胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原1、普遍存在的自身抗原(u除部分內(nèi)分泌相關(guān)蛋白外，其他組織特異性抗原，并不在胸腺及骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，對(duì)這些組織特異性自身抗原應(yīng)答的T及B細(xì)胞克隆不被消除，它們發(fā)育成熟，輸至外周。 某些自身抗原在胸腺和骨髓基質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)水平太低或與TCR/BCR的親和力低，也可導(dǎo)致相應(yīng)自身應(yīng)答性T、B細(xì)胞逃脫陰性選擇。 在外周耐受機(jī)制的控制之下，這些自身應(yīng)答性T、B細(xì)胞正常情況下處于克隆無能或克隆不活化狀態(tài)。但這些自身應(yīng)答性T及B細(xì)胞有致自身免疫病潛在危險(xiǎn)。第二節(jié)免疫耐受機(jī)制課件二、外

6、周耐受外周耐受：在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴細(xì)胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。產(chǎn)生機(jī)制：克隆清除與免疫忽視 克隆無能及不活化 免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用 細(xì)胞因子的作用 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受 免疫隔離部位的抗原二、外周耐受外周耐受：在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴細(xì)胞遇1.克隆清除與免疫忽視（自身抗原）對(duì)外周組織特異性自身抗原應(yīng)答的T細(xì)胞及B細(xì)胞克隆，在外周免疫器官及組織中，有機(jī)會(huì)接觸自身抗原。 1）克隆清除：自身應(yīng)答性T細(xì)胞對(duì)組織特異自身抗原具有高親和力，且這種組織特異自身抗原濃度高，可經(jīng)APC提呈，但此類未經(jīng)活化的APC表達(dá)的輔助刺激分子很少，不能提供第二信號(hào)，致此類被自身抗原活化的T細(xì)胞

7、發(fā)生凋亡，引起克隆清除。（抗原濃度高+無輔助信號(hào)克隆清除）1.克隆清除與免疫忽視（自身抗原）對(duì)外周組織特異性自身抗2）免疫忽視：自身應(yīng)答性T細(xì)胞對(duì)組織特異自身抗原的親和力低，或這類自身抗原濃度很低，雖經(jīng)活化的APC提呈，因缺乏第一信號(hào)，不足以活化相應(yīng)的初始T細(xì)胞，這種自身應(yīng)答T細(xì)胞克隆與相應(yīng)組織特異抗原并存，在正常情況下，不引起自身免疫病的發(fā)生，稱為免疫忽視（immunological ignorance）。 （抗原濃度低免疫忽視）2）免疫忽視：自身應(yīng)答性T細(xì)胞對(duì)組織特異自身抗原的親和力低，在自然情況下，這些免疫忽視的自身應(yīng)答性T細(xì)胞，會(huì)因感染的病原體與自身抗原的分子模擬作用，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，產(chǎn)

8、生效應(yīng)T細(xì)胞，傷害相應(yīng)自身組織細(xì)胞。隨感染的控制及消失，這種自身應(yīng)答細(xì)胞又恢復(fù)到靜止的免疫忽視狀態(tài)。將免疫忽視細(xì)胞以適宜量的自身抗原刺激，仍可致免疫正應(yīng)答第二節(jié)免疫耐受機(jī)制課件克隆無能也稱為克隆失活（clonal anergy）。淋巴細(xì)胞的活化需要兩種或兩種以上的信號(hào)，除T、B細(xì)胞膜上的抗原受體同抗原多肽-MHC分子復(fù)合物結(jié)合作為第一信號(hào)外，還需要包括細(xì)胞表面粘附分子相互作用的協(xié)同刺激信號(hào)和細(xì)胞因子信號(hào)。否則， T、B細(xì)胞仍不能被激活，而是處于無應(yīng)答狀態(tài)，即克隆無能狀態(tài)。（第一信號(hào)+無第二信號(hào)克隆無能）無能細(xì)胞凋亡克隆清除在IL-2提供下，進(jìn)行克隆擴(kuò)增自身免疫病2.克隆無能及不活化克隆無能也稱

9、為克隆失活（clonal anergy）。淋巴細(xì)自身應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞外周組織特異抗體濃度適宜時(shí)，雖能活化自身應(yīng)答細(xì)胞，但細(xì)胞不活化，不能提供細(xì)胞擴(kuò)增及分化所需細(xì)胞因子，細(xì)胞呈免疫無能狀態(tài)。（外來可溶性抗原-聚體=單體B細(xì)胞不活化細(xì)胞無能及細(xì)胞消除）（外來可溶性抗原+B細(xì)胞克隆高頻突變自身應(yīng)答克隆免疫耐受）免疫耐受易致細(xì)胞凋亡、克隆清除，維持時(shí)間短免疫忽視病原感染時(shí)，Th細(xì)胞被旁路激活，致自 身免疫病自身應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞免疫耐受易致細(xì)胞凋亡、克隆清除，維持時(shí)間短 自然產(chǎn)生Treg細(xì)胞+胞間接觸 產(chǎn)生TGF-等細(xì)胞因子， 后天誘導(dǎo)非自然4產(chǎn)生Treg細(xì)胞 抑制Th1細(xì)胞及CTL功能（瘤型麻風(fēng)患者體內(nèi)呈優(yōu)勢(shì)活化

10、的Treg細(xì)胞抑制Th1細(xì)胞應(yīng)答抑制遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)不能殺菌及抑菌病情加重）3.免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用 自然產(chǎn)生Treg細(xì)胞+胞間接觸 產(chǎn)生4.細(xì)胞因子的作用 外周淋巴器官中初始的T及B細(xì)胞，在未遇到外來抗原前，由于對(duì)自身抗原的低應(yīng)答，T及B細(xì)胞分別在IL-7及B細(xì)胞活化因子（B-cell-activating factor，BAFF）刺激下，得以存活，并進(jìn)行有限的增值，維持外周淋巴細(xì)胞的庫(kù)容。例子：BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠中，由于分泌過多的BAFF，自身反應(yīng)性B細(xì)胞增值超越生理限度，易導(dǎo)致自身免疫病（如：抗dsDNA Ab、類風(fēng)濕因子、腎炎伴免疫復(fù)合物沉積）。 在人自身免疫病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE、類

11、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、Sjogrens 綜合癥）中，其血清BAFF水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。4.細(xì)胞因子的作用 外周淋巴器官中初始的T及B細(xì)胞5.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受 在T及B細(xì)胞的活化過程中，活化信號(hào)經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑最終活化轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)相應(yīng)基因，使細(xì)胞增值并分化，表達(dá)功能。此功能受負(fù)信號(hào)分子反饋調(diào)控。如果這些負(fù)調(diào)控分子表達(dá)不足或者缺陷，則會(huì)破壞免疫耐受，致自身免疫病。以下分子的表達(dá)不足，均容易導(dǎo)致自身免疫病。上游分子（可調(diào)控下游的負(fù)調(diào)控分子）:Lyn、CD5。PTEN（一種磷酸酶）負(fù)調(diào)控分子：CTLA-4 、PD-1。5.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受 在T及B細(xì)胞的活化過（六）免疫隔離部位的抗原在生理?xiàng)l件下不致免疫應(yīng)答免疫隔離部位：體內(nèi)移植同種異型抗原的組織不誘導(dǎo)應(yīng)答，移植物不被排斥的部位。主要包括：腦，眼的前房部位，胎盤產(chǎn)生原因1.生理障礙 免疫隔離部位細(xì)胞不能進(jìn)入淋巴循環(huán)和血液循環(huán)，免疫效應(yīng)細(xì)胞不能進(jìn)入免疫隔離部位2.抑制性細(xì)胞因子TGF-及Th2類細(xì)胞因子抑制Th1類細(xì)胞功能3.PD-1的負(fù)調(diào)控作用（六）免疫隔離部位的抗原在生理?xiàng)l件下不致免疫應(yīng)答生