1、抗動脈粥樣硬化藥藥理學抗動脈粥樣硬化藥藥理學抗動脈粥樣硬化藥藥理學動脈粥樣硬化atherosclerosis，AS是常見的心血管疾病，是環境因素與遺傳因素互相作用的多因素、多基因表達異常所致。動脈粥樣硬化主要表現為受累動脈的內膜脂質沉積、單核細胞和淋巴細胞浸潤以及血管平滑肌細胞的遷移和增生等，形成泡沫細胞、脂紋和纖維斑塊，進而引起血管壁硬化、管腔狹窄和血栓形成。 22021/1/12第一頁，共52頁。抗動脈粥樣硬化藥藥理學抗動脈粥樣硬化藥藥理學抗動脈粥樣硬化藥動脈粥樣硬化atherosclerosis，AS是常見的心血管疾病，是環境因素與遺傳因素互相作用的多因素、多基因表達異常所致。動脈粥樣硬

2、化主要表現為受累動脈的內膜脂質沉積、單核細胞和淋巴細胞浸潤以及血管平滑肌細胞的遷移和增生等，形成泡沫細胞、脂紋和纖維斑塊，進而引起血管壁硬化、管腔狹窄和血栓形成。 2021/1/122第二頁，共52頁。動脈粥樣硬化atherosclerosis，AS是常見的抗動脈粥樣硬化藥 antiatherosclerotic drug 根據其作用機制分類： 調血脂藥 抗氧化藥 多烯脂肪酸類 保護動脈內皮藥2021/1/123第三頁，共52頁。抗動脈粥樣硬化藥 antiatheros第一節 調血脂藥調血脂藥包括：他汀類羥甲基戊二酸單酰輔酶A復原酶抑制劑抑制膽固醇吸收的藥煙酸貝特類苯氧酸類魚油2021/1/1

3、24第四頁，共52頁。第一節 調血脂藥調血脂藥包括：2原發性高脂蛋白血癥和治療藥物類型升高的脂蛋白ChTG動脈粥樣硬化的危險治療藥物CM+無aLDL+高度他汀類樹脂bLDL+ VLDL+高度貝特類，他汀類，煙酸VLDL+中度貝特類VLDL+中度貝特類（魚油）CM + VLDL+無（魚油）2021/1/125第五頁，共52頁。原發性高脂蛋白血癥和治療藥物類型升高的脂蛋白ChTG動脈粥樣一、他汀類羥甲基戊二酸單酰輔酶A復原酶抑制劑常用的藥物包括： 洛伐他汀1ovastatin 辛伐他汀simvastatin 普伐他汀pravastatin 氟伐他汀f1uvastatin 阿伐他汀atorvasta

4、tin2021/1/126第六頁，共52頁。一、他汀類羥甲基戊二酸單酰輔酶A復原酶抑制劑常用的藥物【藥理作用與作用機制】他汀類因其本身或其代謝物的構造與HMG-CoA相似，可在膽固醇合成的早期階段競爭性地抑制HMG-CoA復原酶活性本類藥物對此酶的親和力較HMG-CoA強10 000倍，使甲羥戊酸形成障礙，阻礙肝臟內源性膽固醇的合成，而代償性地增加了肝細胞膜上LDL受體的合成，使血漿中大量的LDL被攝取，經LDL受體途徑代謝為膽汁酸而排出體外，降低血漿LDL程度。2021/1/127第七頁，共52頁。【藥理作用與作用機制】他汀類因其本身或其代謝物的構造與HMG【體內過程】 洛伐他汀和辛伐他汀是

5、前藥，口服后代謝成為有活性的開環羥基衍生物。普伐他汀具有開環內酯構造。氟伐他汀、阿伐他汀為含氟的活性物質。口服后氟伐他汀幾乎全部被吸收，其余他汀類的口服吸收率介于40%75%之間。他汀類均有較高的首過效應。多數藥物從膽汁中排泄，約5%20%在尿中排泄。阿伐他汀的血漿t1/2較長為24h，其余的他汀類t1/2為13h。2021/1/128第八頁，共52頁。【體內過程】 洛伐他汀和辛伐他汀是前藥，口服后代【臨床應用】適用于有病癥的動脈粥樣硬化性疾病患者心肌梗死和中風的二級預防。膽固醇升高等高風險患者，特別是有其他的動脈粥樣硬化危險因素患者的一級預防，以及糖尿病性和腎性高脂血癥。也用于原發性高膽固醇

6、血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、型高脂蛋白血癥。 2021/1/129第九頁，共52頁。【臨床應用】適用于有病癥的動脈粥樣硬化性疾病患者心肌梗死和中【不良反響】 胃腸道反響、失眠和皮疹 嚴重的不良反包括橫紋肌溶解癥、肝炎以及血管神經性水腫等。 與貝特類、煙酸、紅霉素、環孢素合用可增加橫紋肌溶解癥的發生率或使其加重，也容易發生在體重較輕的患者和甲狀腺功能低下患者。 肝臟疾病者慎用，亦不宜用于孕婦和哺乳期婦女。 2021/1/1210第十頁，共52頁。【不良反響】 胃腸道反響、失眠和皮疹2021/二、抑制膽固醇吸收藥一膽汁酸結合樹脂 bile acid binding resin考來烯胺chole

7、styramine，消膽胺考來替泊co1estipol，降膽寧2021/1/1211第十一頁，共52頁。二、抑制膽固醇吸收藥一膽汁酸結合樹脂2021/1/121【藥理作用與機制】1.在腸道中螯合膽汁酸，阻止其重吸收而中斷肝腸循環，減少外源性膽固醇的吸收，促進內源性膽固醇在肝臟代謝成為膽汁酸。2.阻礙膽汁酸重吸收，促其排出，進而解除膽汁酸對7羥化酶的抑制作用，加速膽固醇向膽汁酸的轉化，降低血漿和肝臟中膽固醇的含量。2021/1/1212第十二頁，共52頁。【藥理作用與機制】2021/1/1212第十二頁，共52頁。【臨床應用】主要用于治療以TC和LDL-C升高為主，而TG程度正常不能使用他汀類的

8、高膽固醇血癥患者。與其他調血脂藥結合應用，如與他汀類，可起到協同作用；考來烯胺與普羅布考probucol合用，既有協同降脂作用，又可減少不良反響。2021/1/1213第十三頁，共52頁。【臨床應用】主要用于治療以TC和LDL-C升高為主，而TG程【不良反響】常見胃腸道不適、便秘等血漿TG程度增加長期應用，可能干擾脂溶性維生素以及一些藥物的吸收，如干擾氯噻嗪、地高辛和華法林等吸收，應在給予本類藥物前1h或46h后用上述藥物。2021/1/1214第十四頁，共52頁。【不良反響】常見胃腸道不適、便秘等2021/1/1214第十二依澤替米貝ezetimibe 通過阻斷小腸上皮刷狀緣上的NPC1L1

9、 Niemann-Pick C1-like 1 protein ) 受體而特異地抑制膽固醇的吸收。該藥口服給藥后吸收進入小腸表皮細胞刷狀緣發揮其作用。代謝后約80%成為有藥理活性的依澤替米貝-葡萄糖醛酸苷結合產物。總依澤替米貝原形加上與葡萄糖醛酸結合型濃度在用藥后12h到達頂峰，半衰期接近22h。與樹脂不同，它可以隨乳汁分泌，禁用于哺乳期婦女。2021/1/1215第十五頁，共52頁。二依澤替米貝ezetimibe 通過阻斷小腸上皮刷狀三、煙酸nicotinic acid 【藥理作用】 通過多種途徑影響脂蛋白代謝：1抑制脂肪組織水解TG，減少游離脂肪酸轉運到肝臟，從而減少了肝臟合成TG的原料。

10、2在肝臟通過影響脂肪酸的脂化以及增加apoB的降解減少TG的合成。TG合成減少也降低了VLDL的程度，并因此減少了LDL的濃度。 3增加LPL的活性，促進CM和VLDL中TG的去除。4升高HDL-C和apoA-的程度，apoA-是HDL的主要載脂蛋白，煙酸通過降低apoA-的代謝而使其濃度增加。2021/1/1216第十六頁，共52頁。三、煙酸nicotinic acid 【藥理作用】【體內過程】 煙酸為水溶性維生素之一，口服吸收迅速而完全。口服常用劑量1g后，約3060min達血藥峰濃度，血漿t1/2為60min。低劑量多被肝臟攝取而代謝，而高劑量應用，那么原形經腎臟排泄的量增多。2021/

11、1/1217第十七頁，共52頁。【體內過程】 煙酸為水溶性維生素之一，口服吸收【臨床應用】作為他汀類的輔助治療藥物，特別用于低HDL-C和高TG及他汀類藥物禁用的患者。廣譜調血脂，除I型以外的各型原發性高脂血癥均可應用。與膽汁酸結合樹脂或貝特類藥物合用，可進步療效。2021/1/1218第十八頁，共52頁。【臨床應用】作為他汀類的輔助治療藥物，特別用于低HDL-C和【不良反響】 最常見的不良反響為面部皮膚潮紅、心悸和胃腸道反響如惡心、嘔吐、腹瀉等。面紅可能是前列腺素引起的皮膚血管擴張所致，用藥前30min給予前列腺素合成酶抑制劑阿司匹林可減輕。大劑量尚可引起血糖和血尿酸濃度增高、肝功能異常和過

12、敏反響等。禁忌證為2型糖尿病、痛風、潰瘍病、活動型肝病及孕婦等。2021/1/1219第十九頁，共52頁。【不良反響】 最常見的不良反響為面部皮膚潮紅阿西莫司acipimox 阿西莫司是1980年發現的煙酸的異構體，其t1/2較長約為2h，不易導致血糖和血尿酸的升高，可用于治療伴有2型糖尿病或伴有痛風的高脂血癥患者。 2021/1/1220第二十頁，共52頁。阿西莫司acipimox 阿西莫司是1980年四、貝特類苯氧酸類貝特類fibrates又稱苯氧酸類fibric acid吉非貝齊gemfibrozil苯扎貝特benzafibrate非諾貝特fenofibrate環丙貝特ciprofibr

13、ate2021/1/1221第二十一頁，共52頁。四、貝特類苯氧酸類貝特類fibrates又稱苯氧酸類【藥理作用】 貝特類能明顯降低血漿VLDL，并因此降低TG，伴有LDL 程度的中度降低降低10%左右，一定程度地增加HDL程度。實驗證實吉非貝齊可減少冠心病的發生率，與撫慰劑相比能使中年男性的冠心病發生率減少約1/3，但不改善總的生存率。2021/1/1222第二十二頁，共52頁。【藥理作用】 貝特類能明顯降低血漿VLDL，并【作用機制】貝特類的作用機制尚未完全說明。可能與它們激活LPL有關，從而使CM和VLDL中的TG水解增加，進而釋放脂肪酸在脂肪中儲存，或在橫紋肌中代謝。它們也減少肝臟中的

14、VLDL的產生并增加肝臟LDL的攝取。近年來證實貝特類通過作用于過氧化物酶體增殖物激活的受體peroxisome proliferator activated receptor，PPARs而發揮降脂作用，PPAR增高HDL，降低TG；PPAR降低TG，改善胰島素抵抗；PPAR可能增高HDL，降低TG，改善胰島素抵抗。2021/1/1223第二十三頁，共52頁。【作用機制】貝特類的作用機制尚未完全說明。可能與它們激活LP【體內過程】本類藥物口服吸收迅速而完全，24h即達血藥濃度頂峰，血漿蛋白結合率為9296。t1/2不完全一樣，吉非貝齊和苯扎貝特為12h，非諾貝特為20h，環丙貝特為1742h。

15、大部分以葡萄糖醛酸結合形式經尿排出。2021/1/1224第二十四頁，共52頁。【體內過程】本類藥物口服吸收迅速而完全，24h即達血藥濃度【臨床應用】用于治療混合型血脂障礙 及低HDL和高動脈粥樣硬化性疾病風險的患者，或以TG或VLDL升高為主的原發性高脂血癥，但對家族性高乳糜微粒血癥、LDL升高的患者無效。與其他調血脂藥結合應用于嚴重藥物抵抗的血脂障礙患者。但可能會增加橫紋肌溶解的風險。2021/1/1225第二十五頁，共52頁。【臨床應用】用于治療混合型血脂障礙 及低HDL和高動脈粥樣硬【不良反響】肌炎，可致橫紋肌溶解癥，引起肌紅蛋白尿癥和腎衰竭，尤見于已有腎損傷的患者及易患高甘油三酯血癥

16、的酒精中毒患者。不宜與他汀類合用。可致腹痛、腹瀉、惡心等胃腸道反響。少數患者出現過敏反響。可見輕度一過性肝臟轉氨酶升高。肝或腎功能不良者、孕婦、哺乳期婦女和膽石癥者禁用，小兒慎用。本藥與口服抗凝血藥合用，應適當減少抗凝血藥的劑量。2021/1/1226第二十六頁，共52頁。【不良反響】肌炎，可致橫紋肌溶解癥，引起肌紅蛋白尿癥和腎衰竭第二節 抗氧化藥過度氧化和氧自由基可以使內皮細胞損傷，對LDL修飾，可促進動脈粥樣硬化的形成和開展，維生素C、維生素E、-胡蘿卜素及黃酮類化合物等有抗氧化作用。一些研究證實，應用抗氧化藥物antioxidants有抗動脈粥樣硬化的作用。近年來發現普羅布考降脂作用較弱

17、，而抗氧化作用較強。 2021/1/1227第二十七頁，共52頁。第二節 抗氧化藥過度氧化和氧自由基可以使內皮細胞損傷，對L普羅布考probucol 【藥理作用與機制】 普羅布考降低TC程度，并同時降低人血漿LDL-C濃度和HDL-C濃度。有抗氧化特性，而產生一定的抗動脈粥樣硬化的作用。作為強效的脂溶性抗氧化劑，本藥可分布于LDL，阻止LDL的氧化修飾，防止Ox-LDL的形成及其致動脈粥樣硬化作用，Ox-LDL能損傷血管內皮細胞，造成平滑肌細胞的移行和增殖。 2021/1/1228第二十八頁，共52頁。普羅布考probucol 【藥理作用與機制】 20【體內過程】口服吸收不完全10%，餐后服用

18、吸收增加。有顯著的親脂性，吸收后主要分布于脂肪組織，脂肪組織中的藥物濃度為血藥濃度的100倍。循環中的藥物多與LDL結合。t1/2為47d，長期用藥后停藥，藥物仍可在脂肪組織中保存數月。主要經腸道排出。2021/1/1229第二十九頁，共52頁。【體內過程】口服吸收不完全10%，餐后服用吸收增加。有【臨床應用】主要與其他調血脂藥合用治療高膽固醇血癥，可使家族性高膽固醇血癥者的肌腱等部位的黃色瘤消退。2021/1/1230第三十頁，共52頁。【臨床應用】主要與其他調血脂藥合用治療高膽固醇血癥，可使家族【不良反響】約10%的患者可發生胃腸道反響。因本藥能延長Q-T間期，故禁用于心電圖Q-T間期延長

19、者，也禁忌與能使Q-T間期延長的藥物合用，如奎尼丁、胺碘酮、索他洛爾、特非那定等，即使在數月內曾用過普羅布考而如今停藥的患者也要忌用，以免引起尖端改變型室性心律失常。2021/1/1231第三十一頁，共52頁。【不良反響】約10%的患者可發生胃腸道反響。因本藥能延長Q-第三節 多不飽和脂肪酸polyunsaturated fatty acids，PUFAs多不飽和脂肪酸又稱為多烯脂肪酸，根據其不飽和鍵位置的不同，可分為-6和-3兩類。-6型PUFAs包括亞油酸、-亞麻油酸，主要存在于玉米油、葵花籽油、紅花油、亞麻籽油及大豆油等植物油中。其降脂作用弱，臨床療效不確切。實驗發現-6型PUFAs可刺

20、激內皮細胞產生ICAM-I和IL-8，可促進動脈粥樣硬化的形成。2021/1/1232第三十二頁，共52頁。第三節 多不飽和脂肪酸polyunsaturated f藥理作用1降低TG 。 2改善血液流變學。 3抑制血管平滑肌細胞的增殖，預防再狹窄。4增加斑塊中的EPA和DHA含量，可減輕斑塊的炎癥反響，使斑塊不易發生自發性破裂，從而減少患者非致死性和致死性心血管事件的發生。 用于治療高甘油三酯血癥。禁用于a型高脂蛋白血癥，因其可能增加LDL-C。2021/1/1233第三十三頁，共52頁。藥理作用1降低TG 。 2021/1/1233第三十三頁，第四節 動脈內皮保護藥目前應用的保護動脈內皮藥a

21、gents used to protect arterial endothelium主要為硫酸多糖，包括從動物臟器內和藻類中提取或半合成的肝素heparin、硫酸軟骨素Achondroitin和硫酸葡聚糖dextran sulfate等。它們帶有大量負電荷，結合在血管內皮外表，防止白細胞、血小板以及有害因子的黏附，血管內皮免受損傷，并抑制血管平滑肌細胞增殖，防止再狹窄。2021/1/1234第三十四頁，共52頁。第四節 動脈內皮保護藥目前應用的保護動脈內皮藥agent大綱要求掌握抗動脈粥樣硬化藥的分類及代表藥物。掌握他汀類藥理作用、作用機制、臨床應用及不良反響。掌握膽汁酸結合樹脂(考來烯胺)藥

22、理作用、作用機制及臨床應用。掌握依澤替米貝的藥理作用及臨床應用。掌握貝特類藥理作用、作用機制、臨床應用及不良反響。掌握煙酸的藥理作用、臨床應用及不良反響。掌握普羅布考的藥理作用、作用機制及臨床應用。掌握多烯脂肪酸類的藥理作用及臨床應用。 2021/1/1235第三十五頁，共52頁。大綱要求掌握抗動脈粥樣硬化藥的分類及代表藥物。2021/1/A型選擇題1能進步HDL含量的藥物是A普羅布考B亞麻油酸C煙酸D多烯脂肪酸類E考來烯胺2對預防冠狀動脈粥樣硬化性心臟病無益的藥是A煙酸B考來烯胺C洛伐他汀D普羅布考E氯貝特答案答案2021/1/1236第三十六頁，共52頁。A型選擇題1能進步HDL含量的藥物

23、是2對預防冠狀動脈粥樣3能增加肝HMG-CoA復原酶活性的藥物是A考來烯胺B煙酸C氯貝特D洛伐他汀E普羅布考4. 以下藥物中降低血漿膽固醇作用最明顯的是A考來烯胺B煙酸C普羅布考D普伐他汀E吉非貝特答案答案2021/1/1237第三十七頁，共52頁。3能增加肝HMG-CoA復原酶活性的藥物是4. 以下藥物中5對于因高膽固醇血癥造成高心肌堵塞危險的病人，應選擇以下哪一種藥物作為一線治療藥物A考來烯胺B煙酸C普羅布考D洛伐他汀E以上都不是6多烯脂肪酸類的適應癥不包括A高血脂癥B血小板減少癥C預防血管再造術后再梗阻D移植的血管愈合不良E動脈粥樣硬化答案答案2021/1/1238第三十八頁，共52頁。

24、5對于因高膽固醇血癥造成高心肌堵塞危險的病人，應選擇以下哪7導致動脈粥樣硬化的高脂蛋白血癥指的是血漿中AHDL降低BHDL升高CCM升高DVLDL、IDL降低ELDL、VLDL、IDL和apoB均升高8以下關于洛伐他汀的表達，錯誤的選項是A有致惡性腫瘤的可能B橫紋肌溶解癥C肝炎D皮疹、脫發E惡心、腹瀉答案答案2021/1/1239第三十九頁，共52頁。7導致動脈粥樣硬化的高脂蛋白血癥指的是血漿中8以下關于洛B型題A氯貝丁酯B普羅布考C洛伐他汀D煙酸E考來烯胺9. 對膽結石、慢性膽囊炎有治療作用的藥物是10. 可促進動脈粥樣硬化病變消退的藥物是 11. 久用可誘發膽結石的藥物是答案答案2021/

25、1/1240第四十頁，共52頁。B型題A氯貝丁酯9. 對膽結石、慢性膽囊炎有治療作用的藥物X型題12以下哪些藥物不是HMG-CoA復原酶抑制劑A非諾貝特 B普伐他汀 C氯貝丁酯 D普羅布考 E辛伐他汀 13具有抗血管內皮細胞損傷的抗動脈粥樣硬化藥物包括A調血脂藥 B抗血小板藥 C抗氧化藥 D多烯脂肪酸類 E粘多糖和多糖類答案答案2021/1/1241第四十一頁，共52頁。X型題12以下哪些藥物不是HMG-CoA復原酶抑制劑1314煙酸降血脂、抗動脈粥樣硬化的機制是A減少細胞內cAMP，從而降低血中三酰甘油含量 B明顯增加高密度脂蛋白的含量 C使VLDL合成減少 D抑制肝細胞中微粒體的7-羥化酶

26、的活性 E抗氧化作用15能降低血漿TG含量的藥物是A氯貝特B考來烯胺C多烯脂肪酸類 D煙酸 E洛伐他汀答案答案2021/1/1242第四十二頁，共52頁。14煙酸降血脂、抗動脈粥樣硬化的機制是15能降低血漿TG16普羅布考的藥理作用包括A降低低密度脂蛋白 B降低極低密度脂蛋白 C降低總膽固醇 D抗氧化作用 E降低高密度脂蛋白17煙酸的不良反響包括A皮膚潮紅、瘙癢 B胃腸道刺激 C減少尿酸排泄，誘發痛風 D降低糖耐量，血糖升高E便秘答案答案2021/1/1243第四十三頁，共52頁。16普羅布考的藥理作用包括17煙酸的不良反響包括答案答案18以下關于貝特類藥物降血脂作用中，正確的描繪是A升高脂肪

27、細胞內cAMP含量B增加脂蛋白酶活性 C抗血小板集聚 D降低血漿纖維蛋白原濃度，降低血液粘稠度 E明顯降低血漿VLDL、LDL、TG含量，且可進步血中HDL含量 答案2021/1/1244第四十四頁，共52頁。18以下關于貝特類藥物降血脂作用中，正確的描繪是答案202簡答題1簡述抗氧化降脂藥降低血脂的作用機制及臨床應用，并舉出一代表藥。2降脂藥主要包括哪幾類?并列舉其代表藥物。3簡述HMG-CoA復原酶抑制劑和考來烯胺降血脂的作用機制。2021/1/1245第四十五頁，共52頁。簡答題1簡述抗氧化降脂藥降低血脂的作用機制及臨床應用，并舉選擇題答案：1C6B7E8A9E10B2E3A4D5D11A16BDE17ABCD18BCDE12ACD13ABCDE14ABC15ACDE2021/