1、鹽酸沙格雷酯（安步樂克）對糖尿病下肢血管病變的治療作用三菱制藥（廣州）有限公司安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用1鹽酸沙格雷酯（安步樂克）對糖尿病下肢血管病變的治療作用三糖尿病與血栓糖尿病人群至少75的死亡是由于動脈粥樣硬化基礎上的血栓事件安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用2糖尿病與血栓糖尿病人群至少75的死亡是由于動脈粥樣硬化基礎糖尿病患者長期高血糖導致各種代謝異常，引起動脈硬化性血管障害血栓形成。糖尿病合并閉塞性動脈硬化癥患者，血液高凝狀態，血中TAT值增高，血管中膜鈣化，導致血管擴張能力下降高凝狀態血管擴張能力下降血栓形成増強高度血流障害高度血管壁鈣化（動脈硬化性変化）全身血管內

2、膜肥厚，中膜鈣化NOV末梢：3（監修：東京女子醫科大學 糖尿病 講師，新城孝道）動靜脈瘺形成紅細胞變形能力低下狹窄部 shear stress血小板機能亢進血液凝固系異常凝固能亢進線溶能低下糖尿病下肢動脈硬化閉塞癥血栓形成增強安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用3糖尿病患者長期高血糖導致各種代謝異常，引起動脈硬化性血管障害血栓形成基礎：血小板聚集5-HT安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用4血栓形成基礎：血小板聚集5-HT安步樂克對糖尿病下肢血管病變血管堵塞與癥狀的關系安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用5血管堵塞與癥狀的關系安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用5Dormandy JA

3、, Creager MA. Cerebrovasc Dis, 1999, 9(suppl 1): 14心梗 和腦卒中的危險 隨 ABI 的減少而上升x 2.2 1.01.52.02.51.00.80.60.40.2踝 肱 指 數（ABI）危險增加安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用6Dormandy JA, Creager MA. Cereb糖尿病合并ASO血栓形成增強特征血管壁高度障礙（動脈硬化性變化） 多見全身性的動脈內膜高度肥厚及中膜鈣化 -血管擴張能力降低紅細胞變形能力降低、動靜脈瘺的形成、血液性狀的異常（凝血功能亢進、纖溶能力下降、血小板功能亢進） -凝血系統激活狀態抗栓治療是基礎

4、安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用7糖尿病合并ASO血栓形成增強特征血管壁高度障礙（動脈硬化性變糖尿病合并動脈硬化閉塞癥的治療原則降糖降脂降壓抑制血栓形成抗血小板治療抗凝治療安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用8糖尿病合并動脈硬化閉塞癥的治療原則降糖抗血小板治療安步樂克對抗血小板制劑澤田康文等：月刊薬事45（3）567-586，2003 做部分修改710天710天（即血小板的壽命24小時后達高峰不可逆(環氧化酶被 乙酰化)抑制環氧化酶0.40.39阿司匹林拜阿斯匹靈1014天810天(即血小板的壽命)24小時后達高峰可逆(機理不明)增強腺苷酸環化酶活性；抑制GPb/a受體與纖維蛋白原結合

5、1.62氯吡格雷波立維2天0.51天3小時內達高峰可逆抑制血小板磷酸二酯酶活性183西洛他唑培達1天(第二天)12小時1.5小時后達高峰可逆抑制5-HT2受體0.690.92鹽酸沙格雷酯安步樂克停藥-手術間隔作用持續時間作用達到高峰時間作用可逆性主要作用機理半衰期(小時)Tmax(小時)通用名品牌安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用9抗血小板制劑澤田康文等：月刊薬事45（3）567-586，多種藥物的抗血小板作用Signal Transduction Therapy安步樂克抵克力得西洛他唑切應力serotoninADPepinephrinecollagenthrombinTXA2Signal

6、TransductionaspirinreleasevWFfibrinogenGP II b/IIa antagonistGP II b/IIa complex(Fibrinogen receptor)PDGF etc.安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用10多種藥物的抗血小板作用Signal Transduction抗血小板藥物的聯合應用氯比格雷阿司匹林西洛他唑阿司匹林安步樂克阿司匹林安步樂克西洛他唑安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用11抗血小板藥物的聯合應用氯比格雷阿司匹林安步樂克對糖尿病下肢世界首次合成的5-HT2受體阻斷劑安步樂克ANPLAG 三菱制藥（廣州）有限公司安步樂克對糖

7、尿病下肢血管病變的治療作用12世界首次合成的5-HT2受體阻斷劑安步樂克三菱制藥（廣州）有新型抗血小板藥物安步樂克5-HT2受體拮抗劑(安步樂克)化學名：鹽酸沙格雷酯抑制血小板聚集抑制血管痙攣,改善側枝循環血流量抑制平滑肌增殖，預防介入術后再狹窄安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用13新型抗血小板藥物安步樂克5-HT2受體拮抗劑(安步樂克)安5-羥色胺（5-HT）的作用5-HT是一種單胺類神經遞質，由色胺酸經羥化和脫羧形成。中樞神經系統5-HT參與睡眠、鎮痛、嘔吐、體溫調節等反應。心血管系統5-HT通過與5-HT2受體結合參與血管收縮、血小板聚集和平滑肌細胞增殖等活動。安步樂克對糖尿病下肢血

8、管病變的治療作用145-羥色胺（5-HT）的作用5-HT是一種單胺類神經遞質，由 高血糖是凝血纖溶系統異常的原因之一，可以引起高5-HT血癥，從而引起血小板聚集以及血管平滑肌收縮，促進動脈硬化的發生和發展。5-HT促進糖尿病血管并發癥發生安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用15 高血糖是凝血纖溶系統異常的原因之一，可以引起高5-HT 5-HT促進糖尿病神經病變的進展 5-HT引起的血小板聚集及血管收縮作用會引起末梢循環障礙，一般認為這是糖尿病神經病變的原因之一。安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用16 5-HT促進糖尿病神經病變的進展 5-HT引起的血小板聚糖尿病患者血液中5-HT濃度明顯

9、高于健康人11:3017:0023:004:007:00P0.01ng/ml表中為一天中健康人和糖尿病患者血液中5-HT濃度的比較安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用17糖尿病患者血液中5-HT濃度明顯高于健康人11:3017:0安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用18安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用18鹽酸沙格雷酯對血管的雙重作用抑制受損血管的收縮抑制側枝血管的收縮改善循環血流量培達、德納、PGI2擴張正常血管Dual Effect（受損血管側枝血管） 血管擴張作用安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用19鹽酸沙格雷酯對血管的雙重作用抑制受損血管的收縮抑制側枝血對側枝循環障礙的血流

10、改善作用（動物模型Rat）* p 0.05、 * * p 0.01 vs 対照群 (t-test) p 0.05 vs西洛他唑組（Dunnett method)晶利明 : 薬理治療32(11) 781-86, 20045040302010血流増加率（）沙格雷酯30mg/kg得納300g/kg西洛他唑100mg/kg平均値 SE （n=8）* 結扎大鼠右大腿動脈7天，使側枝循環發達，將以下三種藥物經口給藥，然后經大腿動脈給予添加了ADP的血小板血漿，以減少血流量。用激光多普勒血流儀測定足趾部血流量，計算與對照組（給藥組）之間的血流增加率。方法：n.s.安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用20對

11、側枝循環障礙的血流改善作用（動物模型Rat）* p 0口服安步樂克1.5小時后即可出現血小板抑制作用口服ANPLAG可顯著抑制同時添加5-羥色胺與膠原誘發的血小板凝集。凝集的抑制作用，出現比較快，服藥后1.5小時即可達到最高峰并持續48小時，12小時后凝集性示恢復傾向。健康成年男子6例口服ANPLAG 100mg。1.5，4，6及12小時后測定血小板凝集率。小時服藥時間血小板凝集率抑制血小板凝集作用的推移mcanS.E.*:P0.01嘰貝 行秀，等：臨床醫藥 7：1227，1991安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用21口服安步樂克1.5小時后即可出現血小板抑制作用口服ANPLA安步樂克改善

12、紅細胞過濾速度已知閉塞性動脈硬化癥患者及血栓閉塞性脈管炎患者的紅細胞過濾速度降低，閉塞性動脈硬化癥(ASO)患者口服ANPLAG(75mg-300mg/日，共4周)，ANPLAG自服藥開始之日起就可使紅細胞變形能指標的過濾速度上升。各檢查日的給藥后1.5小時采血，用Reid變法測定紅細胞過濾速度。過濾速度服藥前服藥開始日2周后4周后服藥后時間ASO患者的紅細胞過濾速度N=11McanS.E.*:P0.05*:P0.01山口 寬，等 臨床醫藥 7：1235 ，1991安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用22安步樂克改善紅細胞過濾速度已知閉塞性動脈硬化癥患者及血栓閉塞代謝排泄 健康成人一次服用本

13、品100mg時，服用后24小時內在尿與糞便中未發現藥物原型。另外，從尿中以及糞便中的排泄總計分別為44.5%及4.2%。安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用23代謝排泄 健康成人一次服用本品100mg時，服用后24對慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛及冷感的改善對不同癥狀治療的改善度慢性動脈閉塞癥患者125例缺血性癥狀改善度(包括有改善者以上總計)對潰瘍為60.0%，疼痛為55.7%，冷感為30.7%)改善度500100(%)潰瘍(n=125)疼痛(n=124)冷感(n=101)31.221.89.928.817.633.920.816.910.9稍有改善以上 41.6%稍有改善以上 77.6%

14、稍有改善以上 72.6%顯著改善有改善稍有改善對 象：四肢有缺血性潰瘍并已確認其閉塞部位的慢性動脈閉塞癥患者。服藥方法：200mg/日，分3次。服藥時間：4周約1年安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用24對慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛及冷感的改善對不同癥狀治療的安步樂克對糖尿病神經障礙的效果 下肢神經傳導速度的變化腓骨神經服用6個月，腓骨神經和后脛骨神經的下肢運動神經傳導速度明顯改善(P0.01) 對照組的平均值下降.后脛骨神經安步樂克x-x 對照* P0.01(MSD)XXXbeforeafterbeforeafterXX40.038.036.034.032.030.00.0*X安步樂克

15、對糖尿病下肢血管病變的治療作用25安步樂克對糖尿病神經障礙的效果腓骨神經服用6個月，腓骨神改善慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛及冷感潰瘍縮小率潰瘍自服藥后2周顯著縮小，服藥后6周的縮小率為43%潰瘍縮小率服藥后期間N=115-125*:P0.0001對 象：四肢有缺血性潰瘍并已確認其閉塞部位的慢性動脈閉塞癥患者。服藥方法：300mg/日，分3次。服藥時間：4周安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用26改善慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛及冷感潰瘍縮小率潰瘍自服藥病例簡介患 者：61歲，男性診斷名：閉塞性動脈硬化癥病 史：無主要癥狀：潰瘍、疼痛重 癥 狀：Fontaine分類第IV級合 并 癥：糖尿

16、病(視網膜癥、神經障礙、腎病)1993年10月4日(治療開始前)1994年2月20日(治療結束時)安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用27病例簡介患 者：61歲，男性主要癥狀：潰瘍、疼痛199改善慢性動脈閉塞癥引起的間歇性跛行對 象：慢性動脈閉塞癥患者(主訴間歇性跛行)服藥方法：300mg/日，分3次口服。服藥時間：175日377日(平均276日)跛行距離服藥后期間*:P0.10:P0.05安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用28改善慢性動脈閉塞癥引起的間歇性跛行對 象：慢性動安步樂克對人冠狀動脈平滑肌細胞增殖的抑制作用 None S0.1 S1 S10 S100 M-1 0.01 M-1

17、 0.1 M-1 1 M-1 10 (m)DNA synthesis(%)50100第一次關東甲信越5HT研究會*:P0.05*:p0.001安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用29安步樂克對人冠狀動脈平滑肌細胞增殖的抑制作用 NoP=0.040528.6%4.3%服用和不服用沙格雷酯患者隨訪 冠狀動脈造影顯示的再狹窄率安步樂克降低PTCA手術后再狹窄發生率對照組：阿司匹林+噻氯匹定沙格雷酯組：阿司匹林+噻氯匹定+沙格雷酯服用時間：6個月N=79安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用30P=0.040528.6%4.3%服用和不服用沙格雷酯患者安全性結果：在6個月的隨訪期間，在阿司匹林和噻氯

18、匹定的基礎上加用沙格雷酯不引起重大的心血管不良事件和出血性不良事件。 安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用31安全性結果：在6個月的隨訪期間，在阿司匹林和噻氯匹定的基礎上日本Eiji Sshimura等,1999安步樂克是特異性5-羥色胺（5-HT）2A受體拮抗劑，具有抑制血小板活化，血管收縮，血管平滑肌細胞的遷移及增殖，對腎小球系膜細胞的增殖及膠原合成增多也具有抑制作用可以用于糖尿病外周血管病變，糖尿病神經病變，糖尿病眼底病變和糖尿病腎病的治療。有研究顯示，沙格雷酯對于糖尿病腎病降低蛋白尿的作用與ACE抑制劑相當。安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用32日本Eiji Sshimura等,1999安步樂克對糖尿病下副作用發生率副作用發生率為5.2%(14/268例)，主要為惡心等消化系統癥狀。無副作用94.8%安步樂克對糖尿病下肢血管病變的治療作用33副作用發生率副作用發生率為5.2%(14/268例)，主要為安步樂克概要組 成安步樂克片100mg，1片中含鹽酸沙格雷酯 100mg，中間有刻線的白色薄膜衣片效能效果改善慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛及冷 感等缺血性諸癥狀