1、肺腺癌一線治療策略肺腺癌一線治療策略1肺腺癌一線治療策略肺腺癌一線治療策略1肺癌流行病學1985肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤 1985肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤 1985肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤 200220062015全世界肺癌新發病例約135萬，死亡病例約118萬 我國城鎮人口中惡性腫瘤成為首要死因肺癌在惡性腫瘤中居首，成為中國的第一大癌 我國將成為世界第一肺癌大國目前，70的肺癌患者在確診時已到晚期，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例總數的80。 早期診斷困難導致絕大多數患者在診斷時選擇姑息性化療 。 Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estima

2、tes of the worldwide incidence of eighteen major cancers in 1985. Int J Cancer 1993;54:594606.Parkin DM.Bray F.Ferlay J Global cancer statistics,2002 2005(2) 中華人民共和國衛生部 2006年城鄉居民主要死亡原因肺腺癌一線治療策略2肺癌流行病學1985肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤 1985肺非小細胞肺癌治療領域的里程碑200920101線：安維汀 + CP vs CP 腺癌亞組91L維持：厄洛替尼 vs 安慰劑820052/3線：厄洛替尼

3、vs 安慰劑2200620081線：CPem vs CG41線EGFR突變型：厄洛替尼以及吉非替尼 vs CP6,71線維持：培美曲塞 vs 安慰劑52000化療11. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 20064. Scagliotti, et al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM 2009 7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappu

4、zzo, et al. Lancet Oncol 2010; 9. Sandler, et al. JTO 2010 CP = 卡鉑+紫杉醇CPem = 順鉑+培美曲塞CG = 順鉑+吉西他濱1線：安維汀+CP vs CP3肺腺癌一線治療策略3非小細胞肺癌治療領域的里程碑200920101線：安維汀 酪氨酸激酶結構域改變 13 EGFR 失活 細胞內酪氨酸激酶結構域磷酸化，下游信號通路激活，腫瘤細胞發生增殖，遷移，黏附等TKIs與ATP 競爭性結合在酪氨酸酶結構域，抑制磷酸化，從而阻斷細胞內信號通路的傳導PPATP1.Cohen S, et al. J Biol Chem 1980;255:4

5、83442; 2.Soderquist AM, et al. Fed Proc 1983;42:2615203.Chinkers M, et al. Nature 1981;290:5169; 4.Carey et al. Cancer Res 2006;66:8163715.Wells A. Int J Biochem Cell Biol 1999;31:63743EGFR信號通路肺腺癌一線治療策略4酪氨酸激酶結構域改變 13 EGFR 失活 細胞內酪氨酸激EGFR TKI是否是EGFR突變患者的最佳治療方案？肺腺癌一線治療策略5EGFR TKI是否是EGFR突變患者的最佳治療方案？肺腺癌一

6、線EGFR TKI治療研究方向的變遷GiacconeJackmanTORCHIPASSSLCG人群非選擇非選擇非選擇選擇*EGFR +*治療藥物厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼吉非替尼厄洛替尼試驗期別 (N)II(53)II(80)III(380)III(609)II(113)CR/PR23%10%10%43%78%中位PFS2.8m3.5m2.2m5.7m14m中位OS12.9m10.9m8.5m18.6m28m*根據臨床類型（吸煙狀態，組織學）*EGFR + = 存在EGFR突變肺腺癌一線治療策略6一線EGFR TKI治療研究方向的變遷GiacconeJacIPASS研究EGFR突變亞組：EGFR

7、突變患者接受吉非替尼治療PFS獲益最大 Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- groupGefitinib HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001 - No. events M+ = 97 (73.5%) - No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin/paclitaxel HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103 - No. events M+ = 111 (86.0%)

8、- No. events M- = 70 (82.4%)04812162024隨機化事件（月）0.00.20.40.60.81.0PFS概率Gefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)Mok et al NEJM 2009 p947-57肺腺癌一線治療策略7IPASS研究EGFR突變亞組：EGFR突變患者接受吉非替尼日本III期隨機對照研究驗證IPASS結果Kobayashi K, e

9、t al. 2009 ASCO 8016aMitsudomi et al. Lancet Oncology 2010HR=0.357, 95%CI 0.252-0.507,P0.001 HR=0.489 95%CI 0.336-0.710,P0.001肺腺癌一線治療策略8日本III期隨機對照研究驗證IPASS結果KobayashiOPTIMAL研究：EGFR患者接受厄洛替尼治療mPFS達到13.7個月PFS概率1.00.80.60.40.20051015202530時間（月）Patients at riskErlotinib82705129820G/C722641000nEvents, n (

10、%)Median, months95% CI8258 (70.73)13.710.5815.287264 (88.89)4.64.215.42HR=0.164 (95% CI: 0.1050.256)Log-rank p0.0001ErlotinibG/CZhou CC et al. ASCO 2011.肺腺癌一線治療策略9OPTIMAL研究：EGFR患者接受厄洛替尼治療mPFS達到EURTAC研究：西方人群的試驗驗證OPTIMAL結果PFS probabilityErlotinib (n=86)Chemotherapy (n=87)HR=0.37 (0.250.54)Log-rank p0.

11、0001Time (months)03691215182124273033Patients at riskErlotinib866354322117974220 Chemo 874920854310000Data cut-off: 26 Jan 20111.00.80.60.40.209.75.2ASCO 2011.肺腺癌一線治療策略10EURTAC研究：西方人群的試驗驗證OPTIMAL結果PFS多項研究結果顯示EGFR突變患者接受TKI治療可獲得類似一致的生存獲益ORR w/ TKI%DCR w/ TKI%中位 PFS，月PFSHR (95% CI)EURTAC1 （厄洛替尼）N = 174

12、; 86 E55789.70.37 (0.25-0.54) OPTIMAL2 （厄洛替尼） N = 154; 82 E82.996.313.70.16(0.110.26)1.Rosell R, et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl): Abstract 7503. 2. Zhou C, et al. Ann Oncol. 2010;21(8): Abstract LBA13. 3. Mok, et al. NEJM 2009. 4. Maemondo M, et al. NEJM 2010.IPASS 3 （吉非替尼） N = 264; 132GNEJSG002

13、4 （吉非替尼） N = 224; 114 G71.2N/A9.50.48(0.36-0.64)73.789.510.80.30(0.22-0.41)肺腺癌一線治療策略11多項研究結果顯示EGFR突變患者接受TKI治療可獲得類似一致二線維持一線含鉑雙藥貝伐珠單抗EGFR TKIEGFR野生或狀態未知IV期，PS 0/1非鱗癌EGFR突變Adapted and simplified from NSCLC NCCN Guidelines (version 3.2011)非鱗癌（包含腺癌）中EGFR突變患者推薦接受EGFR TKI治療肺腺癌一線治療策略12二線維持一線含鉑雙藥貝伐珠單抗EGFR TK

14、IEGFR野EGFR野生型或突變狀態未知患者的最佳治療方案是什么？肺腺癌一線治療策略13EGFR野生型或突變狀態未知患者的最佳治療方案是什么？肺腺貝伐珠單抗可抑制血管生成中關鍵的血管內皮生長因子（VEGF） 貝伐珠單抗通過結合并中和VEGF達到阻斷VEGF誘導的腫瘤血管生成的作用Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; Inai, et al. Am J Pathol 2004; Erber, et al. FASEB J 2004Tong, et al. Cancer Res 2004; Jain. Nat Med 2001; Jain. Science

15、 2005; Lee, et al. Cancer Res 2000Gerber, et al. Cancer Res 2005; Warren, et al. J Clin Invest 1995殘存腫瘤血管正常化已有腫瘤血管退化抑制新的血管生成肺腺癌一線治療策略14貝伐珠單抗可抑制血管生成中關鍵的血管內皮生長因子（VEGF）貝伐珠單抗的兩項III期隨機對照研究：E4599和AVAiLPDPDPD*貝伐珠單抗安慰劑 + 順鉑/吉西他濱（CG） x 6 (n=347)貝伐珠單抗 (7.5mg/kg) 每三周一次+ CG x 6 (n=351)貝伐珠單抗 (15mg/kg) 每三周一次+ CG

16、x 6 (n=345)未經治療的IIIB/IV期或復發的非鱗型非小細胞肺癌 (n=1,043)貝伐珠單抗卡鉑/紫杉醇（CP） x 6 (n=444)PD*PDE4599 1（主要終點：OS）2001年開始*不允許交叉未經治療的IIIB/IV期非鱗型NSCLC (n=878)貝伐珠單抗 (15mg/kg) 每三周一次+ CP x 6 (n=434)1Sandler, et al. NEJM 20062Reck, et al. JCO 2009貝伐珠單抗AVAiL 1（主要終點：PFS）2005年開始肺腺癌一線治療策略15貝伐珠單抗的兩項III期隨機對照研究：E4599和AVAiLIII期研究顯示

17、貝伐珠單抗顯著提高ORR，使更多的非鱗癌患者達到緩解1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009ORR (%)E45991貝伐珠單抗15mg/kg+ CP (n=381)CP (n=392)p0.0014030201001535貝伐珠單抗 7.5mg/kg+ CG (n=323)貝伐珠單抗 15mg/kg+ CG (n=332)Placebo + CG (n=324)AVAiL2p=0.0023p0.000120.130.134.1ORR (%)403020100肺腺癌一線治療策略16III期研究顯示貝伐珠單抗顯著提高ORR，使更

18、多的非鱗癌患者貝伐珠單抗治療給非鱗癌患者帶來一致的生存獲益1.00.80.60.40.20Duration of PFS (months)0612182430Probability of PFSCPBev 15mg/kg + CPPFS in E45991 6.2 monthsHR=0.66p4,000名患者）肺腺癌一線治療策略18貝伐珠單抗+化療ARIES (bevacizumab RegSAiL研究：超過14個月的OS獲益，且療效與化療方案無關Median OS (months)18126014.3總體SAiL人群14.614.7貝伐珠單抗+卡鉑方案貝伐珠單抗 +順鉑方案SAiL：按照不同

19、化療方案分類的OS數據n=1,087n=829Crin, et al. Lancet Oncol 2010n=2,212肺腺癌一線治療策略19SAiL研究：超過14個月的OS獲益，且療效與化療方案無關M中位OS （月）15105012.3 months13.4 months13.6 months1.Sandler, et al. NEJM 2006 2. Reck, et al. Ann Oncol 20103. Crin, et al. Lancet Oncol 201014.6 monthsSAiL3AVAiL2(7.5mg/kg)E45991AVAiL2(15mg/kg)多項研究顯示貝伐

20、珠單抗治療均給非鱗癌患者帶來超過1年的OS獲益肺腺癌一線治療策略20中位OS （月）1512.3 months13.4 mont中位TTP或PFS（月）SAiL4AVAiL2(7.5mg/kg)E45991AVAiL2(15mg/kg)1050ARIES3貝伐珠單抗 +標準化療貝伐珠單抗 +標準化療貝伐珠單抗15mg/kg +CP貝伐珠單抗15mg/kg +CG貝伐珠單抗7.5mg/kg +CG7.86.76.76.56.21. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009; 3. Fischbach, et al. WCLC 2009

21、; 4. Crin, et al. Lancet Oncol 2010多項研究顯示貝伐珠單抗治療給非鱗癌患者帶來一致的生存獲益肺腺癌一線治療策略21中位TTP或PFS（月）SAiL4AVAiL2(7.5mg晚期非鱗型NSCLC患者一線治療達穩定后是否需要維持治療？肺腺癌一線治療策略22晚期非鱗型NSCLC患者一線治療達穩定后肺腺癌一線治療策略2AVAPERL:與順鉑/培美曲塞聯用于一線和維持PDPD未經治療的IIIB, IV期轉移性或復發性非鱗型NSCLCN=362隨機1:1貝伐珠單抗 7.5 mg/kg+ 培美曲塞*維持貝伐珠單抗 7.5 mg/kg 維持貝伐珠單抗 7.5 mg/kg +

22、培美曲塞+順鉑 q3w x 4個周期誘導治療: 4個周期比較兩種維持治療的PFS主要終點：PFS次要終點：OS、安全性、生活質量國際多中心/開放性/隨機對照/III期研究（15個國家和地區，2009-2012）*順鉑 75 mg/m2，d1, 培美曲塞 500 mg/m2，d1；* 培美曲塞 500mg/m2, d1肺腺癌一線治療策略23AVAPERL:與順鉑/培美曲塞聯用于一線和維持PDPD未經24AVAPERL: PFS from inductiona Bev+pem10.2 months (81 events) Bev 6.6 months (104 events)HR, 0.50 (0

23、.370.69); P .001Progression -free survival (%)Time (months)128 126 103 66 25 4 0125 122 73 38 12 2 010075502500369121518Pts at risk Bev+pem BevBev, bevacizumab; HR, hazard ratio; Pem, pemetrexed; pts, patients. a Randomized pts, Intent-to-treat populationCont. maintenance bev+pem (n=128) Cont. maint

24、enance bev (n=125)肺腺癌一線治療策略2424AVAPERL: PFS from inductionaAVAPERL: OS from inductiona Overall survival (% of patients)100755025003691215182112812712010356203012512311096451720Time (months)Bev+pem NR (34 events)Be 15.7 months (42 events) HR, 0.75 (0.471.20); P=0.23Pts at riskBev+pemBevMedian follow-

25、up time: 11 months (8 months, excluding induction).30% of events at the time of analysis for overall survival.bev, bevacizumab; HR, hazard ratio; NR, not reached; pem, pemetrexed; pts, patients. a Randomized pts, Intent-to-treat populationCont. maintenance bev+pem (n=128) Cont. maintenance bev (n=12

26、5)肺腺癌一線治療策略25AVAPERL: OS from inductiona Ov AVAPERLFirst Line Induction4 cycles, q3wContinuation Maintenanceq3w until PDPreviously untreated stage IIIBIV non-squamous NSCLCPS 0-1(n=374)BevacizumabN=124 Bev + PemN=128Bevacizumab + Pemetrexed + CisplatinCR/PR/SDRPreviously untreated stage IIIBIV non-s

27、quamous NSCLCPS 0-1(n=939)PemetrexedN=359PlaceboN=180Pemetrexed + CisplatinCR/PR/SDR21PARAMOUNT11肺腺癌一線治療策略26 AVAPERLFirst Line Induction肺腺癌一線治療策略27肺腺癌一線治療策略27肺腺癌一線治療策略28肺腺癌一線治療策略28JMEN研究也是比較培美曲塞和安慰劑用于晚期NSCLC一線維持治療的III期研究，但是其研究設計與PARAMOUNT研究不一樣， JMEN研究隨機化是在一線不含培美曲塞化療后未PD的人群中進行，PFS和OS結果與一般包含所有患者從一線治療起

28、始的臨床研究不具有可比性。PARAMOUNT研究表明，非鱗型NSCLC培美曲塞聯合順鉑一線誘導治療后，培美曲塞繼續維持治療相比安慰劑可以明顯延長PFS, 且安全性特征相似。JMEN研究總體PFSJMEN研究總體OS培美曲塞4.0個月安慰劑 2.0個月HR=0.60 (95% CI: 0.490.73) P 0.00001培美曲塞13.4個月安慰劑 10.6個月HR=0.79 (95% CI: 0.650.95) P 0.012肺腺癌一線治療策略29JMEN研究也是比較培美曲塞和安慰劑用于晚期NSCLC一線維Sandler, et al. 2011 WCLCE4599：安維汀維持治療分析a對于完

29、成6個周期后21天時非PD患者進行分析b219位完成至少7個周期Avastin治療肺腺癌一線治療策略30Sandler, et al. 2011 WCLCE4599E4599： 非PD患者維持治療PFSSandler, et al. 2011 WCLCPFS （自誘導治療起）BCP: 9.7月 CP: 8.1月肺腺癌一線治療策略31E4599： 非PD患者維持治療PFSSandler, etOS （自誘導治療起）BCP: 18.1月CP: 16.7月E4599: 非PD患者維持治療OSSandler, et al. 2011 WCLC肺腺癌一線治療策略32OS （自誘導治療起）E4599: 非

30、PD患者維持治療OSS占非鱗癌患者80%的腺癌患者是否能從貝伐珠單抗治療中有更多獲益？肺腺癌一線治療策略33占非鱗癌患者80%的腺癌患者是否能從貝伐珠單抗治療中有更多OS 長達 14.2 個月 死亡風險下降達 31% Sandler, et al. JTO 2008生存期 (月)OS概率1.00.80.60.40.20 0612182430364248貝伐珠單抗 + CP (n=300)CP (n=302)10.314.2貝伐珠單抗為基礎的治療在腺癌患者中達到前所未有的生存獲益ECOG 4599腺癌亞組分析：貝伐珠單抗治療腺癌患者OS達到14.2月肺腺癌一線治療策略34Sandler, et al. JTO 2008生存期 (月1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10OS估計06121824303642Time (months)SAiL研究腺癌亞組*分析結果進一步確認了ECOG 4599研究腺癌亞組分析的結果Roche data on file;