1、干燥綜合征專業知識宣講干燥綜合征專業知識宣講定義發展歷史病因和病理臨床表現和診斷治療定義慢性進展性自身免疫病，主要累及外分泌腺 淋巴細胞侵潤并取代上皮細胞致外分泌腺分泌功能低下(外分泌腺病) 相對特異的自身抗體：抗SSA/SSB 慢性進展性自身免疫病，主要累及外分泌腺 定義發展歷史病因和病理臨床表現和診斷治療定義1892Mikulicz 腮腺淚腺腫大淋巴細胞侵潤Mikulicz 綜合征1933Henrick Sjogren 19例口眼干患者1953Morgan 首次認為上述兩種病理一致1980Talal 自身免疫外分泌腺病1995Moutsopouios 自身免疫性上皮炎1892Mikulic

2、z 腮腺淚腺腫大淋巴細胞侵Dr. Henrik Sjogren（1899-1986）Dr. Henrik Sjogren（1899-1986）Dr. Norman Talal1934-Dr. Norman Talal干燥綜合征Sjogrens Syndrome原發性干燥綜合征繼發性干燥綜合征干燥癥sicca syndrome干燥性角結膜炎keratoconjunctivitis sicca口干癥xerostomia干燥綜合征定義發展歷史病因和病理臨床表現和診斷治療定義遺 傳免疫異常環 境發病遺 傳免疫異常環 境發病基因多態性基因多態性免疫機制免疫機制Nocturne G, Mariette X

3、.Nat Rev Rheumatol. 2013 Sep;9(9):544-556. 病毒感染誘發IFN產生信號通路異常Nocturne G, Mariette X.Nat Rev醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件 近年來研究重點：形態正常的腺體細胞功能 自身抗體可阻斷乙酰膽堿對腺體分泌信息的傳遞 分泌細胞表面選擇性透過水分子的AQP5蛋白 近年來研究重點：形態正常的腺體細胞功能 自身抗體可阻斷M3受體AQP5蛋白淋巴細胞細胞因子自身抗體Arthritis Rheumatism，2001，44：2371-2375Arthritis Rheumatism，200

4、2，46：2249-2251M3受體AQP5蛋白淋巴細胞細胞因子自身抗體Arthriti醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件定義發展歷史病因和病理臨床表現和診斷治療定義原發性干燥綜合征的系統性表現早期癥狀 不典型 易被誤診原發性干燥綜合征的系統性表現早期癥狀 不典型 一般情況腺體表現腺外表現免疫學異常一般情況男/女: 1:11.2年齡: 47.810.9歲 (675歲） 發病率：0.3男/女: 1:11.2Autoimmunity Reviews, Volume 14, Issue 8, 2015, 670679Autoimmu

5、nity Reviews, Volume 1診斷平均年齡Autoimmunity Reviews, Volume 14, Issue 8, 2015, 670679診斷平均年齡Autoimmunity Reviews, Vo一般情況腺體表現腺外表現免疫學異常一般情況皮膚：汗腺眼：淚腺 KCS消化道：(1) 口腔：唾液腺, (2)胃腸：萎縮性胃炎/腸炎 (3) 胰腺 (4) 肝膽呼吸道：干燥性鼻炎/鼻竇炎，慢性咽炎，反復感染(慢支，支擴)泌尿生殖系：(1) 腎小管：低血K，軟癱(RTA)，骨軟化，結石 (2) 膀胱輸尿管 (3) 干燥性外陰陰道炎皮膚：汗腺醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件醫學干

6、燥綜合征專業知識宣講培訓課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件并發癥并發癥皮膚：汗腺眼：淚腺 KCS消化道：(1) 口腔：唾液腺, (2)胃腸：萎縮性胃炎/腸炎 (3) 胰腺 (4) 肝膽呼吸道：干燥性鼻炎/鼻竇炎，慢性咽炎，反復感染(慢支，支擴)泌尿生殖系：(1) 腎小管：低血K，軟癱(RTA)，骨軟化，結石 (2) 膀胱輸尿管 (3) 干燥性外陰陰道炎皮膚：汗腺醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培

7、訓課件6 LSGs, 85 foci, 35 mm2, LFS = 10 foci / 4 mm2Estimate biopsy section area from gland diameter:Gland Diameter Gland section area 1.0 mm 1 mm2 1.5 mm 2 mm2 2.0 mm 3 mm2 2.5 mm 5 mm2 3.0 mm 7 mm26 LSGs, 85 foci, 35 mm2, LFS 醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件關于唇腺病理的診斷1、正常2、非特異性慢性唾液腺炎3、慢性硬化性唾液腺炎4、肉芽腫

8、性炎癥（如：結節病 TB等）5、灶性淋巴細胞浸潤性唾液腺炎（FLS）（如 SS）灶性指數（0 to 10 foci/4mm2,if confluent 12 ）生發中心形成導管增生肥大關于唇腺病理的診斷1、正常硬化性唾液腺炎sclerosing chronic sialadenitis,scs為NSCS進展期間質纖維化多種炎癥細胞腺體萎縮明顯硬化性唾液腺炎sclerosing chronic sia灶性指數（FS）分級反映灶性淋巴細胞浸潤性唾液腺炎的程度FS=0:no lymphocytic infiltrationFS=1:less then 1 foci per 4mm2（0FS1）FS=

9、2:less then 2 foci per 4mm2（1FS2）FS=3:two or more foci per 4mm2 (FS2) Arthritis Res Ther,2005;7(2):R343-8灶性指數（FS）分級反映灶性淋巴細胞浸潤性唾液腺炎的程度F非特異性慢性唾液腺炎（Nonspecific chronic sialadenitis,NSCS）的組織學特征腺泡萎縮 間質纖維化 導管擴張 管腔有濃厚的粘液散在/灶性淋巴細胞浸潤 淋巴細胞 漿細胞 其他 巨噬細胞等灶性指數和炎癥嚴重程度無相關性非特異性慢性唾液腺炎（Nonspecific chroni正常唇腺正常唇腺正常唇腺組織

10、正常唇腺組織HE：唇腺，細胞浸潤HE：唇腺，細胞浸潤唇腺，B細胞陽性唇腺，B細胞陽性唇腺，Pan T (+)唇腺，Pan T (+)HE：唇腺，空泡樣變HE：唇腺，空泡樣變唾腺導管IP-10陽性唾腺導管IP-10陽性唇腺組織IP-10陽性（箭頭）唇腺組織IP-10陽性（箭頭） 唇腺組織TNF- 唇腺組織TNF- 腮腺淋巴細胞灶腮腺淋巴細胞灶淚腺，Pan T (+)淚腺，Pan T (+)PBC與SS 均在中年女性多見 二者相互高伴發率 均主要累及腺體上皮的自身免疫病 均可伴發其它自身免疫病PBC與SS 均在中年女性多見 SS肝臟，淋巴細胞浸潤SS肝臟，淋巴細胞浸潤pSSpSSPBC80%PBC

11、合并SS（國外）50%PBC合并SS（國內）至少20%的SS合并PBCpSSpSS80%PBC合并SS（國外）PBC與SS抗體譜不同 單純SS患者多表現為多克隆免疫球蛋白升高，且以IgG升高為主，而單純PBC患者則以IgM升高為主 治療反應不同PBC與SS抗體譜不同 自身抗體譜異常自身抗體譜異常醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件一般情況腺體表現腺外表現免疫學異常一般情況皮膚：汗腺眼：淚腺 KCS消化道：(1) 口腔：唾液腺, (2)胃腸：萎縮性胃炎/腸炎 (3) 胰腺 (4) 肝膽呼吸道：干燥性鼻炎/鼻竇炎，慢性咽炎，反復感染(慢支，支擴)泌尿生殖系：(1) 腎小管：低血K，軟癱(RTA)，骨

12、軟化，結石 (2) 膀胱輸尿管 (3) 干燥性外陰陰道炎皮膚：汗腺pSS的皮膚粘膜病變陽性率（）紫癜15雷諾現象13結節紅斑5口/外陰潰瘍9pSS的皮膚粘膜病變陽性率（）醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件SS 高球蛋白血癥的皮疹SS 高球蛋白血癥的皮疹SS的關節肌肉病變乏力90關節痛/腫75 合并RA 不少見肌炎6SS的關節肌肉病變乏力90合并血管炎合并血管炎 合并RA SSRA SSRASS的胃腸道病變萎縮性胃炎70低胃酸36胃酸缺乏14小腸吸收功能低下20胰腺外分泌功能低下915%SS的胃腸道病變萎縮性胃炎70SS的肝臟和

13、胰腺病變肝臟 慢性活動性肝炎肝硬變非特異性病變胰腺炎SS的肝臟和胰腺病變肝臟 SS, 肝臟 SS, 肝臟SS肝臟，淋巴細胞浸潤SS肝臟，淋巴細胞浸潤SS腎臟損害腎小管酸中毒31.4%周期性低鉀性麻痹20.7%腎結石，腎性軟骨病，腎鈣化4.0%亞臨床型55.6%（5/9）近端腎小管損害 15.0%腎性糖尿0.1%氨基酸尿15.0%腎性尿崩13.3%2微球蛋白尿85.7%腎小球腎炎1.3%SS腎臟損害腎小管酸中毒31.4%腎鈣化 SS腎鈣化 SS腎結石SS腎結石SSSS腎結石SS腎結石 RTA CT 示腎結石 RTA CT 示腎結石SS , 腎間質淋巴細胞浸潤SS , 腎間質淋巴細胞浸潤醫學干燥綜

14、合征專業知識宣講培訓課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件SS肺特點間質病變肺纖維化多發性肺大泡肺動脈高壓SS肺特點間質病變SS，肺間質纖維化，纖維性肺泡炎SS，肺間質纖維化，纖維性肺泡炎 肺間質病變合并多發性肺大泡 肺間質病變合并多發性 肺動脈高壓 肺動脈SS的血液系統改變 陽性率血小板減少14白細胞減少18貧血27SS的血液系統改變 陽性率SS神經系統病變臨床表現例數中樞神經5偏癱1癲癇1偏盲2多發硬化樣1精神癥狀1顱神經炎1周圍神經5中樞、周圍神經3SS神經系統病變臨床表現例數CNS-SS的發病時間CNS-SS的發病時間表II：干燥綜合征中樞神經系統病變發病率表II：干燥綜合征中樞神經系

15、統病變發病率 CNS-SS的臨床表現CNS-SS多隱匿起病，少部分患者呈急性或亞急性起病，部分SS患者以中樞神經系統損害為首發表現CNS-SS臨床表現多樣，病變主要累及腦和脊髓CNS-SS的發生不一定伴有pSS的活動，CNS癥狀可發生在pSS發病的任何時期脊髓受累多見，合并周圍神經病變多見 CNS-SS的臨床表現CNS-SS多隱匿起病，少部分患者呈表III：CNS-SS的臨床表現表III：CNS-SS的臨床表現腦損害-11例 反復發作性的頭暈、頭痛6例 構音障礙1例 認知障礙1例 癲癇2例 無菌性腦膜炎1例脊髓病變6例 雙下肢麻木無力 尿潴留 CNS-SS的臨床表現 腦損害-11例CNS-SS

16、的臨床表現 CNS-SS患者的MRI表現 MRI檢查異常11例，占64.7% 腦白質脫髓鞘病變4例 腦缺血病變2例 灰質病變1例 胸髓脫髓鞘病變2例 脊髓空洞癥2例 CNS-SS患者的MRI表現 MRI檢查異常11例，占64.表I：CNS-SS的MRI表現 表I：CNS-SS的MRI表現 醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件CNS-SS患者的腦脊液檢查結果CNS-SS患者的腦脊液檢查結果CNS-SS的免疫指標結果ANA、抗SSA、抗SSB抗體陽性率分別為94.1%（16/17）、76.5%（13/17）和47.1%（8/17）抗Sm、抗dsDNA、抗rRNP抗體

17、均陰性 高球蛋白血癥的發生率為46.2%（6/13） CNS-SS的免疫指標結果ANA、抗SSA、抗SSB抗體陽性CNS-SS患者的影像學表現MRI是診斷CNS-SS敏感性較高的檢查，比頭顱CT敏感 MRI無特征性表現，最常見表現為位于皮層下和腦室旁白質的多發小灶性T2信號增高影MRI可表現為梗塞、缺血、水腫和脫髓鞘病變等，其中脫髓鞘病變最常見CNS-SS患者的影像學表現MRI是診斷CNS-SS敏感性較CNS-SS患者的腦脊液檢查腦脊液常表現為淋巴細胞增多、蛋白增高和壓力增高，多為輕度增高，糖和氯化物結果正常腦脊液異常10例，占58.8%，其中蛋白增高最多見，占52.9% CNS-SS患者的腦

18、脊液檢查腦脊液常表現為淋巴細胞增多、蛋白CNS-SS與自身抗體的相關性抗SSA抗體可能與中樞神經系統病變發病及病情嚴重程度有關抗SSA抗體陽性患者較陰性患者中樞神經病變更加嚴重和廣泛CNS-SS的神經系統表現和其他多種抗體均無相關性CNS-SS與自身抗體的相關性抗SSA抗體可能與中樞神經系統表IV：CNS-SS與系統性紅斑狼瘡中樞損害的鑒別表IV：CNS-SS與系統性紅斑狼瘡中樞損害的鑒別 SS 頭顱CT示腦梗塞（枕部病變） SS 頭顱CT示腦梗塞（枕部病變）pSS免疫學特點高球蛋白血癥（血沉增快）自身抗體 - 抗SSA/SSB-RF-ACA-其它：抗RNP，抗dsDNA（偶見） 抗-fodr

19、in組織中大量淋巴細胞聚集pSS免疫學特點高球蛋白血癥（血沉增快）-Fodrin抗體敏感性(%) Haneji 1997 IB法 Witte 2000 ELISA Nordmark 2003 RIA Zhao 2004 ELISA pSS 95 79 29 51.5 sSS 63 21 50.0 CTD 47 35.0 nonCTD 0 11.3 a-Fodrin：細胞骨骼蛋白a鏈片段 -Fodrin抗體敏感性(%) Haneji 1997 I預后良好死亡原因 纖維性肺泡炎肺動脈高壓惡性淋巴細胞增殖 腎功能衰竭中樞神經病變預后良好醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓

20、課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件 肺間質病變合并多發性肺大泡 肺間質病變合并多發性全身性癥狀乏力突出發熱低熱為主，偶在活動性時呈高熱抑郁較其他CTD為多全身性癥狀干燥綜合征并發腫瘤：淋巴系統腫瘤腺體/淋巴結持續腫大、質地變硬高球血癥低球血癥多克隆寡克隆單克隆抗體轉陰醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件部分內分泌腺病變(主要為柱狀上皮)甲狀腺卵巢腦垂體高球蛋白血癥及相關臨床表現所有SLE的臨床表現 醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件一般情況腺體表現腺外表現免疫學異常一般情況類風濕因子72抗核抗體92抗SSA80抗SSB40%抗線粒體20抗甲狀腺抗體50抗唾腺

21、管抗體30抗著絲點抗體12類風濕因子72醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件抗-Fodrin抗體敏感性(%) Haneji 1997 IB法 Witte 2000 ELISA Nordmark 2003 RIA Zhao He20042003 ELISA pSS 95 79 29 51.5 sSS 63 21 50.0 40.0CTD 47 35.0 normal 0 11.3 a-Fodrin：細胞骨骼蛋白a鏈片段 ELISA73.0 3.8SLE 19.5RA 29.5抗-Fodrin抗體敏感性(%) Haneji 1997

22、 唾液腺超聲檢查可用于診斷PSS唾液腺超聲檢查可用于診斷PSS唾液腺超聲檢查可用于診斷PSS唾液腺超聲檢查可用于診斷PSS超聲分級0級：超聲下腺體結構正常均勻1級：小的低回聲區不伴有回聲帶2級：多個6mm低回聲區或多條鈣化帶超聲分級0級：超聲下腺體結構正常均勻腺體結構（低回聲或高回聲）評分是重要的診斷標準唾液流率*1.5)+Schirmer*1.5+ (唾液腺活檢*3)+(SSA/SSB*45)+唾液腺超聲*25，(唾液流率*1.5)+Schirmer*1.5+ (唾液腺活檢*3)+(SSA/SSB*45)+唾液腺超聲*25，無差別超聲評分越高，診斷PSS可靠性越高腺體結構（低回聲或高回聲）評

23、分是重要的診斷標準腺體結構（低回聲或高回聲）評分是重要的診斷標準唾液流率*1.原發性干燥綜合征的診斷和分類標準原發性干燥綜合征的SS診斷標準的發展史哥本哈根 1975日本 1984希臘 1986 美國加州 1986歐盟（第一次）1993中國 1993歐盟（第二次）1996日本（第二次）1997USUE 2001國際 2002SS診斷標準的發展史哥本哈根 19752002年修訂的干燥綜合征國際分類（診斷）標準（Revised International Classification Criteria for Sjgrens Syndrome, 2002）2002年修訂的干燥綜合征國際分類（診斷）

24、標準（RevisI、口腔癥狀：3項中有1項或1項以上1、每日感口干持續3個月以上；2、成年后腮腺反復或持續腫大；3、吞咽干性食物時需用水幫助。II、眼部癥狀：3項中有1項或1項以上1、每日感到不能忍受的眼干持續3個月以上；2、有反復的砂子進眼或砂磨感覺；3、每日需用人工淚液3次或3次以上。III、眼部體征：下述檢查任1項或1項以上陽性1、Schirmer 試驗（）（5mm/5分）；2、角膜染色（）（4 van Bijsterveld計分法）。IV、組織學檢查：下唇腺病理示淋巴細胞灶1。V、 唾液腺受損：下述檢查任1項或1項以上陽性；1、唾液流率（）（1.5ml/15分）；2、腮腺造影（）；3、

25、唾液腺同位素檢查（）VI、自身抗體：抗SSA或抗SSB（）（雙擴散法）表1 干燥綜合征分類標準的項目I、口腔癥狀：3項中有1項或1項以上表1 干燥綜合征分類標準表2 上述項目的具體分類1、原發性干燥綜合征：無任何潛在疾病的情況下，有下述2 條則可診斷： a. 符合表1條目中4條或4條以上，但必須含有條目IV（組 織學檢查）和條目VI（自身抗體）； b. 條目III、IV、V、VI 4條任3條陽性。2、繼發性干燥綜合征：患者有潛在的疾病（如任一結締組織 病，符合表1條目I和II中任1條，同時符合條目III、IV、 V中任2條。3、必須除外：頸頭面部放療史，丙肝病毒感染，AIDS，淋 巴瘤，結節病

26、，GVH病，抗乙酰膽堿藥的應用（如阿托 品、莨菪堿、溴丙胺太林、顛茄等）。表2 上述項目的具體分類干燥綜合征國際分類（診斷）標準的敏感性和特異性 敏感性(%) 特異性(%) 組 A (n=213)88.397.8 組 B (n=117)84.697.8 總體 87.097.8組A: 進行唇腺活檢的病人組B: 未行唇腺活檢的病人干燥綜合征國際分類（診斷）標準的敏感性和特異性 慢性進展性自身免疫病，主要累及外分泌腺 淋巴細胞侵潤并取代上皮細胞致外分泌腺分泌功能低下(外分泌腺病) 相對特異的自身抗體：抗SSA/SSB兩處以上外分泌腺損傷并功能低下小唇腺活檢：灶性淋巴細胞侵潤自身抗體：抗SSA/SSB

27、定義慢性進展性自身免疫病，主要累及外分泌腺 定義ACR20121、抗SSA/Ro和（或）抗SSB/La陽性或（RF陽性和ANA1:320）；2、唇腺活檢顯示局灶性淋巴細胞性唾液腺炎，其灶性指數1 個淋巴細胞灶/4mm2；3、干燥性角膜炎，眼染色評分3分（假設該個體目前并不每日應用眼藥水治療青光眼和過去五年里沒有做過角膜手術或者眼瞼整容手術）。 因為有臨床特征的重疊或干擾準則檢驗，任何預先診斷滿足下列條件的將排除在干燥綜合征研究或治療試驗之外：頭部和頸部放射治療史丙型肝炎病毒感染獲得性免疫缺陷綜合征結節病淀粉樣變性移植物抗宿主病IgG4相關性疾病備注:1、4mm2腺體面積50個淋巴細胞為1個灶，每4mm2的灶的數量即為灶性指數(Focus Score,FS)，12個灶/4mm2為FS的最高限； 2、眼染色評分（OSS）：是一個0-6得分的角膜熒光素染色和0-3分的鼻側及顳側球結膜結膜麗絲胺綠染色的總和，單側評分總和0-12分；ACR20121、抗SSA/Ro和（或）抗SSB/La陽性或醫學干燥綜合征專業知識宣講培訓課件醫學干燥綜合征專業知識宣講培