1、（優選）腸促胰素類藥物課件第一頁，共五十一頁。糖尿病治療藥物最新進展DPP4抑制劑 、GLP-1受體激動劑 SGLT2抑制劑 ：卡格列凈 、恩格列凈 糖皮質激素受體激動劑 蛋白酪氨酸磷酸酶非受體1型激動劑 糖皮質激素受體激動劑 AMP激酶激動劑 IL-1單抗 、各種復方制劑第二頁，共五十一頁。降糖藥物的選擇和治療流程圖或或生活方式干預生活方式干預一線藥物治療二甲雙胍-糖苷酶抑制劑或胰島素促分泌劑二線藥物治療胰島素促分泌劑或-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物或DPP-抑制劑三線藥物治療基礎胰島素或預混胰島素GLP-1受體激動劑-糖苷酶抑制劑或胰島素促分泌劑或噻唑烷二酮類藥物或DPP-抑制劑四線藥物治

2、療基礎胰島素+餐時胰島素或每日3次預混胰島素類似物基礎胰島素或預混胰島素如血糖控制不達標(HbA1c7.0%)則進入下一步治療主要治療路徑備選治療路徑中國2型糖尿病防治指南2010版中華醫學會糖尿病學分會第三頁，共五十一頁。中國2型糖尿病防治指南2013版中華醫學會糖尿病學分會第四頁，共五十一頁。老年2型糖尿病降血糖藥物治療路徑第五頁，共五十一頁。多重病理機制導致高血糖改編自DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795. Wolters Kluwer Health胰島細胞脂解作用增強葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多 肝糖生成增多神經遞質功能障礙葡萄糖利用減少胰島細

3、胞腸促胰素反應減低高血糖胰島素分泌受損第六頁，共五十一頁。何謂腸促胰素？1979年腸促胰素被定義為是一類腸源性激素，包括胃腸道（主要是回腸和結腸）L細胞生成的胰高血糖素肽1(GLP-1)、K細胞生成的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、血管活性肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)等。腸促胰素效應 1986年Nauck等的研究顯示口服葡萄糖對胰島素的促泌作用明顯高于靜脈注射葡萄糖。促泌作用具有明顯的葡萄糖依賴性。GLP-1促泌作用明顯強于GIP。GLP-1還能發揮延遲胃排空、增加飽食感、從而減輕體重，對胰高血糖素也有葡萄糖依賴性抑制作用，GIP則無以上明顯作用。第七頁，共五十一頁。歷史: 腸促胰素

4、和腸促胰素效應1960年代 研究人員發現存在某些胃腸道(GI)因子，在口服攝入葡萄糖時這些因子能提高餐后的胰島素反應1969Unger和Eisentraut將 “腸道的胰島素分泌”稱為腸促胰素效應參與腸促胰素效應的胃腸道因子被稱為腸促胰素激素1970-1980年代發現了兩種主要的腸促胰素： GLP-1（胰高血糖素樣肽1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28:565-573; Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962; Creutzfeldt W. E

5、xp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S288-S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969;123:261266.第八頁，共五十一頁。腸促胰素效應的發現一項試驗檢測8名健康受試者口服葡萄糖（50 g）和靜脈注射葡萄糖的反應，結果，與靜脈注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清C肽水平更高，由此證實了腸促胰素效應Nauck J. Clin Endocrinol Metab 1986;63:492-498.靜脈血漿葡萄糖 (mmol/L)時間 (分鐘)C-肽 (nmol/L)115.

6、500.00.51.01.52.0時間 (分鐘)016012018002口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖*01-02 = 葡萄糖輸注時間016012018002腸促胰素效應*P0.05;與 靜脈注射葡萄糖相比01-02 = 葡萄糖輸注時間第九頁，共五十一頁。Time, minIR Insulin, mU/L806040200180601200健康對照 (n=8)2型糖尿病患者 (n=14)Time, minIR Insulin, mU/L80604020018060120 0口服糖負荷靜脈葡萄糖輸注正常的腸促胰島激素效應減弱的腸促胰島激素效應IR = immunoreactiveAdapted wi

7、th permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366.2型糖尿病患者腸促胰島激素效應減弱第十頁，共五十一頁。腸促胰素總結腸促胰素是在攝食后由小腸分泌的激素在達到相同血糖水平時，口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素分泌。這種作用被稱為腸促胰素效應。腸促胰素效應占餐后總的胰島素釋放的60% 胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)是 主

8、要的兩種腸促胰素激素。Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.;Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 第十一頁，共五十一頁。GLP-1和GIP 是兩類主要的腸促胰素Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-2940.GLP-1GIP主要合成部位L 細胞(回腸和結腸)K 細胞 (十二指腸和空腸) 在2型糖尿病患者中分泌是否 餐后胰高糖素分泌是否 食

9、物攝入是 否延緩胃排空是 否促進 細胞增殖是是促進胰島素生物合成是是第十二頁，共五十一頁。GLP-1 在人體中的作用促進飽感降低食欲細胞:增強葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出細胞:減少餐后胰高糖素分泌胃: 幫助調節胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 19

10、96;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.進食促進GLP-1分泌降低細胞負荷增加細胞反應第十三頁，共五十一頁。如何增強GLP-1的作用?抑制 DPP-4 酶活性可降解多種趨化因子及肽類激素，包括GLP-11DPP-4 是循環中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要決定因子1激活GLP-1受體當GLP-1受體被激活時，可產生多種糖調節作用2GLP-1 受體激動劑可激活 GLP-1 受體2GLP-1 受體激動劑不會被DPP-4降解1See accompanying Prescribing Informa

11、tion and safety information included in this presentation1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:1335-1343. 2. Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705. 第十四頁，共五十一頁。GLP-1( DPP-4 抑制劑 )的作用機制 活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放 餐前及餐后葡萄糖水平攝食胰高血糖素(GLP-1) 肝糖生成胃腸道DPP-4 酶失活的GLP-1XDPP-4 inhibitor腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放

12、，其水平在餐后升高胰島素(GLP-1& GIP) 葡萄糖依賴性的 葡萄糖依賴性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.DPP-4 inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性作用Beta cellsAlpha cells 外周組織對葡萄的攝取第十五頁，共五十一頁。GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36(8):741-7

13、44.安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1*P5年的患者比例)Lina 5mg格列美脲 1-47.77.7Gallwitz et al2012 9第三十一頁，共五十一頁。二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制劑或 磺脲類的降糖療效HbA1c自基線的變化(%)基線7.77.67.77.67.57.57.37.38.58.57.77.77.57.57.77.77.37.3第三十二頁，共五十一頁。二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制劑或 磺脲類低血糖發生率低血糖發生率(%)123456789二甲雙胍基礎上添加(1500mg/d)Sita 100Sita

14、100Sita 100Vilda 100Vilda 100Vilda 100Saxa 5Alo 25Lina 5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列齊特 80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲 1-4Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab.2007Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(

15、2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.Filozof C,et al. Diabet Med.2010Mar;27(3):318-26.Gke B,et al. Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet.2012Aug 4;380

16、(9840):475-83.第三十三頁，共五十一頁。二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制劑或 磺脲類對體重的影響體重自基線的變化(kg)123456789二甲雙胍基礎上添加(1500mg/天)Sita 100Sita 100Sita 100Vilda 100Vilda 100Vilda 100Saxa 5Alo 25Lina 5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列齊特 80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲 1-4Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab.2007Mar;9(2)

17、:194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.Filozof C,et al. Diabet Med.2010Mar;27(3):318-26.G

18、ke B,et al. Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet.2012Aug 4;380(9840):475-83.第三十四頁，共五十一頁。新型降糖藥物的主要CV研究TECOS(西格列汀)EXAMINE(阿格列汀)SAVOR（沙格列汀）CANVASELIXA（艾塞那肽）EXSCELCAROLINA(利格列汀)LEADERC-SCADE 8CARMELINA(利格列汀)REWINDDECLARESGLT抑制劑GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑第三十

19、五頁，共五十一頁。DPP4抑制劑CV研究概要SAVOR研究EXAMINE研究CAROLINA研究TECOS研究研究藥物沙格列汀阿格列汀利格列汀西格列汀樣本例數16,4925,380600014000研究設計多中心、隨機、雙盲優效性設計多中心、隨機、雙盲非劣性設計多中心、隨機、雙盲優效性設計多中心、隨機、雙盲非劣性設計研究人群40歲2型糖尿病患者HbA1c 6.5%-12.0%. 心血管疾病高風險-確定的心血管疾病或多重危險因素18歲2型糖尿病患者接受單藥或聯合治療，HbA1c 6.5% -11.0% 隨機分組前15-90天診斷急性冠狀動脈綜合征40-85歲2型糖尿病患者初治或單藥、聯合用藥方案

20、中有二甲雙胍和(或)糖苷酶抑制劑治療：HbA1c6.5%-8.5% ；磺脲類/格列奈類單藥或聯合治療：HbA1c6.5%-7.5%既往心血管疾病或糖尿病終末器官損傷或年齡70歲或2個既定CV危險因素50歲2型糖尿病患者服用穩定劑量降糖藥包括胰島素，糖化血紅蛋白 6.5%-8.0%有心血管病史主要終點心血管死亡、心肌梗死、卒中的復合終點 發生主要不良心臟事件的時間，定義為心血管死亡，心肌梗塞，卒中的復合終點入組至出現主要嚴重CV 事件時間(CV相關死亡、非致死性MI和非致死性卒中的復合終點)首次證實心血管事件的時間(復合終點，定義為心血管相關死亡、心肌梗死、卒中、不穩定型心絞痛需要住院治療) 結

21、果主要終點發生率沙格列汀組vs. 安慰劑組(7.3%vs. 7.2%)，非劣效性P值0.001主要終點發生率阿格列汀組vs. 安慰劑組(11.3%vs. 11.8%)，非劣效性P值50ml/min)中度(50CrCl30ml/min)重度(30CrCl19ml/min)輕/中度重度沙格列汀1劑量調整(1/2劑量)劑量調整(1/2劑量)(中度患者需謹慎)不推薦使用西格列汀2劑量調整(1/2劑量)劑量調整(1/4劑量)缺乏臨床用藥經驗維格列汀3劑量調整(1/2劑量)不推薦使用包括給藥前ALT或AST大于正常值上限(ULN)3倍的患者阿格列汀41/2劑量1/4劑量不推薦使用利格列汀5肝腎功能不全患者

22、不同DPP-4抑制劑的適用情況第三十七頁，共五十一頁。藥物的不良反應及禁忌可能出現超敏反應；肝酶升高；上呼吸道感染；鼻咽炎。安立澤含有乳糖一水合物。罕見的半乳糖不耐受遺傳疾病、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用安立澤。與強效CYP3A4/5抑制劑（如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、萘法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利霉素）合用時，應將安立澤的劑量限制為2.5mg /天。對藥物任何成份過敏者禁用。 孕婦及哺乳期婦女禁用 18歲禁用 肝腎功能不全患者的使用（略）第三十八頁，共五十一頁。GLP-1受體激動劑目前在上市或即將上市的GLP-1受體激動劑有，短

23、效制劑艾塞那肽、利司那肽和利西拉來，長效制劑利拉魯肽、阿必魯肽、度拉魯肽、艾塞那肽周制劑、他司魯肽等。（注：艾塞那肽和利拉魯肽是目前在我國已上市的2種GLP-1受體激動劑）。 第三十九頁，共五十一頁。艾塞那肽（百泌達）起始劑量5ug一次,每天兩次，持續一個月, 第二個月開始10ug每次并一直保持在這個劑量.每天給藥2次，給藥時間為2頓主餐前1小時內* (兩餐之間至少間隔6小時)無需根據進餐量或運動量調整劑量無需額外監測血糖第四十頁，共五十一頁。利拉魯肽(諾和力）利拉魯肽的起始劑量為每天0.6mg。至少1周后，劑量應增加至1.2mg。推薦每日劑量不超過1.8mg。諾和力每日注射一次，可在任意時間

24、注射，無需根據進餐時間給藥。諾和力經皮下注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂。 第四十一頁，共五十一頁。不同基線HbA1c百泌達與基礎胰島素降低HbA1c相當基線HbA1c（%）1. Heine RJ,et al.Ann Intern Med.2005;143(8):559-569.2. Barnett AH et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2349.3. Presented at the 75th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; Boston, MA, June 59, 2

25、015HbA1c自基線的變化（%）BID：每日兩次，QD：每日一次*研究3采用艾塞那肽與基礎胰島素（包括甘精胰島素）對比MET + SU26 周1MET + SU16 周2MET SU24 周3（n=138）每日平均胰島素劑量27.3 IU第四十二頁，共五十一頁。GLP-1RA與基礎 / 預混胰島素降糖療效相當Meta分析：GLP-1RA與基礎胰島素、預混胰島素的降HbA1c效果相似從1965年-2014年間發表在PubMed、EmBase和Cochrane Library的研究中，篩選出17個符合標準的研究（N=5874例受試者），進行隨機-效應模型分析，比較GLP-1RA、基礎胰島素、預混

26、胰島素對于MET+/SU治療控制不佳的T2DM的血糖控制、體重情況第四十三頁，共五十一頁。GLP-1RA 較基礎 / 預混胰島素顯著降低T2DM患者的體重GLP-1RA 較基礎胰島素、預混胰島素顯著降低體重隨機效應模型預混胰島素基礎胰島素安慰劑基礎胰島素-2.43（1.43，3.43）預混胰島素-1.53（0.56，2.51）3.96（2.84，5.08）GLP-1RA-5.27（-6.17，-4.36）-3.73（-4.52，-2.95）-1.31（-2.00，-0.61）從PubMed、EmBase和Cochrane Library篩選出符合標準的RCTs進行meta分析，比較GLP-1R

27、A、基礎胰島素、預混胰島素對于MET+/SU治療控制不佳的T2DM的血糖控制、體重情況第四十四頁，共五十一頁。GLP-1RA 較基礎 / 預混胰島素顯著減少低血糖風險基礎胰島素與預混胰島素的低血糖風險為GLP-1 RA的5.2和19.36倍一項Meta分析，檢索了PubMed和Cochrane數據庫中至2011.12的RCT研究。共納入39項RCT研究17860例T2DM患者，分析比較了不同治療藥物聯合二甲雙胍治療對HbA1c、低血糖和體重的影響。OR(95%CI)磺脲類格列奈類DPP4iGLP-1 RA基礎胰島素 vs. 0.54 (0.17, 1.85)0.45 (0.09, 2.17)4

28、.22 (1.24, 14.8)5.20 (1.77, 16.45)預混胰島素 vs. 2.00 (0.62, 6.68)1.67 (0.32, 8.06)15.67 (4.45, 55.92)19.36 (5.73, 68.6)S.-C. Liu et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 810820, 2012.第四十五頁，共五十一頁。第四十六頁，共五十一頁。最新公布的LEADER試驗數據顯示，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑利拉魯肽能夠顯著降低糖尿病患者的主要不良心血管事件。 第四十七頁，共五十一頁。爭議和警告2015年8月28日，FDA發布警示信息稱，治療 2型糖尿病的藥物二肽基