1、病因研究步驟描述性研究分析性研究實(shí)驗(yàn)性研究提出病因線索形成病因假設(shè)驗(yàn)證病因假設(shè)病例對(duì)照研究隊(duì)列研究流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)生態(tài)學(xué)研究現(xiàn)況調(diào)查引言推斷暴露和疾病之間的因果關(guān)系個(gè)案調(diào)查和病例報(bào)告實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)（Experimental Epidemiology）主要內(nèi)容第一節(jié) 概述第三節(jié) 現(xiàn)場和社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)第二節(jié) 臨床試驗(yàn)第四節(jié) 優(yōu)缺點(diǎn)第一節(jié) 概述一、概念二、特點(diǎn)三、分類四、用途 研究對(duì)象：同一總體的研究人群。 分組：隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。 試驗(yàn)組：人為施加（或減少）某種干預(yù)措施 對(duì)照組：不予處理或給予安慰劑 結(jié)果：隨訪并比較兩組人群的發(fā)病（死亡）情況或健康狀況有無差別及差別大小，從而判斷干預(yù)措施效果。一、概

2、念實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)：又稱干預(yù)試驗(yàn)（interventional trial），是以人群為研究對(duì)象的干預(yù)研究。流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)原理 隨機(jī)分配研究對(duì)象對(duì)照組試驗(yàn)組研究因素安慰劑或其他效應(yīng)效應(yīng)二、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的特點(diǎn) 前瞻性：干預(yù)在前，效應(yīng)在后 分組：一般是按隨機(jī)化原則分組 對(duì)照組均衡可比 干預(yù)：研究因素是按照研究者的意愿控制和施加 論證強(qiáng)度高：是一種由因及果、論證力非常強(qiáng)三、分類按所具備設(shè)計(jì)的基本特征劃分 真實(shí)驗(yàn)（true experiment） 類實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment） 即半實(shí)驗(yàn)（semi-experiment）按研究場所劃分 臨床試驗(yàn)（clinical trial） 現(xiàn)場試驗(yàn)（fiel

3、d trial） 社區(qū)干預(yù)研究（community trial） 臨床試驗(yàn)：臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象主要為臨床患者，主要用于療效和預(yù)后研究。 現(xiàn)場試驗(yàn)：以未患研究疾病的人群為研究對(duì)象。接受處理措施的單位是未患研究疾病的個(gè)體（高危），常用于病因、預(yù)防接種效果或藥物預(yù)防效果的評(píng)價(jià)。社區(qū)試驗(yàn)（社區(qū)干預(yù)項(xiàng)目、以社區(qū)為基礎(chǔ)的公共衛(wèi)生試驗(yàn)）：處理措施的單位是整個(gè)社區(qū)，常用于評(píng)價(jià)不易落實(shí)到個(gè)體的某種預(yù)防措施和方法的效果考核。 研究現(xiàn)場 真實(shí)驗(yàn)： 類實(shí)驗(yàn)：缺少上述任一特征前瞻性有干預(yù)措施隨機(jī)（隨機(jī)樣本和分組）對(duì)照常見類型：不設(shè)對(duì)照:如自身前后對(duì)照，或與已知的不給該項(xiàng)干預(yù)措施的結(jié)果比較有對(duì)照但不隨機(jī)：如一些社區(qū)試驗(yàn)

4、設(shè)計(jì)特征隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT）四、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的用途 驗(yàn)證病因假設(shè)； 評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果； 考核新藥或新療法的效果。第二節(jié) 臨床試驗(yàn)一、概念二、基本原則四、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與分析三、藥物臨床試驗(yàn)的分期 五、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚與控制臨床試驗(yàn)（clinical trial）: 以病人為研究對(duì)象，按照隨機(jī)的原則分組，通過比較治療組與對(duì)照組的結(jié)果而確定某藥物或某項(xiàng)治療方案的效果與價(jià)值的一種前瞻性研究。 一、概念二、基本原則對(duì)照的原則 （設(shè)立對(duì)照且在主要特征上可比）隨機(jī)的原則：隨機(jī)抽樣和隨機(jī)分組 （被研究者有均等機(jī)會(huì)進(jìn)入各組）盲法的原則 （保證信息

5、的真實(shí)性）重復(fù)的原則（保證效應(yīng)的真實(shí)性）倫理學(xué)的原則知情同意（尊重） 研究對(duì)象有權(quán)選擇，并有權(quán)了解該研究對(duì)健康的危害性及可獲得的結(jié)果。有益無害（行善） 臨床試驗(yàn)不應(yīng)給試驗(yàn)對(duì)象造成機(jī)體或心理上的傷害。公 正 （公平） 臨床試驗(yàn)應(yīng)該公平和公正，不損害研究對(duì)象、研究成員、合作者、資助者的尊嚴(yán)，不應(yīng)在研究成果等利益方面發(fā)生沖突。國際上關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)的分期 第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究 第二期：療效的初步臨床研究 第三期：全面的療效評(píng)價(jià) 第四期：銷售后的監(jiān)測 三、藥物臨床試驗(yàn)的分期 I期臨床試驗(yàn)樣本10-30例確定 安全的劑量給藥方式藥代動(dòng)力學(xué)安全性、副作用樣本數(shù) 不少于100例 隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)（R

6、CT)與現(xiàn)有方案或安慰劑比較，所研究方案是否有效評(píng)價(jià)安全性推薦臨床給藥劑量II期臨床試驗(yàn)樣本數(shù)300至數(shù)千擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)（3)進(jìn)一步評(píng)價(jià)安全性及有效性III期臨床試驗(yàn)新藥上市后監(jiān)測在廣泛使用后考察其療效和不良反應(yīng)（包括罕見不良反應(yīng)）IV期臨床試驗(yàn)三、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與分析（一）設(shè)計(jì)類型（二）選擇研究對(duì)象和研究現(xiàn)場（三）樣本含量的估計(jì)（四）對(duì)照、分組和盲法（五）效應(yīng)測量（一）臨床試驗(yàn)的常見設(shè)計(jì)類型平行設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)序貫設(shè)計(jì) 隨機(jī)分配研究對(duì)象對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組研究因素安慰劑效應(yīng)效應(yīng)1.平行設(shè)計(jì)A處理合格研究對(duì)象（病人）有效應(yīng)無效應(yīng)第一階段第二階段洗脫期有效應(yīng)無效應(yīng)B處理自身交叉設(shè)計(jì)示意圖2

7、.交叉設(shè)計(jì)隨機(jī)化分組甲組（方案A）乙組（方案B）研究對(duì)象（病人）有效應(yīng)有效應(yīng)無效應(yīng)無效應(yīng)第一階段有效應(yīng)有效應(yīng)無效應(yīng)無效應(yīng)第二階段洗脫期乙組（方案A）甲組（方案B）交叉對(duì)照設(shè)計(jì)示意圖3. 析因設(shè)計(jì) 2個(gè)研究因素，分析交互作用 交互作用 當(dāng)處理因素中的某個(gè)因素因質(zhì)或量發(fā)生改變時(shí)，使其它因素的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的強(qiáng)度發(fā)生改變。 解決的問題兩個(gè)或以上處理因素的各處理水平間的均數(shù)有差異？兩個(gè)或以上處理因素之間有交互作用？ 例如 擬比較兩種藥物對(duì)高血壓病人的療效，同時(shí)分析兩藥物有無交互作用。 研究分為四組 一般療法（A藥和B藥均不用） 一般療法+A藥（用A不用B） 一般療法+B藥（用B不用A） 一般療法+A藥+B藥

8、（AB均用）4. 序貫設(shè)計(jì)（sequential design） 前述各種設(shè)計(jì)方法屬固定樣本的試驗(yàn) 序貫設(shè)計(jì)試驗(yàn)是對(duì)研究對(duì)象逐一試驗(yàn)逐一分析，一旦得出接受或拒絕H0的結(jié)論，立即停止試驗(yàn)，屬非固定樣本的試驗(yàn)。序貫試驗(yàn) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 例數(shù) （二）臨床試驗(yàn)研究對(duì)象的選擇 1.診斷明確：必須符合公認(rèn)的臨床及有關(guān)金標(biāo)準(zhǔn)診斷2.納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)明確：分別制訂出納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)按順序盡量納入3.能代表總體：包含不同年齡、性別、臨床類型、不同病期等多種特點(diǎn)4.依從性好：受試者應(yīng)能獲得健康效益，知情同意等。以下病人不能作為研究對(duì)象

9、：（1）患有其它影響試藥效果的疾病；（2）已知對(duì)藥物有嚴(yán)重不良反應(yīng)；（3）患有其它全身性嚴(yán)重疾病者；（4）除專門的同妊娠有關(guān)的題目外，一般不選孕婦為對(duì)象。 例，呋喃唑酮治療消化性潰瘍?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)：胃鏡證實(shí)活動(dòng)型潰瘍排除標(biāo)準(zhǔn)： 胃手術(shù)后吻合口潰瘍 伴有嚴(yán)重肝病 伴有胃癌 呋喃唑酮過敏 （三）樣本含量估計(jì) 1. 有關(guān)參數(shù)（1）計(jì)量資料：指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)差（） ；兩組樣本均數(shù)的差異（ ） 計(jì)數(shù)資料：試驗(yàn)組和對(duì)照組結(jié)局發(fā)生率（p)（2）顯著性水平 ( 0.05 或 0.01）（3）把握度 Power =1- 兩均數(shù)比較時(shí)的樣本含量估計(jì)(兩組相等)221)(2+=dsbauunn：I 類誤差，常取0.05：II

10、類誤差，常取0.20，0.101- ：把握度：標(biāo)準(zhǔn)差，個(gè)體變異：臨床上能接受的最小差別例：用某藥治療矽肺患者，預(yù)計(jì)使尿矽排除量平均增加1.8mg/100ml常規(guī)治療平均為1.2mg/100ml，標(biāo)準(zhǔn)差為1mg/100ml。 定a=0.01； b= 0.05；1-b=0.95 求：N解： s=1.0； d=1.8-1.2=0.6； Za=1.96； Zb=1.64 兩個(gè)率比較時(shí)樣本含量的估計(jì)p1：對(duì)照組發(fā)生率p2：試驗(yàn)組發(fā)生率：=（p1+p2）/2Z:為水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差Z：為1-水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差N：為計(jì)算所得一個(gè)組的樣本大小例如：假設(shè)對(duì)照組的發(fā)病率為40%，通過某藥物治療，發(fā)病率下降到2

11、0%才有推廣使用價(jià)值，規(guī)定水平為0.01，水平為5%，把握度（1-）為95%，本研究為雙側(cè)檢驗(yàn)，問兩組要多少人？ p1=40%，p2=20%，雙側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Z為2.58，Z為1.64, =（0.4+0.2）/2=0.3 代入公式:即每組需184例 2. 失訪率 按最大10-15估計(jì)失訪率，估計(jì)樣本量增加10-15%為實(shí)用樣本量。（四）對(duì)照、分組和盲法對(duì)照組類型1.藥物對(duì)照：最常用方法，也稱標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照；2.安慰劑（placebo）對(duì)照：多用在研究的疾病尚無有效療法，安慰劑對(duì)臨床過程、預(yù)后等無明顯影響；3.空白對(duì)照：對(duì)照組不施加任何方法，僅在病情較輕或長期穩(wěn)定而無危險(xiǎn)的疾病，如近視的治療，攜帶者陰轉(zhuǎn)的治

12、療等。 4.其它：歷史對(duì)照、文獻(xiàn)對(duì)照（缺乏可比性：病人來源和試驗(yàn)條件） 簡單隨機(jī)分組（simple randomization） 分層隨機(jī)分組（stratified randomization） 區(qū)組隨機(jī)分組（block randomization） 隨機(jī)化分組盲法（blindness） 而要消除信息偏倚就要運(yùn)用盲法原則。1.單盲（single blind）: 研究對(duì)象2.雙盲 (double blind)：研究對(duì)象 實(shí)驗(yàn)觀察者3.三盲(triple blind)：研究對(duì)象 實(shí)驗(yàn)觀察者 資料分析者盲法設(shè)盲對(duì)象受試者觀察者結(jié)局評(píng)估或數(shù)據(jù)分析者不盲單盲雙盲三盲 （五）結(jié)局的確定和效果評(píng)定1結(jié)局：干

13、預(yù)可能影響或改變的事件、指標(biāo)或變量，如痊愈或死亡。結(jié)局可多種：主要結(jié)局指標(biāo)：1-2個(gè) 次要結(jié)局指標(biāo)：幾個(gè)或十幾個(gè)。效果評(píng)定指標(biāo)：能夠確切地反映研究因素所引起的效應(yīng)，解決試驗(yàn)所要闡明的問題。 資料的整理 有效率（effective rate） 評(píng)價(jià)治療措施效果主要指標(biāo) 治愈率（cure rate） 病死率（case fatality rate） 生存率（survival rate） 治療措施效果的考核還可用病情輕重、病程長短及病后攜帶病原狀態(tài)、后遺癥發(fā)生率、復(fù)發(fā)率等指標(biāo)評(píng)價(jià)。 還可采用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，如成本效果比、成本效益比等。 計(jì)量資料：t 檢驗(yàn)、F檢驗(yàn)、非參數(shù)檢驗(yàn)、 大樣本正態(tài)分布資

14、料：U檢驗(yàn)計(jì)數(shù)資料：卡方檢驗(yàn)、非參數(shù)檢驗(yàn)2. 主要分析方法四、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚與控制1. 選擇性偏倚： 主要是選擇研究對(duì)象和分組時(shí)由于人為的干預(yù)而導(dǎo)致的偏倚。控制：嚴(yán)格掌握研究對(duì)象的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，并使用隨機(jī)抽樣和隨機(jī)分組法。2. 信息偏倚： 收集資料過程中因儀器或試劑問題產(chǎn)生的誤差，以及觀察者操作的誤差和被觀察者主觀的誤差，均可導(dǎo)致測量偏倚的發(fā)生。控制：主要在于儀器和試劑的標(biāo)準(zhǔn)化和操作的規(guī)范化。3.干擾和沾染 干擾：試驗(yàn)組或?qū)φ战M額外地接受了類似試驗(yàn)藥物或治療措施，從而人為地影響療效的假象。沾染：對(duì)照組額外接受了試驗(yàn)組的藥物，使對(duì)照組療效提高，造成假陰性。控制：盲法；嚴(yán)格執(zhí)行治療方案；

15、提高患者依從性4.失訪與依從性控制：設(shè)計(jì)：縮短研究時(shí)間；在醫(yī)院附近選擇病人；醫(yī)療水平高的醫(yī)院 實(shí)施：做好宣傳工作；情感關(guān)懷第三節(jié) 現(xiàn)場、社區(qū)試驗(yàn) 一、概念 二、設(shè)計(jì)基本原則與步驟 研究對(duì)象：正常人 研究單位：現(xiàn)場試驗(yàn)個(gè)體；社區(qū)試驗(yàn)群體 分組：將研究對(duì)象隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組 隨訪：將所研究的干預(yù)措施給予試驗(yàn)組和對(duì)照組人群后，隨訪觀察一段時(shí)間并比較兩組人群的結(jié)局，如發(fā)病率、死亡率、治愈率、健康狀況改變情況等 分析：對(duì)比分析兩組之間效應(yīng)上的差別，從而判斷干預(yù)措施的效果。一、概念（一）明確研究目的（二）設(shè)計(jì)類型（三）研究對(duì)象的選擇（四）確定實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場（五）樣本大小的確定（六）效果評(píng)價(jià)指標(biāo)二、設(shè)計(jì)原則與

16、步驟（一）明確研究目的考核預(yù)防措施效果驗(yàn)證病因（二）設(shè)計(jì)類型 平行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) ：以個(gè)體為單位 整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：以社區(qū)或團(tuán)體為單位 類試驗(yàn)：易實(shí)現(xiàn)（三）研究對(duì)象的選擇對(duì)干預(yù)措施有效預(yù)期發(fā)病率較高干預(yù)對(duì)其無害能將實(shí)驗(yàn)堅(jiān)持到底依從性(compliance)好人口穩(wěn)定，流動(dòng)性小，并有足夠的數(shù)量疾病發(fā)病率在該地區(qū)較高而且穩(wěn)定評(píng)價(jià)疫苗免疫學(xué)效果時(shí)，選擇近期內(nèi)未發(fā)生該疾病流行的地區(qū)有較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件領(lǐng)導(dǎo)重視，群眾愿意接受，協(xié)作條件較好（四）確定試驗(yàn)現(xiàn)場 （五）樣本含量估計(jì) 有關(guān)參數(shù)（1）計(jì)量資料：指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)差（） ；兩組樣本均數(shù)的差異（ ） 計(jì)數(shù)資料：試驗(yàn)組和對(duì)照組結(jié)局發(fā)生率（p)（2）顯著性水平 (

17、 0.05 或 0.01）（3）把握度 Power =1- 資料的整理（六）效果評(píng)價(jià)指標(biāo) 評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果主要指標(biāo) 保護(hù)率 （protective rate，PR） 效果指數(shù)(index of effectiveness, IE) 抗體陽性率 考核病因預(yù)防可用疾病發(fā)病率、感染率等指標(biāo)評(píng)價(jià) 保護(hù)率 （protective rate，PR） n1、n2分別為對(duì)照組、試驗(yàn)組人數(shù) P1、P2分別為對(duì)照組、試驗(yàn)組發(fā)病率Q1=1- P1，Q2=1- P2 效果指數(shù)(index of effectiveness, IE) 抗體陽性率 實(shí)例疫苗噴霧接種組發(fā)病率=(5/206)100%=2.43%藥物預(yù)防組發(fā)病

18、率=(33/194)100%=17.01%保護(hù)率=(17.01-2.43)/17.01100%=85.7%效果指數(shù)=17.01/2.43=7一、優(yōu)點(diǎn) 不存在回憶誤差帶來的信息偏倚 研究對(duì)象來自同一總體的隨機(jī)抽樣樣本，且隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，均衡性好 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組同步比較，最終作出肯定性的結(jié)論，因而檢驗(yàn)假設(shè)的能力比隊(duì)列研究強(qiáng) 有助于了解疾病自然史，并且可以獲得一種干預(yù)與多種結(jié)局的關(guān)系 第四節(jié) 優(yōu)缺點(diǎn)二、缺點(diǎn) 要求高、控制嚴(yán)、難度大 研究費(fèi)時(shí)間、費(fèi)人力、花費(fèi)高 受干預(yù)措施適用范圍約束，影響結(jié)果推論到總體 依從性不易做得很好，影響效應(yīng)的評(píng)價(jià) 長期的隨訪造成的失訪難以避免 涉及倫理學(xué)問題 描述性、分析性與實(shí)驗(yàn)性研究的比較描述性分析性實(shí)驗(yàn)性方法觀察法觀察法實(shí)驗(yàn)法研究對(duì)象隨機(jī)抽樣隨機(jī)抽樣隨機(jī)分組時(shí)間性同時(shí)有先后順序有先后順序功能提出病因假設(shè)驗(yàn)證病因假設(shè)驗(yàn)證病因假設(shè)病因線索僅為提示比較強(qiáng)強(qiáng)混雜因素很難控制可以努力控制容易控制 例1：國產(chǎn)