1、滅菌設備驗證與數據分析第1頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四內容213驗證流程與合格標準T3驗證數據講解統計數據的具體含義2第2頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四驗證流程階段性的GMP風險評估123.偏差管理變更控制再 驗 證首次驗證3用戶要求 URS（ User Requirement Specification ） 功能標準FDS（ Functional Design Specification 設計確認D Q （ Design Qualification ） 工廠測試FAT（ Factory Acceptance Test ） 現場測試 SAT

2、（ Site Acceptance Test ） 安裝確認I Q（ Installation Qualification ） 運行確認 O Q（ Operational Qualification ） 性能確認 P Q（ Performance Qualification ）第3頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四驗證流程4VMPVP系統影響性評價功能標準部件影響性評價機械 &電氣設計設備制造/ 制造商工廠硬件結構供應商測試系統綜合測試系統可接受性測試標準工廠可接受性測試系統安裝驗收硬件 &軟件設計標準危險性 &控制性評價軟件完善代碼研究IQsIQ 報告現場可接受性測試OQ

3、sOQ 報告PQsPQ 報告VRs供應商性能運行評價VR F&SVMR危險性研究驗證過程驗證過程 類型2系統自動控制系統無驗證過程指定驗證小組供應商選擇PVPV ReportsCVPV 報告CV 報告第4頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四驗證流程-性能確認邏輯遞進測定產品實際溫度和F0值以熱分布（空載、滿載）試驗結果為基礎，進一步確定實際樣品（或模擬樣品）的冷點. 找出冷點多個溫度探頭均勻/在腔室內，重復運行代表性滅菌程序，記錄個點溫度變化曲線，計算各點溫差。通過比較各點溫度與平均溫度的差異確定冷點空載熱分布熱穿透驗證和微生物挑戰試驗滿載熱分布找出裝載方式下的冷點以空載試

4、驗結果為基礎更接近實際情況第5頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四驗證流程布點6監控代表性的面點是獲取客觀真實的驗證數據的基本前提正確、全面、均勻的布點是獲取客觀的數據統計的前提第6頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四驗證合格判斷干熱滅菌 評價干熱滅菌過程的相對滅菌能力的FH值是將時間與溫度條件的改變折算成170時的相當時間，同時設定Z值為20。 BP1993年版規定僅以滅菌為最終目的的干熱滅菌系統，必須保證其最小的FH值大于170 60min。 干熱除熱原一般在連續法中（如隧道滅菌除熱原系統）采用的溫度常常高于或等于300，在間歇法中（如干熱滅菌柜）采

5、用的溫度常常高于或等于220，但必須保證其暴露實際溫度和時間相當于250超過30min。（藥品生產驗證指南2003 P248） 一般情況下腔室內各點的溫度值均不應低于設備自身控制系統的溫度值。美國藥典USPXXIII指出，對于運行溫度高于250的干熱滅菌、除熱原系統而言其滅菌腔室內空載熱分布的可接受的合格范圍為15。（藥品生產驗證指南2003 P253） 7第7頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四驗證合格判斷干熱滅菌8項目次數最高值、最低值與平均值溫差FH值空載熱分布3次 15 滿載熱分布3次 15熱穿透試驗3次最低FH 1365；微生物挑戰性試驗鱟試劑凝膠法顯陰性或按US

6、P法降低3個對數值隧道腔室壓差層流熱空氣風速均應2.5m/s，自凈1min第8頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四驗證合格判斷濕熱滅菌 熱分布試驗應用至少10支或10支以上經過校正的標準熱電阻在空載狀態下連續進行3次或3次以上試驗,以證明空載滅菌器腔室內各點(包括最冷點)的溫度在每次滅菌程序運行過程中的差值1.(P256) 熱分布均勻性，滅菌工藝規定的階段時間是對瓶內藥業進行升溫、保溫、降溫的整個滅菌過程中，在滅菌柜內部任何一點的溫度都應達到工藝規定的溫度。特別是恒溫階段，溫差應0.5.(藥品GMP驗證教程P273) 當產品達到滅菌溫度直至冷卻開始的過程中,溫度變化應當保持

7、在0.5以內。對實驗數據作統計分析,最冷點和腔室平均溫度間差值應不超過2.5，如果超過說明設備性能太差或存在某種故障。有好的熱分布狀態，冷點的F0值和產品F0平均值之間的差值不超過2.5（P352-354） 最大負載狀態下，熱穿透試驗的結果達到最冷點滅菌物品的暴露時間為12115min，即F015。（P255-266）9第9頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四驗證合格判斷濕熱滅菌10項目次數最高值、最低值與平均值溫差F0值空載熱分布3次 1 滿載熱分布3次 1.5（普通制劑） 2.5（大容量制劑）熱穿透試驗3次最低F0 8；最低F0值與平均F0值的差值2.5min微生物挑戰

8、性試驗微生物殘存率1.5 /min導熱介質從10 降至-50 不超過90min真空冷凝器降溫能力低于-70 的水平滿載隔板降溫速度導熱介質從10 降至-35 不超過100min導熱介質從10 降至-45 不超過120min真空冷凝器降溫能力低于-55 的水平制品處方中如含有較多有機溶劑時，應達到低于-65 的水平真空冷凝器最大捕集水分的能力控溫能力空載開啟電加熱器100%功率，導熱介質升溫速度應25 /h，升溫幅度超過50 滿載開啟電加熱器100%功率，導熱介質升溫速度應20 /h導熱介質控溫精度：導熱介質升溫過程中，精度應在 1.0 的范圍內波動第12頁，共28頁，2022年，5月20日，1

9、4點4分，星期四統計數據的具體含義T:實際溫度T0:標準滅菌溫度13F=t10 (T-T0)/ZD值微生物耐熱參數：系指一定溫度下將微生物殺滅90%或使之 下降一個對數單位所需的時間（分鐘）Z值滅菌溫度系數：系指使某一種微生物的D值變化一個對數單 位，滅菌溫度應升高或下降的度數F值標準滅菌時間：系指被滅菌品在滅菌過程中獲得參照標準條 件下的相同滅菌效果的曝熱時間第13頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四干熱FH值計算說明14FH表示相當于溫度T0=170下的標準干滅菌時間；干熱滅菌時取Z=20，去熱原時取Z=54若恒定在260度30分鐘則實際的計算公式10 (260-170

10、)/54 30=101.66667 30=1392若恒定在320度5分鐘則實際的計算公式10 (320-170)/54 5=102.77778 5=2997第14頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四濕熱F0值計算說明15 F0表示相當于溫度T0=121下的標準干滅菌時間；Z=10 若恒定在118度30分鐘則實際的計算公式是10 (118-121)/10 30=10-0.3 30=15.0356 若恒定在121度30分鐘則實際的計算公式是10 (121-121)/10 30=100 30=30 若恒定在124度30分鐘則實際的計算公式是10 (124-121)/10 30=1

11、00.3 30=59.8579第15頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四濕熱F0值計算說明16第16頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四最大值、最小值標準方差平均值最大-最小值平均-最小值最大-平均值統計計算17統計數據的具體含義第17頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四T3溫度驗證系統數據講解18校準結果校準后偏差第18頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四T3溫度驗證系統數據講解19第19頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四T3溫度驗證系統數據講解20第20頁，共28頁，2022年，5月20日

12、，14點4分，星期四T3數據講解21第21頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四22問題探討第22頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四23問題探討第23頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四24問題探討第24頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四問題探討251、 濕熱滅菌柜腔室內溫度上下分層排氣不徹底；疏水閥堵塞。2、隧道式烘箱溫度控制顯示與驗證儀溫度差異很大測溫探頭質量問題；測溫探頭位置（高度）。3、隧道式烘箱腔室溫度分布差異很大 部分加熱管損壞； 進風、回風的調節問題。第25頁，共28頁，2022年，5月20日，14

13、點4分，星期四26 在進行滅菌工藝驗證時，一般會放置一個校驗的探頭在滅菌柜控制探頭旁邊，這兩者之間的溫度差異有什么要求？是否應按校樣標準，只允許0.5的偏差？ 一般來說:a：滅菌器自帶的獨立的記錄探頭與監控探頭就應完成足夠的驗證數據，然后對存在的偏差作修正； b：驗證所用的測溫探頭的精度應優于滅菌器自帶的記錄探頭和監控探頭； c：驗證本身的作用之一是對滅菌器自帶的監控探頭和記錄探頭進行修正，以便正常使用時達到較為準確的溫度值。 目前沒有找到“只允許0.5的偏差”的說法。 問題探討第26頁，共28頁，2022年，5月20日，14點4分，星期四27滿載熱分布和空載熱分布對于滅菌效果上體現出的意義有何不同？ 兩項試驗都是測量滅菌腔室的溫度分布情況，還不反映產品內的溫度和熱效益的情況，還不能直接反映產品的滅菌效果。但腔室情況顯然會影響產品內的情況。驗證中依次進行空載熱分布、滿載熱分布、產品熱穿透試驗。采