1、生產過程中常見問題和處理方法一、質量問題制劑生產過程由于種種緣由造成制劑的質量不合格，尤其是在片劑生產中，造成片劑質量作介紹。一 片劑生產過程中可能發生問題的分析及解決方法松片片劑壓成后，硬度不夠，外表有麻孔，用手指輕輕加壓即碎裂，緣由分析及解決方法：藥物粉碎細度不夠、纖維性或富有彈性藥物或油類成分含量較多而混合不均勻。可將藥 100 目篩、選用黏性較強的黏合劑、適當增加壓片機的壓力、增加油類藥物吸取劑充分混勻等方法加以抑制。黏合劑或潤濕劑用量缺乏或選擇不當，使顆粒質地疏松或顆粒粗細分布不勻，粗粒與細粒分層。可選用適當黏合劑或增加用量、改進制粒工藝、多攪拌軟材、混均顆粒等方法加以抑制。顆粒含水

2、量太少，過分枯燥的顆粒具有較大的彈性、含有結晶水的藥物在顆粒枯燥過程中失去較多的結晶水，使顆粒松脆，簡潔松裂片。故在制粒時，按不同品種應把握顆粒的含水量。如制成的顆粒太干時，可噴入適量稀乙醇50%60%，混勻后壓片。藥物本身的性質。密度大壓出的片劑雖有肯定的硬度，但經不起碰撞和震搖。如次硝酸鉍片、蘇打片等往往易產生松片現象；密度小，流淌性差，可壓性差，重制粒。顆粒的流淌性差，填入模孔的顆粒不均勻。有較大塊或顆粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影響填充量。壓片機械的因素。壓力過小，多沖壓片機沖頭長短不齊，車速過快或加料斗中顆粒時多時少。可調整壓力、檢查沖模是否配套完整、調整車速、勤加顆粒使料斗內保持肯

3、定的存量等方法抑制。裂片片劑受到震驚或經放置時，有從腰間裂開的稱為腰裂；從頂部裂開的稱為頂裂，腰裂和頂裂總稱為裂片，緣由分析及解決方法：藥物本身彈性較強、纖維性藥物或因含油類成分較多。可參加糖粉以削減纖維彈性，加強黏合作用或增加油類藥物的吸取劑，充分混勻后壓片。黏合劑或潤濕劑不當或用量不夠，顆粒在壓片時粘著力差。顆粒太干、含結晶水藥物失去過多造成裂片，解決方法與松片一樣。有些結晶型藥物，未經過充分的粉碎。可將此類藥物充分粉碎后制粒。細粉過多、潤滑劑過量引起的裂片，粉末中局部空氣不能準時逸出而被壓在片劑內，當 壓片機壓力過大，反彈力大而裂片；車速過快或沖模不符合要求，沖頭有長短，中部磨 損，其中

4、部大于上下部或沖頭向內卷邊，均可使片劑頂出時造成裂片。可調整壓力與車速， 改進沖模配套，準時檢查調換。壓片室室溫低、濕度低，易造成裂片，特別是黏性差的藥物簡潔產生。調整空調系統可以解決。粘沖與吊沖壓片時片劑外表細粉被沖頭和沖模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字沖頭更簡潔發生粘沖現象。吊沖邊的邊緣粗糙有紋路，緣由及解決方法：顆粒含水量過多、含有引濕性易受潮的藥物、操作室溫度與濕度過高易產生粘沖。應留意適當枯燥、降低操作室溫度、濕度，避開引濕性藥物受潮等。潤滑劑用量過少或混合不勻、細粉過多。應適當增加潤滑劑用量或充分混合，解決粘沖問題。 而造成粘沖時應檢查緣由，檢修設備。沖頭與沖模協作過緊造成吊

5、沖。應加強沖模配套檢查，防止吊沖。片重差異超限指片重差異超過藥典規定的限度，造成緣由及解決方法：顆粒粗細分布不勻，壓片時顆粒流速不同，致使填入模孔內的顆粒粗細不均勻，如粗顆粒量多則片輕，細顆粒多則片重。應將顆粒混勻或篩去過多細粉。如不能解決時，則應重制粒。查，拆下沖模，擦凈下沖與模孔即可解決。顆粒流淌性不好，流入模孔的顆粒量時多時少，引起片重差異過大而超限，應重制粒或參加適宜的助流劑如微粉硅膠等，改善顆粒流淌性。加料斗被堵塞，此種現象常發生于黏性或引濕性較強的藥物。應疏通加料斗、保持壓片環境枯燥，并適當參加助流劑解決。沖頭與模孔吻合性不好，例如下沖外周與模孔壁之間漏下較多藥粉，致使下沖發生“澀

6、沖” 現象，造成物料填充缺乏，對此應更換沖頭、模圈。車速過快，填充量缺乏。先下沖長短不一，造成填料不一。安排器未安裝到位，造成填料不一。崩解延緩如下：1片劑孔隙狀態的影響 水分的透入是片劑崩解的首要條件，而水分透入的快慢與片劑 毛細治理論加以說明：L2=Rcos/2tL 為液體透入毛細管的距離， 為液體與毛細管壁的接觸角，R 為毛細管的孔徑， 為液體的外表張力， 為液體的黏度，t 為時間。由于一般的崩解介質為水或人工胃液，其黏度變化不大，所以影響崩解介質水分透入片劑的四個主要因素是毛細管數量孔隙率、毛細管孔徑孔隙徑、液體的外表張力 和接觸角 。影響這四個因素的狀況有：R 皆較小，因而水分透入的

7、數量和距離 L 都比較小，片劑的崩解較慢。試驗證明，在某些片劑中參加淀粉，往往可增大其孔隙率，使片劑的吸水性顯著增加，有利于片劑的快速崩解。但不能由此推斷出淀粉越多越好的結論，由于淀粉過多，則可壓性差，片劑難以成型。顆粒的硬度。顆粒或物料的硬度較小時，易因受壓而裂開，所以壓成的片劑孔隙R 皆較小，因而水分透入的數量和距離 L 也都比較小，片劑崩解亦慢；反之剛崩解較快。壓片力。在一般狀況下，壓力愈大，片劑的孔隙率及孔隙徑 R 愈小，透入水的數量和距離 L 均較小，片劑崩解亦慢。因此，壓片時的壓力應適中，否則片劑過硬，難以崩解。但是，也有些片劑的崩解時間隨壓力的增大而縮短，例如，非那西丁片劑以淀粉

8、為崩解劑， 而壓力增大時，孔隙率較小，崩解劑吸水后有充分的膨脹余地，片劑脹裂崩解較快。 90時，cos 即片劑不能被水所潮濕，所以難以崩解。這就要求藥物及輔料具有較小的接觸角 ，假設 cos 值增大，從而加快片劑的崩解。片劑中常用的疏水性潤滑劑也可能嚴峻地影響片劑的潮濕性，使接觸角 增大、水分難以透入，造成崩解緩慢。例如，硬脂酸鎂的接觸角為 121，當它與顆粒混合時，將吸附于顆粒的外表，使片劑的疏水性顯著增加， 使水分不易透入，崩解變慢，尤其是硬脂酸鎂的用量較大時，這種現象更為明顯，如圖 4-14 所示。同樣，疏水性潤滑劑與顆粒混合時間較長、混合強度較大時，顆粒外表被疏水性潤滑劑掩蓋得比較完全

9、。因此片劑的孔隙壁具有較強的疏水性，使崩解時間明顯延長。因此 ，在生產實踐中，應對潤滑劑的品種、用量、混合強度、混合時間加以嚴格的把握，以免造成大批量的鋪張。2其他輔料的影響 黏合劑。黏合力越大，片劑崩解時間越長。一般而言，黏合劑的黏度強弱挨次為：動物膠如明膠樹膠如阿拉伯膠糖漿淀粉漿。在具體的生產實踐中，必需把片劑的成型與片劑的崩解綜合加以考慮，選用適當的黏合劑以及適當的用量。L-HPC CMS-Na的崩解度能夠符合藥典要求的狀況下，干淀粉作為崩解劑普遍應用的實際狀況并不沖突，由于在崩解度能夠符合藥典要求的狀況下，干淀粉因價廉、易得， 仍不失為一種良好的崩解劑。另外，崩解劑的參加方法不同，也會

10、產生不同的崩解效果。3 片劑貯存條件的影響 片劑經過貯存后，崩解時間往往延長，這主要和環境的溫度與濕度有關，亦即片劑緩緩地吸濕，使崩解劑 無法發揮其崩解作用，片劑的崩解因此而變得比較緩慢。溶出超限 經過崩解、溶出、吸取產生藥效，其中任何一個環節發生問題都將影響藥的實際療效。未崩解的完整片劑的外表積很小，所以溶出速度慢。崩解后所形成的小顆粒很多，外表積大幅度增加，溶出過程也隨之增至最大，藥物的溶出速度也最快，所以，能夠使崩解加快的因素， 一般也能加快溶出。但是，也有不少藥物的片劑雖可快速崩解，而藥物溶出卻很慢，因此崩 溶性藥物來說，這種溶出加快的幅度不會很大，尚需實行一些其他的方法來改善溶出。研

11、磨混合物 疏水性藥物單獨粉碎時，隨著粒徑的減小，外表自由能增大，粒子易發生重聚攏的現象，粉碎的實際效率不高。與此同時，這種疏水性的藥物粒徑減小、比外表積增大，會使片劑的疏水性增加，不利于片劑的崩解和溶出。假設將這種疏水性的藥與大量 藥物粒子的相互聚攏，使其穩定地存在于混合物中。當水溶性輔料溶解時，細小的藥物粒子便直接暴露于溶出介質中，所以溶解出速度大大加快。例如，將疏水性的地高辛、氫化20 倍的乳糖球磨混合后干法制粒壓片，溶出度大大加快。制成固體分散物 將難溶性藥物制成固體分散物是改善溶出速度的有效方法，例如，1：9 PEG6000 制成的固體分散物粉碎后，參加適宜輔料壓片，其溶出度呆得到很大

12、的改善。載體吸附 將難溶性藥物溶于能與小混溶的無毒溶劑如 PEG400中，然后用硅膠一類多孔性的載體將其吸附，最終制成片劑 。由于藥物以分子的狀態吸附于硅膠，所以在接觸到溶出介質或胃腸液時，很簡潔溶解，大大加快了藥物的溶出速度。片劑含量不均勻來說，混合不均勻和可溶性成分的遷移是片劑含量均勻度不合格的兩個主要緣由。混合不均勻 混合不均勻造成片含量不均勻的狀況有以下幾種。主藥量與輔料量于適宜的溶劑中再均勻地噴灑到大量的輔料或顆粒中一般稱為溶劑分散法，以確保混合均勻；主藥粒子大小與輔料相差懸殊時，極易造成混合不勻，所以應將主藥和輔料進展粉碎，使各成分的粒子都比較小并力求全都，以便混合均勻；粒子的形態

13、假設比較簡單或外表粗糙，則粒子間的摩擦力較小大，一旦混勻后不易再分別，而粒子的外表光滑，則易在混散于空白顆粒時，由于大顆粒的孔隙率較高，小顆粒的孔隙較低，所以吸取的藥物溶液量有重差異過大以及含量均勻度不合格。可溶性成分在顆粒之間的遷移 這是造成片劑含量不均勻的重要緣由之一。為了便于理解，現以顆粒內部的可溶性成分遷移為例，介紹遷移的過程：在枯燥前，水分均勻地分布于濕粒中，在枯燥過程中，顆粒外表的水分發生氣化，使顆粒內外形成了溫度差，因而，顆 移過程。在枯燥完畢后，水溶性成分就集中在顆粒的外外表，造成顆粒內外含量不均。當片 但顆粒枯燥后，大局部色素已遷移到顆粒的外外表，內部的顏色很淡，壓成片劑后，

14、片劑外表形成很多“色斑”。為了防止“色斑”消滅，最根本的方法是選用不溶性色素，例如使用色淀馬上色素吸附于吸附劑上再加到片劑中。上述這種顆粒內部的可溶性成分遷移，在通常的枯燥方法中是很難避開的，而承受微波加熱枯燥時，由于顆粒內外受熱均勻全都，可使這種遷移削減到最小的程度。 勻度影響不大，但是，發生在顆粒之間的可溶性成分遷移，將大大影響片劑的含量均勻度， 尤其是承受箱式枯燥時，這種現象最為明顯。顆粒在盤中鋪成薄層，底部顆粒中的水分將向上集中到上層顆粒的外表進展氣化，這就將底層顆粒中的可溶性成分遷移到上層顆粒之中， 時，必定造成片劑的含量不均勻。因此當承受箱式枯燥時，應經常翻動顆粒，以削減顆粒間的遷

15、移，但這樣做仍不能防止顆粒內部的遷移。承受流化床枯燥法時由于濕顆粒各自處于流化運動狀態，并不相互嚴密接觸，所以一般花斑，由于顆粒內部的遷移仍是不行避開的。另外，承受流化枯燥法時還應留意由于顆粒處往往水溶性成分較高，所以這些被磨下的細粉中的藥物水溶性成分含量也較高，不能輕易地棄去，也可在投料時就把這種損耗加以考慮，以防止片劑中藥物的含量偏低。花斑與印斑片劑外表有色澤深淺不同的斑點，造成外觀不合格，產生緣由和解決方法。黏合劑用量過多、顆粒過于堅硬、含糖類品種中糖粉熔化或有色片劑的顆粒因著色不勻、干濕不勻、松緊不勻或潤滑劑未充分混勻，均可造成印斑。可改進制粒工藝使顆粒較松，有色片劑可承受適當方法，使

16、著色均勻后制粒，制得的顆粒粗細均勻，松緊適宜，潤滑劑應按要求先過細篩，然后與顆粒充分混勻。料磨細，顆粒應混勻才能壓片，假設壓片時覺察花斑應返工處理。入。壓過有色品種清場不徹底而被污染。其他問題參加模孔內重復加壓而成。壓成疊片使壓片機易受損傷，應解決粘沖問題與沖頭配套、改進裝沖模的準確性、排解壓片機故障。爆沖 沖頭爆裂缺角，金屬屑可能嵌入片劑中。由于沖頭熱處理不當，本身有損傷裂痕未經認真檢查，經不起加壓或壓片機壓力過大，以及壓制結晶性藥物時均可造成爆沖。應改進沖頭熱處理方法、加強檢查沖模質量、調整壓力、留意片劑外觀檢查。假設假設覺察爆沖， 應馬上查找碎片并找出緣由加以抑制。(二)片劑包衣過程中可

17、能發生的問題及解決方法糖衣片包衣工序簡單，時間長，易發生的問題多，如龜裂、露邊、麻面、花斑等，從藥劑學中能找到解決問題答案。糖衣已漸漸被薄膜衣替代，以下僅介紹薄膜包衣問題。起泡 緣由是固化條件不當，枯燥速度過快，應把握成膜條件和適宜的枯燥速度。多。應把握包衣材料的特性，調整間隔時間，適當降低包衣液的濃度，削減噴液量。不當，在枯燥時溶媒將可溶性的物料帶到衣膜外表。可將薄膜衣材料配成稀溶液多噴幾次， 或將色素與薄膜衣材料先在膠體磨或球磨機中碾磨均勻、細膩后參加。調整空氣和溫度，減慢枯燥速度。衣膜強度不夠 包衣材料配比不當，衣層與藥物黏合強度低，衣層厚度不夠。轉變衣膜配方，增加衣層厚度。腸溶膜包衣，

18、除上述問題外，還有：在胃部已經崩解。緣由是腸溶衣材料選擇或配比不當， 衣層與藥物黏合強度低，衣層層次不夠或不均勻。應選擇適宜材料把握適當配比，增加包衣層次并包制均勻，須待測定崩解合格后進一步包衣。在腸道內不崩解而“排片”，緣由是腸溶衣材料選擇不當，衣層過厚，貯藏期間發生變化，與胃液滲透有關，當胃液滲入片心時，片心膨脹，待進入腸液時，腸溶衣溶解但片心只略微膨脹而不完全崩解。可選用腸溶衣材料調的方法予以解決。(三)膠囊劑后影響原處方的溶出度。應穩定原、輔料供給商。變更原、輔料后，應進展工藝驗證。粗細較為均勻，削減細粉，增加流淌性。加強顆粒填充過程中的稱量檢查，可每 15 分鐘稱量一次。吸潮 導致水

19、分不合格。降低膠囊填充、存放間的濕度，某些吸濕性較強的品種使用鋁塑包裝后，在濕度較大的環境中易造成水分不合格。可改可鋁-鋁包裝，提高氣密性。承受干法造粒。(四)注射劑生產過程中可能發生問題的緣由及解決方法不溶性微粒 纖維主要來自操作環境及操作人員的工作服。工作服應使用長纖維織物，清潔衛生的工具及其他關心用具應使用無纖維脫落的長纖維織物，如真絲綢、絲光毛巾等。白點或其他微粒，產生的緣由較多，可來自水、空氣、也可因物料引起。瓶子未洗干凈，緣由 有破損。塞子未清洗干凈；膠塞質量不好，有微粒脫落。安瓿灌封產生碎玻璃。萬級干凈區的高效過濾器損壞，使干凈區未到達干凈要求。熱原檢查不合格的緣由 瓶子和塞子的

20、滅菌溫度或時間不夠，因此滅菌設備應定期驗證，一般每年一次。覺察特別應馬上檢查、驗證。注射用水放置時間過長。注射用水貯存時間不宜超過 12h8065以上循環。生產環境未能到達生產要求。應定期監測無菌室的塵埃粒子及沉降菌。無菌檢查不合格 產生緣由及解決方法根本同熱原不合格。裝量不合格 藥粉粘滿計量螺桿，需去除計量螺桿上的藥粉；把握裝量的彈簧到達疲乏極限，應更換之。 流淌性差。水針劑。承受 LSAG 型拉絲灌裝裝量不準的緣由主要是推桿螺母及支點拼緊螺母松動，唧筒套彈簧不能復位，灌液管路系統中單向玻璃閥及玻璃唧筒漏氣，解決問題的方法，松的旋緊，不能用的更換，承受蠕動泵輸灌藥液裝量比活塞式灌裝準確。輸液

21、。裝量不準的緣由主要有高位槽液位變化，轉速不穩定，藥液灑漏瓶外。對應處理方法是使液位保持穩定，穩定電壓，校正漏斗嘴及調整撥輪。太快或太慢和針頭縮水不良引起，解決方法：前者，調整灌凸輪，后者，調整灌液管路中緩沖氣泡的氣囊容積。安瓿頸絲粗細不勻，壓藥液動作與針頭行程協作不好，也會造成焦頭， 可承受相應措施加以抑制。二、設備故障設備發生故障是不行避開的，但設備發生故障不但影響正常生產，而且有可能給產品質量帶來風險，因此必需將設備故障的發生降到最低限度。發生故障，應當準時修理， 幾種設備常見故障處理方法設備故 障 記 錄產 生 原 因處 理 方 法高速壓片機壓制同一規格藥片時，壓力顯示值突然變得很大，

22、機器無法正常工作主壓力傳感器與電腦之間的連接電纜可能有斷線主壓力傳感器的放大器的零點發生嚴峻漂移障調整主壓力傳感器的放大器機器跑藥粉多分料盤與模盤協作間隙太大刮料器與轉臺的縫隙過大中模高于轉臺0.04-0.06mm 之內檢查調整貼緊檢查調平按下接通離合器按鈕，轉臺不能旋轉電磁離合器斷線或斷電離合器摩擦片之間的間隙過大壓片機的負荷過大按鈕及插件不良測量離合器阻值和工作電壓檢查、調整檢查參照電原理圖檢查把握線路全自動硬膠囊填充機排送膠囊不能入到囊板孔中卡囊彈簧開合時間不當，推囊爪、壓囊爪位置不當調整限位塊至適當位置，調整推、壓囊爪位置膠囊體、帽分別不良真空分別器外表有異物，造成與下囊板貼合不嚴底部

23、頂桿位置不當，上、下囊板錯位囊板孔中有異物真空管路密封不嚴，真空度達不到要求排解廢囊。去除異物調整頂桿位置。緊固囊板用毛刷清理清理過濾器，檢查真空系統，調整表壓離合器過載因計量模板錯動，使充填桿與計量孔不對中，造成摩擦力增大，甚至卡死因藥粉黏潮造成計量模板與密封環境摩擦力增大計量盤與密封環間隙不當離合器力矩變小松開講師模板緊固螺釘，用調試桿調整后擰緊緊固螺釘調整藥粉黏度、枯燥度調整計量模板與密封環間隙轉動離合器螺母，增加摩擦力拉絲灌封機缺瓶灌液電氣把握線路斷路電磁鐵吸力弱頂桿螺母松動更換線圏或接通斷路清洗吸鐵裝置內腔，或調整電吸鐵芯間隙旋緊螺母有瓶無藥液頂桿栓污染堵塞，彈簧不能復位電氣把握線路短路拆洗或更換彈簧排解電氣故障設備故 障 記 錄產 生 原 因處 理 方 法螺桿式粉針分裝機運轉中突然停車或開不起車劑量螺桿跳動量過大計量螺桿與粉嘴接觸，造成把握電器自動斷電拆卸漏斗，調整計量螺桿調整漏斗，使粉嘴不與計量螺桿發接觸膠塞蓋不到瓶口上或膠囊連續下落膠塞卡口與瓶子不對位膠塞卡口松調整卡口與瓶子的對中性調整膠塞卡口軟膏自動灌裝封口機管杯對位不準馬氏機構傳動條(鏈)銷、鍵松動馬氏輪槽、滾子磨損嚴峻造成間隙過大連續馬氏機構和杯盤的一對圓錐齒輪磨損嚴峻、間隙過大緊固或更換銷、鍵更換馬氏機構更換