1、目 錄 HYPERLINK l _TOC_250003 PD-1/PD-L1腫瘤免疫檢查點3 HYPERLINK l _TOC_250002 PD-1 單抗擁有全新的抗腫瘤分子機理3 HYPERLINK l _TOC_250001 PD-1 單抗全球市場表現3 HYPERLINK l _TOC_250000 國內 PD-1 空間巨大，競爭格局良好4PD-1 單抗國內研發管線7HER2乳腺癌相關靶點8HER2 與轉移性乳腺癌高度相關8HER2 單抗全球市場表現9曲妥珠單抗在乳腺癌和胃癌中治療效果優異10HER2 單抗海內外空間巨大11HER2 單抗國內研發管線12VEGF血管生長相關靶點13VE

2、GF 抗體能夠抑制血管生成13VEGF 單抗全球市場表現14VEGF 單抗相關適應癥15VEGF 單抗國內銷售情況18VEGF 單抗國內研發管線19CD20淋巴瘤相關靶點20CD20 在淋巴細胞表面特異性表達20國內外 CD20 靶點相關抗體21國內 CD20 抗體研發管線21TNF-自身免疫疾病相關靶點22TNF- 相關適應癥22TNF- 全球市場情況23國內 TNF- 研發管線24PD-1/PD-L1腫瘤免疫檢查點PD-1 單抗擁有全新的抗腫瘤分子機理PD-1（programmed cell death protein 1，程序性死亡受體 1），是一種重要的免疫抑制分子，屬于 CD28 蛋

3、白家族，廣泛分布于T 細胞、B 細胞和巨噬細胞表面。PD-1 通過與配體 PD-L1 和 PD-L2 結合，抑制 T 細胞炎癥活動來調節免疫系統并促進自身耐受。這可以預防自身免疫性疾病，同時也會阻止免疫系統殺死癌細胞。PD-L1 在多種腫瘤細胞內表達通過 PD-1 與效應 T 細胞的結合來抑制抗腫瘤活性， 從而達到免疫逃逸。PD-1/PD-L1 單抗藥物可以競爭性結合 PD-1 受體或PD-L1 從而恢復 T 細胞對腫瘤細胞的識別，并消滅腫瘤細胞。圖 1：PD-1/PD-L1 分子機理數據來源：FDA， PD-1 單抗全球市場表現目前全球市場共有 3 款 PD-1 和 3 款PD-L1 藥物獲

4、批上市，其中默沙東的 Keytruda和 BMS 的 Opdivo 上市時間較早，在適應癥開展和市場份額方面領先。表 1：PD-1/PD-L1 單抗藥物通用名商用名生產廠家FDA全球獲批適應癥黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、尿PD-1帕博利珠單抗Keytruda默沙東2014.09路上皮癌、胃癌、宮頸癌、MSI-H/實體瘤、肝癌、默克細胞癌、腎癌、縱膈大 B 細胞淋巴瘤、食管癌納武單抗OpdivoBMS2014.12黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸CemiplimabLibtayo再生元/癌、肝癌、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR 結直腸癌、小細胞肺癌皮膚鱗狀細胞

5、癌賽諾菲阿特珠單抗Tecentriq羅氏2016.05黑色素瘤、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌PD-L1AvelumabBavencio輝瑞2017.03皮膚癌、非小細胞肺癌DurvalumabImfinzi阿斯利康2019.05尿路上皮癌、默克爾細胞癌2018.09皮膚鱗狀細胞癌數據來源：FDA， 2018 年 PD-1/PD-L1 單抗實現全球銷售額 153 億美元，維持 50%以上的增長速度， 其中 PD-1 雙雄“K 藥”和“O 藥”分別銷售 71.71 億美元和 67.35 億美元。國內 PD-1 空間巨大，競爭格局良好目前，中國市場共有 5 款 PD-1 藥物獲批，除了進口

6、的 Keytruda 和 Opdivo，還有三款本土產品，分別是恒瑞醫藥的艾立妥、君實的拓益和信達的達伯舒，后續還有百濟神州特雷普利單抗等待上市批準。從目前公布的定價來看，君實生物和信達生物的 PD-1 產品定價僅為進口同類產品的 30%和 50%，恒瑞的 PD-1 定價雖然與進口藥相當，但買 6 贈 20（買 2 贈 2，再買 4 贈至一年不超過 18 支）的贈藥政策力度巨大，因此三款國產 PD-1 單抗的治療費用均低于進口產品，價格優勢顯著。表 2：國內上市的 5 款 PD-1 單抗藥物通用名帕博利珠單抗納武單抗卡瑞利珠單抗特瑞普利單抗信迪利單抗商品名KeytrudaOpdivo艾立妥拓益

7、達伯舒公司默沙東BMS恒瑞醫藥君實生物信達生物國內上市時間2018 年 7 月2018 年 6 月2019 年 5 月2018 年 12 月2018 年 12 月適應癥用法用量經一線治療失敗的不可手術或轉移性黑色素瘤；EGFR 和 ALK 陰性非小細胞肺癌一線治療；PD-L1 陽性非小細胞肺癌2mg/kg 劑量靜脈輸注 30 分鐘以上，每 3 周給藥一次EGFR 和 ALK 陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌3mg/kg 劑量靜脈輸注 60 分鐘以上，每 2 周給藥一次至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤200mg/次，靜脈注射每 2

8、 周一次既往標準治療失敗后的局部進展或轉移性黑色素瘤3mg/kg 劑量，靜脈注射，每 2 周給藥一次經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤200mg/次，靜脈注射每 3 周一次規格100mg40mg100mg200mg240mg100mg平均中標價(元）17918459092501980072007838平均體重（kg）60單次用藥量（mg）120180200180200單次用藥量（支）22+1112年用藥次數（次）1726262617贈藥前費用6148511927（萬元/年）買 3 贈 3贈藥政策（僅對低收入患買 6 贈 7（僅對低收入患買 2 贈 2，再買 4贈至一年（不超過買

9、4 贈 4買 3 贈 2者）者）18 支）贈藥后費用3022121016（萬元/年）數據來源：公司公告，藥品說明書， 進口產品在獲批適應癥上領先國產 PD-1 單抗。對于首個獲批適應癥，3 款國產 PD-1 采取了與O 藥和K 藥上市之初相同的策略，即選擇黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤等 PD-1 單藥響應率高、效果好，但患者人數較少的適應癥作為突破口。相比之下，O 藥和K 藥擁有豐富的臨床經驗，國內適應癥均從非小細胞肺癌入手。中長期來看，適應癥拓展是 PD-1 市場競爭的重要因素。從歷史數據來看，上市前 4 年 K 藥的銷售表現均低于 O 藥，直到 2017 年O 藥非小細胞肺癌的臨床試驗失敗， K

10、 藥借此機會率先搶占了非小細胞肺癌一線治療的廣大市場，在銷售額上完成反超。因此，先完成大類癌癥適應癥的產品就能快速放量，搶占市場份額。圖 2：Keytruda 和 Opdivo 季度銷售額數據來源：Bloomberg， 國內藥企方面，恒瑞 PD-1 臨床進度較快，除了經典型霍奇金淋巴瘤三線治療方案獲批外，另有肝細胞癌、食管癌、非小細胞肺癌處在 NDA 階段。表 3：國內上市 PD-1/PD-L1 單藥臨床進度通用名公司進度適應癥晚期食管癌的二線治療帕博利珠單抗默沙東III期晚期肝細胞癌二線治療非小細胞肺癌一線治療后發生疾病進展的局部晚期或轉移性黑色素瘤肝細胞癌食管癌或胃食管連接部癌尿路上皮癌納

11、武單抗BMSIII 期晚期肝細胞癌局限期或廣泛期小細胞肺癌晚期或轉移性非小細胞肺癌I/ II 期晚期或復發性實體瘤I 期非小細胞肺癌晚期食管癌卡瑞利珠單抗恒瑞醫藥NDA期I 期晚期肝細胞癌非小細胞肺癌經二線及以上化療失敗的復發或轉移的鼻咽癌患者胃癌或胃食管交界處癌復發或難治性結外 NK/T 細胞淋巴瘤（鼻型） 復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤晚期實體瘤黑色素瘤 晚期實體瘤信迪利單抗信達生物III 期晚期的或轉移性鱗狀非小細胞肺癌復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤期特瑞普利單抗君實生物數據來源：CDE， 食管癌期肝細胞癌期肝細胞癌或肝內膽管細胞癌自 2006 年納武單抗啟動臨床I 期至今天，PD-1

12、已經獲批成為 14 個癌癥種類的治療方案，針對 PD-1 的臨床試驗數量也從 2006 年的 1 例，迅速發展至 2018 年的 2250 例。在這 2250 項臨床試驗中，有 1716 項正在驗證 PD-1 單抗與其他癌癥治療手段聯合使用的可能性，其中數量最多為肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、淋巴癌和頭頸癌。盡管目前僅有納武單抗聯合伊匹單抗（針對另一個免疫檢查點 CTLA-4）以及帕博利珠單抗聯合化療兩種治療方案通過了 FDA 批準，但治療效果的顯著性提升，引發了人們對全新聯用方案的無盡遐想。目前國內上市的五款藥物中，OK 藥均重復了已在 FDA 獲批的聯用方案，K 藥與多種化療方案聯合，O 藥與伊

13、匹單抗聯合；本土藥企方面，恒瑞的卡瑞利珠在藥物聯用臨床試驗進度上領先，并且充分發揮了抗癌藥物產品線豐富的特點，開展了卡瑞利珠與靶向藥阿帕替尼、廣譜抗癌藥紫杉醇以及多個化療藥物的聯合治療方案；圖 3：2017-2018 年 PD-1 聯用方案臨床試驗統計圖 4：與 PD-1 聯用排名靠前的靶點藥物數據來源：Nature Review Drug Discovery， 數據來源：Nature Review Drug Discovery， 從治療效果來看，卡瑞利珠單抗和信迪利單抗獲批霍奇金淋巴瘤三線治療，對比 O 藥和 K 藥海外 CM-205 研究和 Keynote-087 研究，國產 PD-1 單

14、抗在客觀緩解率等有效性指標上占優，但由于不是頭對頭試驗，在患者選擇和臨床試驗終點的選擇上有所差異，因此無法直接比較，但整體來看治療效果依然十分優秀。表 4：國內上市 PD-1 藥物經典霍奇金淋巴瘤臨床試驗數據卡瑞利珠單抗信迪利單抗帕博利珠單抗納武單抗患者n=75n=96n=210n=95ORR/客觀緩解率84.8%80.4%69.1%66.30%CR/完全緩解率30.3%17.7%22.40%8.80%PR/部分緩解率54.4%61.5%46.70%57.50%SD/疾病穩定率12.1%18.8%14.80%22.50%PD/疾病進展率3.0%2.1%14.30%7.50%DCR/疾病控制率9

15、6.9%97.9%83.90%88.80%數據來源：FDA，CDE， PD-1 單抗等免疫檢查點抑制劑通過激活人體自身免疫系統來殺死癌細胞，能夠治療多種癌癥。按照海外獲批的非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、淋巴瘤、黑色素瘤等適應癥測算，國內 PD-1 藥物潛在市場空間超過 500 億元。表 5：國內 PD-1 藥物市場空間測算適應癥數（萬人）適用比例（萬元）（億元）滲透率（億元）（億元）非小細胞肺癌62.350%12373.840%149.5肝細胞癌3550%12210.040%84.0霍奇金淋巴瘤1.350%127.840%3.1黑色素瘤0.850%124.840%1.9533.5胃癌67.950%

16、12407.440%163.0食管癌47.850%12286.840%114.7尿路上皮癌7.250%1243.240%17.3新增發病人PD-1 單抗治療費用潛在市場PD-1 市場總計規模數據來源：Cancer Statistics in China， 按照目前國內已經獲批以及臨床進度較快的適應癥來測算 PD-1 市場規模。國產PD-1 定價按照 12 萬/年，預計總體市場規模約為 530 億元/年。國產 PD-1 產品獲批的霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤兩個適應癥對應的市場空間較小。后續適應癥中，肺癌、胃癌、食管癌和肝癌的發病率較高，單適應癥預計能夠達到百億級的市場空間。PD-1 單抗國內研發管線

17、國內在 PD-1 靶點布局企業較多，目前百濟神州處在上市前審評，復宏漢霖、正大天晴進展較快。海外已經上市的 Durvalumab 和 Cemiplimab 也在國內開展 III 期臨床試驗。表 6：國內其他 PD-1/PD-L1 研發管線進度公司名稱通用名適應癥PD-1NDA百濟神州特雷利珠單抗霍奇金淋巴瘤非小細胞肺癌復宏漢霖HLX10小細胞肺癌III 期食管癌中山康方AK105非小細胞肺癌賽諾菲Cemiplimab晚期非小細胞肺癌嘉和生物GB226B 細胞非霍奇金淋巴瘤譽衡藥業GLS-010霍奇金淋巴瘤泰州翰中HX008MSI-H/實體瘤百奧泰BAT1306EBV 相關性胃癌麗珠單抗LZM

18、009晚期實體瘤新時代藥業F520晚期實體瘤神州細胞重組人源 PD-1 單抗晚期實體瘤石藥集團SG001惡性腫瘤I 期邁博太科非小細胞肺癌肝細胞癌安科生物SSI-361晚期實體瘤瑞陽制藥RB-004惡性腫瘤思坦維STW204實體瘤PD-L1小細胞肺癌期CMAB819基石藥業CS1001非小細胞肺癌思路迪KN035膽道癌恒瑞制藥SHR-1316小細胞肺癌正大天晴TQB2450頭頸癌II 期康寧杰瑞KN046非小細胞肺癌I 期邁博斯MSB2311晚期實體瘤期阿斯利康Durvalumab肝細胞癌 非小細胞肺癌尿路上皮癌數據來源：CDE， HER2乳腺癌相關靶點HER2 與轉移性乳腺癌高度相關人類表皮

19、生長因子受體-2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）屬于HER 家族（包括 EGFR/HER1、HER2、HER3 和 HER4），是一種重要的原癌基因，通常只在健康成年人極少數組織內低水平表達。HER2 編碼的跨膜酪氨酸激酶受體蛋白，由胞外配體結合區、單鏈跨膜區和胞內蛋白酪氨酸激酶活性區三部分組成。胞外區形成二聚體，介導細胞內酪氨酸激酶活性區磷酸化，繼而激活下游信號通路的傳導，促進細胞增殖和血管生成。研究表明 30%以上的人類腫瘤中存在 HER2 基因的擴增或過度表達，包括乳腺癌（15%-25%）、胃癌（10-20%）、肺癌、腎癌和卵

20、巢癌等，其影響大多與腫瘤的發展和侵襲有關，會提高癌細胞轉移的危險性。圖 5：HER2 信號通路及單抗結合位點數據來源：Nature Reviews Drug Discovery， HER2 單抗全球市場表現目前全球市場上針對 HER2 靶點的原研單抗藥物主要是羅氏的曲妥珠、帕妥珠和T-DM1。曲妥珠單抗是第一代 HER2 抗體，其設計思路為阻斷 HER2- HER2 形成的同源二聚體，從而阻斷信號通路。由于優秀的治療效果，NCCN 指南將曲妥珠收錄為 HER2 陽性轉移性乳腺癌的一線治療方案。帕妥珠單抗在作用機理上與曲妥珠類似，但選取了不同的抗原結合位點，主要針對HER2 異源二聚體的生成。根

21、據 BCIRG006 研究和 HERA 研究的 10 年隨訪結果， 約有30%淋巴結陽性乳腺癌患者和約33%的激素受體陰性乳腺癌患者在接受曲妥珠治療 10 年內由于 HER2-HER3 信號通路的激活而再次復發乳腺癌。帕妥珠的作用機理與曲妥珠互補，兩款藥物的聯用方案能夠更加全面的阻斷 HER2 信號通路，顯著降低復發風險。T-DM1（Kadcyla）是第二代抗體偶聯藥物，利用化學合成的連接段（linker）將曲妥珠（Trastuzumab）與微管抑制劑 DM1 偶聯，兼顧單抗藥物的特異性和化學小分子藥物的強細胞毒性。在臨床上主要用于接受過曲妥珠治療方案的轉移性乳腺癌患者。曲妥珠單抗在乳腺癌和胃

22、癌中治療效果優異在 H0648g 研究和 M77001 研究中，曲妥珠聯用化療藥物一線治療 HER2 陽性轉移性乳腺癌，分別延長總生存期 9 個月（+45%）和 8.5 個月（+37%），并且從長期隨訪結果來看安全性十分良好。對比小分子靶向藥拉帕替尼，曲妥珠在延長無進展生存時間和降低疾病進展風險方面也有著較為明顯的優勢。圖 6：M77001 研究中曲妥珠顯著提升生存期圖 7：曲妥珠治療效果優于拉帕替尼（Trastuzumab：曲妥珠，Docetaxel：多西他賽） 數據來源：J Clin Oncology， (TTaX/T：曲妥珠，LTax/L：拉帕替尼)數據來源：J Clin Oncolog

23、y， 在全球范圍內，胃癌是發病率第四、死亡率第二的癌癥種類，由于胃癌早期一般沒有明顯癥狀，因此大部分患者一經發現已經進入晚期。傳統的化療治療方案在晚期胃癌患者中響應率僅有 20-40%，并且中位總生存期（median Overall Survival，mOS） 小于 12 個月。ToGA（Trastuzumab for Gastric Cancer）研究顯示，曲妥珠聯用化療能夠將中位數生存期提高 2.7 個月（+24%），有效率 50.9%顯著優于對照組。拉帕替尼單藥治療方案對于胃癌患者僅有 9%有效率，而在 LOGiC 研究中，拉帕替尼聯用化療方案提升中位生存期 1.7 個月（+16%），也

24、低于曲妥珠。表 7：曲妥珠單抗和拉帕替尼對比通用名曲妥珠單抗拉帕替尼商品名赫賽汀泰立沙公司羅氏葛蘭素史克藥物種類單抗小分子靶向藥靶點HER2HER1、HER2 酪氨酸激酶活性區作用機理免疫途徑和信號通路阻斷僅信號通路阻斷使用方法（標準體重按60kg 計算）初始劑量 8mg/kg，以后每周2mg/kg 體重靜脈注射每日一次，推薦劑量 1250mg規格440mg250mg價格7600 元/支66.6 元/片年用藥數量18 支1825 片年治療費用13 萬元12 萬元數據來源：藥品說明書，公司公告， 表 8：曲妥珠和拉帕替尼對晚期轉移性胃癌有效性ToGATRIO-013/LOGiCXP/FPTras

25、tuzumab+XP/FPCapeOx+PCapeOx+LmOS/總生存期（月）11.113.810.512.2mPFS/無進展生存期（月）5.56.75.46.0mTTP/至疾病進展時間（月）5.67.1-ORR/總緩解率（%）37.450.93953DoR/總緩解期（月）4.86.95.67.3（XP：卡培他濱+順鉑，FP：5-氟尿嘧啶+順鉑，CapeOx：卡培他濱和奧沙利鉑，P：安慰劑，L： 拉帕替尼）數據來源：Lancet，J Clin Oncology， HER2 單抗海內外空間巨大全球市場方面，2018 年羅氏三大 HER2 單抗實現全球銷售額 111 億美元，與 2017年表現基

26、本持平，其中赫賽汀在 2017 年達到 75 億美元銷售峰值后，首次出現下滑， 主要是歐洲市場受到仿制藥的沖擊，銷售額下降 16%；帕妥珠和 T-DM1 依靠優秀的治療效果，市場占有率不斷提升，一定程度上彌補了由于赫賽汀專利過期所損失的市場份額。圖 8：2014-2018 年 HER2 單抗全球銷售情況圖 9：2014-2018 年赫賽汀國內銷售情況數據來源：Bloomberg， 數據來源：IQVIA， 國內方面，近年來曲妥珠保持快速增長，2017 年作為 36 種談判藥品進入醫保目錄乙類范圍，藥品價格降幅達 63%，由 2 萬元/支下降至 7600 元/支，大幅度提高了患者支付力，2018

27、年實現迅速放量，銷售額達到 34 億元。曲妥珠國內市場空間廣闊關鍵假設：曲妥珠單抗目前國內獲批適應癥主要為 HER2 陽性乳腺癌和晚期轉移性胃癌；根據2015 年中國惡性腫瘤流行情況分析報告，2015 年中國新發乳腺癌 30.4萬例，其中 HER2 陽性占比約 25%；根據2015 年中國惡性腫瘤流行情況分析報告，2015 年中國新發胃癌 40.3萬例，其中 HER2 陽性占比約 15%，晚期占比 70%左右。表 9：曲妥珠單抗市場空間測算乳腺癌胃癌每年新增發病人數（萬人）30.440.3HER2 陽性比例約 25%約 15%晚期患者比例-約 70%適用患者人數（萬人）7.604.23治療費用

28、（萬元）13曲妥珠市場空間（億元）10055合計市場空間（億元）155數據來源：2015 年中國惡性腫瘤流行情況分析， 經計算，曲妥珠目前在國內市場的滲透率在 20%左右，未來滲透率的增長空間廣闊。HER2 單抗國內研發管線目前國內進展較快的有復宏漢霖（復星醫藥）和三生國健，均處在新藥審評階段；進度公司名稱通用名聯用適應癥開始時間復宏漢霖HLX02NAHER2 陽性乳腺癌2019-04三生國健重組人 HER2 單抗NAHER2 陽性乳腺癌2018-09卡培他濱HER-2 陽性晚期乳腺癌患者2016-09嘉和生物GB221多西他賽HER2 過表達的復發轉移性乳腺癌患2018-04者安科生物重組人

29、 HER2 單抗NAHER2-過度表達轉移性乳腺癌2019-05III 期華蘭基因HL02多西他賽HER2 陽性轉移性乳腺癌2019-04海正藥業重組抗 HER2 人源化單抗長春瑞濱乳腺癌2018-04正大天晴TQ-B211NAHER2 陽性轉移性乳腺癌2018-10安科生物、海正藥業、嘉和生物、華蘭基因等公司目前處在 III 期臨床試驗。表 10：國內 HER2 單抗研發格局NDA上海生物制品研究所重組抗 her2 人源化單抗NA早期乳腺癌新輔助治療、早期乳腺癌輔助治療、轉移性乳腺癌、轉移性胃癌等2019-06期榮昌生物重組人源化抗 HER2 單抗-MMAE 偶聯劑重組人源化抗 HER2 雙

30、特NAHER2 過表達胃癌2018-07NAHER2 過表達尿路上皮癌2019-01NA尿路上皮癌2018-04NAHER2 陽性局部晚期或轉移性乳腺癌2018-05HER2 過表達和中低表達的晚期胃及康寧杰瑞NA異性抗體胃食管結合部癌2019-05百奧泰生物BAT8001NAHER2 陽性晚期實體瘤患者2017-03齊魯制藥重組抗 HER2 人源化單抗NA乳腺癌2014-05海正藥業重組抗 HER2 人源化單抗NAHER2 陽性乳腺癌2017-03I 期浙江醫藥重組人源化抗 HER2 單抗-AS269 偶聯NAHER2 陽性晚期胃癌2019-04NAHER2 陽性乳腺癌2017-10上海醫藥

31、B003NAHER2 陽性的乳腺癌2019-03恒瑞醫藥SHR-A1201NA乳腺癌2019-08多禧生物重組人源化抗 Her2 單抗NAHer2 陽性晚期乳腺癌和/或胃癌2019-06-Tub114 偶聯劑邁博太科CMAB809NA轉移性乳腺癌2019-05重組 HER2 人源化單抗單HER2 陽性的晚期乳腺癌和/或晚期惡復星醫藥NA2019-04甲基奧瑞他汀 F 偶聯劑性實體瘤美雅珂生物MRG002NAHER2 陽性的晚期實體瘤2018-10東曜藥業TAA013NA復發型 HER2 陽性乳腺癌患者2018-12科倫博泰A166NAHER2 表達局部晚期或轉移性實體瘤2018-08萬樂藥業重

32、組抗 HER2 人源化單抗NA乳腺癌2018-12康寧杰瑞重組人源化抗 HER2 雙特NAHER2 陽性晚期惡性乳腺癌、胃癌2018-08異性抗體麗珠集團重組抗 HER2 人源化單抗NA乳腺癌2017-09天廣實生物MBS301NAHER2 高表達的局部晚期、炎性或早期乳腺癌、轉移性乳腺癌、轉移性胃癌等2019-03友芝友生物M 802NAHER2 陽性晚期實體瘤2018-07數據來源：CDE， VEGF血管生長相關靶點VEGF 抗體能夠抑制血管生成血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種高度特異性的促血管內皮細胞生長因子，通過與

33、 RTKs，VEGFR1-R3 以及 NRP 家族蛋白結合激活下游信號通路，從而促進血管通透性增加、細胞外基質變性、血管內皮細胞遷移、增殖和血管形成等作用。研究發現，VEGF 在癌癥中的功能不僅限于血管生成，其介導的信號傳導發生在腫瘤細胞中，對腫瘤干細胞形成有著至關重要的作用。圖 10：針對 VEGF 信號通路的靶向治療藥物數據來源：Nature Reviews Drug Discovery， VEGF 單抗全球市場表現全球市場上有 3 款 VEGF 單抗和 1 款融合蛋白藥物，國內有自主研發的康柏西普。表 11：VEGF 相關抗體情況治療領域通用名商品名公司FDANMPA適應癥一線和二線治療

34、轉移性結直腸癌，一貝伐珠單抗阿瓦斯汀羅氏20042010線治療不可切除、局部晚期、復發或癌癥轉移性的非鱗狀非小細胞肺癌雷莫蘆單抗Cyramza禮來2014二線治療胃和食管交界腺癌、二線治-療非小細胞肺癌、二線治療結直腸癌雷株單抗諾適得羅氏/諾華20062011wAMD、RVO、DME、DR、mCNV眼科疾病阿柏西普艾力雅再生元/拜耳20112018wAMD、RVO、DME、DR康柏西普朗沐康弘藥業-2013wAMD、cCNV、DME數據來源：公司官網， 貝伐珠單抗（Bevacizumab，Avastin）由羅氏子公司基因泰克開發，是重組的人源化單克隆抗體，2004 年經 FDA 批準在美國上市

35、，用于轉移性結直腸癌的一線治療方案，2006 年又獲批非小細胞肺癌。此外，貝伐珠還可以用于治療惡性膠質瘤、轉移性腎細胞癌、轉移性宮頸癌、卵巢癌等適應癥。圖 11：VEGF 抗體結構示意圖數據來源：網絡資料， 雷珠單抗（Ranibizuman）由基因泰克和諾華聯合開發，是一種抗 VEGF 人源化單抗Fab（fragment of antigen binding）片段，與貝伐珠作用機理一致，只是去掉了 Fc（fragment crystallizable）段。從結構上看，雷株單抗具有更小的體積從而獲得更加好的組織穿透性（對眼部疾病有意義），同時排除了 Fc 段所帶來的 ADCC 以及 CDC 效應

36、，以提高安全性。雷株單抗 2006 年在美國上市，2011 年進入中國市場。阿柏西普（Aflibercept）由再生元和拜耳聯合研發，是一種抗 VEGF 融合蛋白，由VEGF-1 的 D2 區、VEGF-2 的 D3 區以及 Fc 段融合而成，對 VEGF-A、VEGF-B 和PlGF 等因子有較好的親和力。阿柏西普2006 年在美國上市，目前獲批wAMD、DME、RVO、CNV 等多個眼科疾病適應癥。康柏西普（Conbercept）由康弘藥業研發，也是一種抗 VEGF 融合蛋白，可以阻斷VEGF-A 全部亞型以及 PIGF 等因子。2013 年在我國上市，目前獲批適應癥為wAMD、pmCNV

37、 和 DME。表 12：三種抗 VEGF 眼科疾病用藥費用對比價格（元/支）年治療費用（萬元）進醫保前進醫保后降價幅度標準治療1 年 3 支雷株單抗7125570020%6.841.71康柏西普6725555017.5%3.331.67阿柏西普5850-4.391.76數據來源：公司公告， VEGF 單抗相關適應癥VEGF 相關的適應癥可以分為癌癥和眼底血管增生兩類，其中貝伐珠單抗針對癌癥，主要包括轉移性結直腸癌和非小細胞肺癌；雷珠、阿柏西普和國產的康柏西普等用于眼科疾病的治療。全球來看，結直腸癌的發病率和死亡率都較高，并且統計數據顯示，結直腸癌的發生與經濟發展呈正相關，患者廣泛分布在歐美等發

38、達地區。目前臨床上對于晚期轉移結直腸癌患者一般采取化療或靶向藥物治療。圖 12：貝伐珠聯合標準化療治療轉移性結直腸癌mPFS 數據（IFL：伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣，BV：貝伐珠單抗） 數據來源：J Clin Oncol， 圖 13：貝伐珠和西妥昔單抗治療 KRAS 野生型結直腸癌 mOS 數據數據來源：JAMA， AVF2107 研究顯示，對于晚期轉移性結直腸癌患者，貝伐珠聯合標準化療能夠顯著提升總生存期 4.7 個月（+30%），無進展生存期 4.4 個月（+71%），藥物響應率 45%較化療提高 10pct。對于 KRAS 野生型結直腸癌患者，貝伐珠的治療效果不弱于另一款一線治療藥物

39、抗EGFR 的西妥昔單抗。但 EGFR 單抗僅在 RAS 野生型并且原發腫瘤位臵在左半腸的患者中有較好的治療效果（右半腸患者使用西妥昔的中位生存期僅為貝伐珠的一半，13.6 個月對 32.6 個月），而貝伐珠不存在這些限制，適用患者群體基數更大。肺癌主要分為非小細胞癌和小細胞癌兩大類型，其中，非小細胞癌(NSCLC)占 85% 以上。從組織學分類來看，非小細胞肺癌包含：腺瘤，非鱗狀上皮癌，大細胞上皮癌，肉瘤樣上皮癌以及腺鱗狀上皮癌等。早期的 NSCLC 主要依靠手術治療，但多數 NSCLC 患者初診時已是中晚期，只能以藥物治療為主。隨著分子生物學和腫瘤免疫學的發展，NSCLC 的治療也朝向更加

40、精準的治療方式。圖 14：貝伐珠聯合標準化療治療非小細胞肺癌 mOS數據（B：貝伐珠單抗，PC：紫杉醇+卡鉑） 數據來源：NEJM， 圖 15：貝伐珠聯合 PD-1 單抗治療非小細胞肺癌mOS 數據（A：阿特珠單抗，B：貝伐珠單抗，CP：紫杉醇+卡鉑） 數據來源：JAMA， 在 ECOG 4599 研究中，對于晚期非鱗非小細胞肺癌患者，貝伐珠聯合標準化療能夠將中位生存期從 10.3 個月提高至 12.3 個月（+19%），中位無進展生存期從 4.5 個月提高至 6.2 個月（+38%）。但對比 Keynote-024 研究，在 PD-L1 表達大于 50%的非小細胞肺癌患者中，K 藥能夠將中位

41、生存期從 14.2 個月提升至 30.0 個月（+111%），是目前全部一線治療方案中效果最為顯著的。基于這些研究，NCCN 推薦貝伐珠單抗聯合標準化療作為 ALK 重排或 EGFR 敏感突變陰性或未知（可能無法受益 EGFR 靶向藥物）且 PD-L1 表達小于 50%（可能無法受益 PD-1 靶向藥物）的非鱗非小細胞肺癌患者的一個治療選項。眼科疾病方面，雷株和阿柏西普均獲批新生血管濕性年齡相關性黃斑病變（wAMD），視網膜靜脈阻塞后的黃斑水腫（RVO），糖尿病黃斑水腫（DME），糖尿病視網膜病變（DR）等適應癥，除此之外雷株還多一個近視性脈絡膜新生血管疾?。╩CNV），貝伐珠未獲得 FDA

42、批準治療任何眼科疾病，但在臨床上存在超適應癥使用（off-label）現象。圖 16：雷株單抗、貝伐單抗和阿柏西普針對 DME適應癥頭對頭試驗結果（BVCA）圖 17：雷株單抗、貝伐單抗和阿柏西普針對 DME適應癥頭對頭試驗結果（ CRV）數據來源：NEJM， 數據來源：NEJM， 對于 DME 適應癥，三款藥物進行的 Study ProtocolT 研究，在基礎視力較好的亞組中，三種藥物效果不存在臨床上的顯著性差異；在基礎視力較差的亞組中，阿柏西普的治療效果優于貝伐珠和雷株。圖 18：雷株單抗和阿柏西普針對 wAMD 適應癥頭對頭試驗結果（BVCA）（Rq4：雷株 0.5mg/month，0

43、.5q4：阿柏西普 0.5 mg/month，2q4：阿柏西普 2 mg/month，2q8:阿柏西普 2 mg/2months）數據來源：American Academy of Ophthalmology， 針對 wAMD 適應癥，阿柏西普和雷株分別在美國（VIEW1）和全球多中心（VI EW2）進行過兩次頭對頭試驗，結果表明阿柏西普和雷株單抗治療效果接近，阿柏西普相比雷株注射頻次更低，患者依從性高。關鍵假設：貝伐珠單抗目前國內獲批適應癥主要為轉移性結直腸癌和非小細胞肺癌；根據2015 年中國惡性腫瘤流行情況分析報告，2015 年中國新發結直腸癌癌 38.8 萬例，其中晚期轉移性結直腸癌患者

44、占比約 50%；根據2015 年中國惡性腫瘤流行情況分析報告，2015 年中國新發肺癌 78.7 萬例，其中非小細胞肺癌占比約 85%，非小細胞中非鱗肺癌占比 60%，發現時晚期概率為 60%；表 13：貝伐珠單抗年治療費用計算轉移性結直腸癌非鱗非小細胞肺癌規格100mg價格1998 元/支聯合卡鉑和紫杉醇，15mg/kg使用方法不超過 6 次年用藥數量（支）7854年治療費用（萬元）1510數據來源：藥品說明書，東北證券表 14：貝伐珠單抗市場空間測算轉移性結直腸癌非鱗非小細胞肺癌新增發病人數（萬人）38.878.7非小細胞肺癌占比-約 85%非鱗肺癌占比-約 60%晚期患者比例約 50%約

45、 60%適用患者人數（萬人）19.424.1潛在市場空間（億元）291241滲透率30%10%貝伐珠潛在市場空間（億元）8724合計市場空間（億元）111（體重按 65kg 計算）聯合 m-IFL 化療方案時，5mg/kg 體重，每兩周給藥一次體重，每三周給藥一次，最多數據來源：2015 年中國惡性腫瘤流行情況分析， VEGF 單抗國內銷售情況2010 年貝伐珠單抗在國內上市，獲批用于轉移性結直腸癌治療。2015 年獲批用于晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者一線治療。2017 年底談判進入醫保，降價 60%至 1998元/支，次年迅速放量，達到 20 億銷售額。圖 19：安維汀國內銷售情況圖 20：康

46、柏西普歷年銷售額及增速數據來源：IQVIA， 數據來源：公司年報， VEGF 單抗國內研發管線國內 VEGF 單抗競爭格局較為激烈，齊魯和信達已經報產，多家企業處在臨床 III期，治療領域大多集中在非小細胞肺癌。眼科疾病方面，齊魯制藥進度較快，康弘藥業進一步拓展產品適應癥，其他布局企業尚處在臨床早期。進度公司名稱通用名聯用適應癥開始時間抗腫瘤齊魯制藥重組抗 VEGF 人源化單抗紫杉醇+卡鉑非小細胞肺癌2018-08信達生物重組抗 VEGF 人源化單抗化療非鱗狀非小細胞肺癌2019-01奧沙利鉑轉移性結直腸癌2018-03化療轉移性非鱗狀非小細胞肺癌2019-06博安生物重組抗 VEGF 人源化

47、單抗紫杉醇+卡鉑非小細胞肺癌2018-01嘉和生物GB222NA非小細胞肺癌2017-12華蘭基因HL04紫杉醇非鱗狀非小細胞肺癌2018-08III 期神州細胞SCT510不可切除的局部晚期、轉移性或復發性NA2018-12非鱗狀細胞非小細胞肺癌安科生物重組抗 VEGF 人源化單抗晚期、轉移性或復發性非鱗狀細胞非小NA2019-04天廣實重組抗人血管內皮生長因子人紫杉醇+卡鉑細胞肺癌晚期或復發性非鱗狀細胞非小細胞肺2017-08源化單抗癌百奧泰重組人源化抗 VEGF 單抗化療非鱗狀非小細胞肺癌2017-10II 期康弘生物KH903FOLFIRI不可切除的復發或轉移性結直腸癌2018-09F

48、OLFIRI轉移性結直腸癌2016-08康弘生物KH903NA晚期惡性實體瘤患者2014-04FOLFIRI轉移性結直腸癌2014-04復宏漢霖HLX04NA非小細胞肺癌2016-12博安生物重組抗 VEGF 人源化單抗NA非小細胞肺癌、結直腸癌2017-03NA晚期或轉移性實體瘤2014-09先聲藥業人源化抗 VEGF 單抗化療上皮卵巢癌、輸卵管癌2018-01FOLFIRI轉移性結直腸癌2015-10轉移性結直腸癌、及晚期、轉移性或復天廣實MIL60NA2016-11安科生物重組抗 VEGF 人源化單抗NA發性非小細胞肺癌晚期、轉移性或復發性非鱗狀細胞非小2019-04細胞肺癌華博生物HB

49、002.1T 注射液NA晚期實體瘤2018-07綠竹生物人源化抗 VEGF 單抗NA轉移性結直腸癌和非小細胞肺癌2018-03眼科疾病重組人血管內皮生長因子受體-康弘生物抗體融合蛋白NA繼發于退行性近視的脈絡膜新生血管2014-03NA新生血管年齡相關性黃斑變性2019-07表 15：國內抗 VEGF 單抗研發格局NDA復宏漢霖HLX04I 期III 期齊魯制藥重組抗 VEGF 人源化單抗重組人血管內皮生長因子受體-NA濕性年齡相關性黃斑變性2019-05NA極低視力的濕性 AMD2014-06II 期康弘生物抗體融合蛋白NA繼發于視網膜靜脈阻塞的黃斑水腫2014-04NA糖尿病黃斑水腫201

50、4-03齊魯制藥重組抗 VEGF 人源化單抗NA濕性年齡相關性黃斑變性2018-02NA糖尿病性黃斑水腫2018-12重組人血管內皮生長因子受體-信達生物抗體-人補體受體 1 融合蛋白NA濕性年齡相關黃斑變性2019-01重組人血管內皮生長因子受體-博安生物抗體融合蛋白NA濕性年齡相關性黃斑變性（w-AMD）2019-06三生國健重組抗 VEGF 人源化單抗NA濕性年齡相關性黃斑變性2018-08NA糖尿病性黃斑水腫2019-04泰康生物重組抗 VEGF 人源化單抗NA新生血管性年齡相關性黃斑變性2016-01重組人血管內皮生長因子受體-華博生物抗體融合蛋白NA濕性年齡相關性黃斑變性2018-

51、01百奧泰重組抗 VEGF 人源化單抗NA濕性年齡相關性黃斑變性2018-10I 期數據來源：CDE， CD20淋巴瘤相關靶點CD20 在淋巴細胞表面特異性表達CD20（Cluster of Differentiation 20）是一種跨膜磷蛋白，在 B 細胞淋巴瘤、白血病等腫瘤細胞和涉及免疫疾病和炎癥疾病的 B 細胞上表達，但在前 B 細胞、正常漿細胞或造血干細胞上不表達，這使其具有良好的腫瘤特異性?？乖贵w結合后，CD20 不會發生內在化，或從細胞膜上脫落進入周圍的環境。CD20 不以游離抗原的形式在血漿中循環，因此不可能與抗體競爭性結合。CD20 單抗與 B 細胞表面抗原結合后，啟動介導

52、 B 細胞溶解的免疫反應。可能的機制包括：抗體依賴細胞的細胞毒性作用（ADCC），抗體 Fab 段結合腫瘤細胞抗原， Fc 段與效應細胞/殺傷細胞表面的 FcR 結合，介導其殺傷靶細胞；補體依賴的細胞毒作用（CDC），補體系統在腫瘤細胞表面形成復合體，介導靶細胞溶解；細胞凋亡（Apoptosis），由抗原直接結合導致；抗體依賴的吞噬作用（ADP），抗體 Fc 段結合吞噬細胞，介導其吞噬靶細胞。圖 21：利妥昔單抗作用分子機理數據來源：BMC Cancer， 國內外 CD20 靶點相關抗體以 CD20 為靶點的抗體藥物可以分為三代：第一代利妥昔等鼠源或者嵌合單抗，第二代的奧法木是人源化單抗，以及

53、第三代的阿妥珠單抗（Fc 片段經過糖基化修飾），治療領域也不僅僅局限于非霍奇淋巴瘤，還包括多發性硬化癥，免疫性血小板減少癥等。通用名商品名公司FDA適應癥濾泡性非霍奇金淋巴瘤（FL）、彌漫大 B 細胞1 代利妥昔單抗美羅華羅氏1997性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）、類風濕性關節炎（RA）替伊莫單抗澤娃靈IDEC2002難治復發 B 細胞非霍奇金淋巴瘤托西莫單抗BexxarCorixa/GSK2003復發性或難治的濾泡非霍奇金淋巴瘤奧法木單抗ArzerraGenemab/GSK/諾華2009慢性淋巴細胞白血?。–LL）奧瑞珠單抗Ocrevus羅氏2017多發性硬化癥

54、3 代阿妥珠單抗Gazyva羅氏2013慢性淋巴細胞白血病、復發性濾泡性淋巴瘤表 16：CD20 抗體藥物情況2 代數據來源：公司官網， 利妥昔（Rituximab）由羅氏研發，是一種人鼠嵌合抗體，由鼠源 CD20 抗體可變區Fab 和人源 IgG1 抗體恒定區 Fc 片段構成，1997 年在美國上市，是目前全球市場上最暢銷的 CD20 靶向藥物。2000 年進入中國市場，獲批適應癥為復發或耐藥的 B 細胞非霍奇金淋巴瘤、CD20 陽性 III-IV 期濾泡性非霍奇金淋巴瘤、CD20 陽性彌漫大B 細胞性非霍奇金淋巴瘤。漢利康由復宏漢霖研發，是我國首款利妥昔生物類似藥，2019 年 2 月上市

55、，獲批適應癥與利妥昔原研藥相同。表 17：美羅華和漢利康對比通用名利妥昔利妥昔類似藥商品名美羅華漢利康公司羅氏復宏漢霖適應癥FL、DLBCL用法用量（體表面積按照 1.6m2 計算）375mg/m2 體表面積，結合 CHOP，每周期（21天）給藥一次，共 8 次規格100mg500mg100mg單價230082901400年用藥量（支）8 x（100mg x1+500mg x1）48年治療費用（萬元）8.486.72數據來源：公司官網， 國內 CD20 抗體研發管線國內 CD20 抗體藥物布局較多，其中復宏漢霖的漢利康已經上市，信達生物等待上市審評，海正藥業、華蘭基因等多家企業處在 III 期

56、臨床階段，未來競爭格局較為激烈。表 18：國內抗 CD20 單抗研發格局進度公司名稱通用名聯用適應癥開始時間NDA信達生物重組人-鼠嵌合抗 CD20 單抗I-CHOP彌漫性大 B 細胞淋巴瘤2019-07海正藥業/天廣實生物重組人-鼠嵌合抗 CD20 單抗NA初治的 CD20 陽性彌漫性大 B 淋巴瘤2018-07華蘭基因重組抗 CD20 單抗CHOP初治彌漫性大 B 細胞淋巴瘤2019-04上海生物制III 期品研究所重組人鼠嵌合抗 CD20 單抗CHOPCD20 陽性彌漫性大 B 細胞淋巴瘤2019-07II 期神州細胞SCT400NACD20 陽性的彌漫性大 B 細胞淋巴瘤2016-06

57、喜康生物JHL1101CHOP彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）2018-09嘉和生物GB241NA初治的 CD20 陽性彌漫大 B 淋巴瘤2018-11正大天晴利妥昔單抗CHOPCD20 陽性彌漫性大 B 細胞淋巴瘤2018-12海正藥業/天重組人-鼠嵌合抗 CD20 單抗CHOP復發彌漫性大 B 細胞淋巴瘤2016-09廣實生物百奧泰生物海正藥業/天重組 Fc 糖基化修飾抗 CD20人源化單抗NACD20 陽性 B 細胞性非霍奇金淋巴瘤2018-09廣實生物重組人-鼠嵌合抗 CD20 單抗NACD20 陽性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤2015-01麗珠集團重組人鼠嵌和抗 CD20 單抗NA

58、非霍奇金淋巴瘤2017-09I 期三生國健重組抗 CD20 人鼠嵌合單抗NACD20 陽性的 B 細胞非霍奇金淋巴瘤2018-11上海醫藥重組抗 CD20 人源化單抗NACD20 陽性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤2018-03特瑞思藥業TRS005NACD20 陽性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤2018-11天廣實生物MIL62NA復發難治的 CD20+B 細胞淋巴瘤2017-09萬樂藥業重組人鼠嵌合抗 CD20 單抗NA淋巴瘤2019-01數據來源：CDE， TNF-自身免疫疾病相關靶點TNF- 相關適應癥TNF-（Tumor Necrosis Factor，腫瘤壞死因子）是一種重要的細胞因子，主要由

59、免疫 T 細胞分泌，通過與目標細胞表面的受體結合，激活下游信號通路，從而參與炎癥反應和免疫活動。TNF- 過度表達會引起自身免疫疾病，包括類風濕性關節炎、強制性脊柱炎和銀屑病等。圖 22：TNF- 在風濕免疫疾病中的分子機理數據來源： 類風濕性關節炎（RA，Rheumatoid arthritis）是一種在全球廣泛分布的慢性多關節炎癥反應疾病，主要特征為進行性骨侵蝕，若得不到有效治療會導致患者關節破壞并造成殘疾。我國 RA 發病率為 0.31%-0.36%，RA 患者約有 500 萬人，每年新增15-20 萬人。據統計，在中國 RA 的 2 年和 3 年致殘率分別高達 50%和 70%，因此對有效治療藥物存在著迫切的醫療需求。強直性脊柱炎（AS）在我國的發病率為 0.4%,患者約有 45