1、他汀抗動脈粥樣硬化的進展第1頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日LDL-C沉積是斑塊進展，繼而導致事件的重要病因內皮功能失調從第一階段從第三階段從第四階段主要為脂質沉積平滑肌細胞和膠原血栓形成泡沫細胞脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復雜病變/破裂卒中TIA心肌梗死I心絞痛高血壓腎衰周圍動脈病Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.第2頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日% *可信限未報告95% CI, 14%-41%.95% CI, 16%-37%.95% CI, 12%-31%.Hebert PR et al.

2、 JAMA. 1997;278:313-321.降低 LDL-C對冠心病事件和總死亡率的影響非致死性/致死性冠心病心血管疾病死亡率第3頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日他汀在抗動脈粥樣硬化中的地位，逐漸得到肯定12年堅持探索的循證歷程針對特定的高危患者群，使他汀應用范圍更廣泛 ACS，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對照 與常規治療或活性藥物對照 早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT

3、LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受現代治療的穩定型冠心病患者，證實了更積極的他汀治療能進一步獲益2006SPARCL證實了他汀在卒中二級預防的作用第4頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日他汀受到眾多指南一致推薦NCEP ATPIII（2001, 2004） Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III G

4、uidelinesADA Standards of Medical Care in Diabetes2006AHA/ACC（2006） AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 UpdateAHA/ASA（2006） Primary Prevention of Ischemic Stroke Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Is

5、chemic Stroke or Transient Ischemic Attack中國成人血脂異常防治指南（2006）第5頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日2006年：中國成人血脂異常防治指南危險等級治療目標值 (mg/dL)低危:（10年危險性5%）LDL-C160中危:（10年危險性5%-10%）LDL-C130高危: 1) 冠心病或其等危癥 2) 10年危險性10-15%LDL-C100(2.6mmol/l)極高危: 1)急性冠脈綜合征 2)缺血性心血管疾病+糖尿病LDL-C80(1.8mmol/l)諸駿仁 2006年6月廈門心血管年會第6頁，共36頁，2022

6、年，5月20日，13點28分，星期日不斷深入的他汀療效指標我們經常聽到的有關他汀療效的研究結果報告：他汀使LDL-C降低了多少他汀使斑塊阻斷/逆轉了多少他汀使心血管事件降低了多少替代終點臨床終點第7頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日如何客觀評價各種指標？他汀對LDL-C的作用他汀對動脈粥樣硬化斑塊的作用他汀對心血管事件的作用第8頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日降低LDL-C：他汀獲益的基礎Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC, et al. N Engl

7、J Med. 2005;352:1425-1435 第9頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日他汀降LDL-C幅度比較164項他汀研究薈萃分析：5mg10mg20mg40mg80mg阿托伐他汀31%3743%49%55%辛伐他汀23%27%32%37%42%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀21%29%37%45%普伐他汀15%20%24%29%33%Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1-7第10頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日降低相同LDL-C，兩種他汀并未顯示相同獲益新公布：來自美國臨床實踐醫療管理數據庫的回

8、顧性分析事件減少（）14%主要終點：服用他汀類藥物3個月后因如下情況而住院：心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心絞痛）或冠脈疾病、血管疾病、或某些類型心臟手術對因劑量因素導致的兩種他汀降低LDL-C水平的預期差異調整后，在LDL-C降低幅度具可比性的情況下，與辛伐他汀相比，服用阿托伐他汀，心血管事件風險顯著降低14%。阿托伐他汀(n=61,324)辛伐他汀(n=19,585)美國心臟協會第47屆心血管病流行病學和預防年會第11頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日次要終點分析：阿托伐他汀比辛伐他汀更顯著降低心血管事件次要終點分析：評價了從阿托伐他汀治療第一天起的事件減少情況，與

9、辛伐他汀相比，心血管事件風險顯著降低26%早在研究的前3個月內，服用阿托伐他汀的患者與服用辛伐他汀的患者相比，即已有明顯獲益，且這種獲益隨隨訪時間的延長而成比例增加美國心臟協會第47屆心血管病流行病學和預防年會第12頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日2005年來自荷蘭臨床實踐數據的回顧性分析：阿托伐他汀比其他他汀，更顯著降低心血管事件ASPCFDieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468A 阿托伐他汀(10mg)S 辛伐他汀(20mg)P 普伐他汀(40mg)F 氟伐他汀(40mg)C 西

10、立伐他汀(0.2mg)累積無事件比率治療時間（天）073阿托伐他汀 vs 其它他汀RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96)1462192923654385115846577300.860.880.900.920.940.960.981.00第13頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日如何客觀評價各種指標？他汀對LDL-C的作用他汀對動脈粥樣硬化斑塊的作用他汀對心血管事件的作用第14頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日以LDL-C為核心的動脈粥樣硬化模型建立單核細胞LDL-C粘附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細胞CRPLi

11、bby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.斑塊不穩定和血栓形成氧化炎癥反應內皮功能不良CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.第15頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日動脈粥樣硬化是一種炎癥疾病Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26.泡沫細胞脂紋中間病變粥樣硬化瘤纖維斑塊復雜

12、病變/破裂1信使炎性因子/趨化因子細胞粘附分子斑塊不穩定斑塊破裂 IL-1 IL-6TNF- IL-18 MCP-1 sICAMsVCAM s-選擇素IL-18 MPOoxLDL MMPsLp-PLA2 MCP-1GPx-1 PIGFPAPP-AsCD40L急 性 期 反 應CRP、sPLA2、SAA、纖維蛋白原、白細胞第16頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日他汀通過多種途徑穩定/逆轉斑塊不穩定斑塊穩定斑塊他汀治療他汀治療穩定斑塊：抗炎癥抗氧化減少泡沫細胞形成逆轉斑塊，減少脂質核心：降低LDL-C降低事件第17頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日評

13、價動脈粥樣硬化斑塊的常用方法IVUS：直接測定冠脈斑塊體積頸動脈B型超聲：測定頸動脈內膜中膜厚度（IMT）血管鏡MRI病理學：直接評價斑塊的質和量近紅外光譜分析（near-infrared spectroscopy）相干光斷層掃描(Opitical Coherence Tomography）18FDG-PET Peter Libby, et al.Am J Cardiol. 2006;98(suppl):26P-33P第18頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日ASAP顯示：阿托伐他汀逆轉了頸動脈IMTSmilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:5

14、77-581.-0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的變化 (mm)阿托伐他汀40/80mg/d辛伐他汀20/40mg/d與基線相比顯著逆轉P=0.0001 與基線相比顯著進展P=0.0005第19頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日REVERSAL：阿托伐他汀阻斷斑塊進展，而普伐他汀組進展進展逆轉2.7%-0.4%#Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mg與基線相比顯著進展P=0.001與基線相比無顯著差異

15、P=0.98-0.4%第20頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日斑塊體積改變 (mm3)Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38 進展逆轉LDL-CCRPLDL-CCRPLDL-CCRPLDL-CCRP+8mm3+2mm3- 1mm3- 2mm3中位數LDL降低37.1% (LDL=94mg/dl)中位數CRP降低21.4% (CRP2.3mg/L)-4-20246810REVERSAL：阿托伐他汀更強降CRP可能是穩定逆轉斑塊的原因第21頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日他汀降低CRP能力不同-60-50-40-30-2

16、0-100CRP 中 位 降 低 幅 度 (%)高脂血癥患者，安慰劑對照研究中CRP中位降低值洛伐他汀20-40mg52周普伐他汀40mg24周辛伐他汀80mg6周阿托伐他汀80mg12周Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2001;344:1959-65; Albert MA et al. JAMA.2001;286:64-70; Bays HE et al. Am J Cardiol.2002;90:942-6; Ballantyne CM et al. Circulation.2003;107:2409-15第22頁，共36頁，2022年，5月20日，13點2

17、8分，星期日他汀的早期獲益與降脂外作用有關降脂+改善內皮功能抗炎 抗氧化穩定/逆轉斑塊Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.第23頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日多項陽性藥物對照研究顯示，阿托伐他汀能穩定逆轉斑塊研究研究人群干預措施檢測手段斑塊改變P值阿托伐他汀對照ESTABLISH1ACS20mg/d安慰劑IVUS-13.112.8% vs. -8.714.9%0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀40mg/dIVUS-0.4% vs. 2.7%0.02ASAP3家族性高膽固醇血癥80

18、mg/d辛伐他汀40mg/dIMT-0.031 mm vs. 0.036 mm0.0001ARBITER4高膽固醇血癥80mg/d普伐他汀40mg/dIMT-0.034 mm vs 0.025 mm0.03 2007ACC日本研究510-20mg/dIVUS顯示斑塊消退* 阿托伐他汀是唯一進行了“頭對頭”影像學研究的他汀類藥物 1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 20

19、01; 357: 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5. 2007ACC會議摘要第24頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日如何客觀評價各種指標？他汀對LDL-C的作用他汀對動脈粥樣硬化斑塊的作用他汀對心血管事件的作用第25頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日各種人群的臨床終點研究，一致證實：阿托伐他汀顯著降低各類人群的心血管事件16周80mg80mgMIRACLACS(n=3.086)ACS研究二級預防研究一級預防研究4.8年辛伐他汀2040mg80mgIDEAL

20、冠心病(n=8,888)2年4.9年3年3.9年（提前2年結束）3.3年（提前2年結束）普伐他汀40mg立普妥10mg常規治療80mg安慰劑80mg80mg平均24mg10mg10mgPROVE ITACS(n=4,162)TNT冠心病(n=10,001)GREACE冠心病(n=1,600)CARDS糖尿病(n=2,838) ASCOT高血壓(n=10,305)阿托伐他汀劑量對照組研究時間P0.000122P0.00111P=0.0716P=0.048事件事件事件事件事件事件卒中SPARCL卒中(n=4,731)36P=0.000537P=0.0015116P=0.005事件16P=0.05事

21、件80mg安慰劑4.9年Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:11491158. Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685696. Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718

22、. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559 第26頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日阿托伐他汀的循證證據，進一步增加新篇AHA/ACC 2007年會主要心血管事件：包括冠心病死亡、心肌梗死、卒中、某些類型的心臟手術，胸痛冠脈事件：包括心源性死亡、心肌梗死和心臟驟停復蘇冠脈事件2主要心血管事件1卒中終點事件阿托伐他汀80mg vs. 安慰劑阿托伐他汀10mg vs. 安慰劑治療藥物無心臟病史研究期間卒中或TIA

23、復發2型糖尿病代謝綜合征研究人群SPARCL（n=850）CARDS（n=2200）61%41%53%第27頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日AHA/ACC 2007年會 “給人們留下深刻印象的是阿托伐他汀心血管危險降低的幅度，使那些心血管事件高危患者群的卒中風險顯著降低了61。”CARDS主要研究者、倫敦大學附屬醫院內分泌與代謝病學John Betteridge教授 “這是首次顯示他汀類藥物可以使近期伴有卒中或TIA的患者冠脈獲益。令人印象深刻的是阿托伐他汀在這些高危患者群中的獲益程度。”丹麥哥本哈根大學血管外科主任Henrik Sillesen教授CARDS亞組分析

24、評論：SPARCL亞組分析評論：第28頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日ARMYDA-ACS:阿托伐他汀是否改善接受介入治療的ACS患者的預后？第29頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日ARMYDA-ACS: 研究設計入選患者(n=191)非ST段抬高的ACS患者給予早期介入治療（48小時）阿托伐他汀80mg/d40mg/dn=96)安慰劑(n=95)PCI術后（n=171）阿托伐他汀： 40mg/d阿托伐他汀：40mg/d隨機分組主要終點：30天內發生主要心臟不良事件（死亡、心肌梗死或血運重建）術前12小時Patti G, et al. J Am

25、 Coll Cardiol 2007;49:12728.隨機、安慰劑對照研究第30頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日阿托伐他汀安慰劑P=0.01Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.ARMYDA-ACS：PCI術前給予阿托伐他汀，顯著降低主要心臟不良事件1237142130PCI術后時間（天）020406080100無主要心臟不良事件的存活率（）PCI: percutaneous coronary intervention95%83%第31頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日1.3（）3.6（）4.2（）0.75（）0.88（）0.12（）023415NSTEMILVEF40%b-a受體拮抗劑受體阻滯劑ACEI阿托伐他汀30天內發生主要心臟不良事件比值比（OR）多因素分析顯示，術前服用阿托伐他汀使術后主要心臟不良事件顯著降低88%Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.第32頁，共36頁，2022年，5月20日，13點28分，星期日ARMYDA-ACS結果公布： ARMYD