1、度洛西汀治療化療所致神經(jīng)病變的研究進(jìn)展化療致周圍神經(jīng)病變相關(guān)資料度洛西汀治療化療所致神經(jīng)病變的文獻(xiàn)閱讀 化療致周圍神經(jīng)病變 (chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN) 是腫瘤病人化療期間出現(xiàn)的一種常見藥物劑量 - 限制性不良反應(yīng)。 主要表現(xiàn)為感覺和運(yùn)動(dòng)異常，以及自主神經(jīng)功能紊亂、感覺性共濟(jì)失調(diào)，出現(xiàn)四肢無力、麻木、刺痛、燒灼感，戴襪套或手套樣異常感等癥狀，偶爾還表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)癥狀，交感神經(jīng)受累和顱神經(jīng)病表現(xiàn)，癥狀可能持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。 CIPN 常導(dǎo)致病人難以維持規(guī)律化療，臨床上常通過減低化療藥物劑量、延長化療周期或停藥來緩解疼痛，影響

2、治療效果，并且可能增加疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降低病人存活率。什么是化療致周圍神經(jīng)病變？Cascella M. Chemotherapy-induced peripheral neu_x0002_ropathy: limitations in current prophylactic strategies and directions for future research. Curr Med Res Opin, 2017, 33(6):981 984.神經(jīng)毒性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 神經(jīng)毒性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織制定的抗癌藥物急性以及亞急性周圍神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)： 級(jí)：正常； 級(jí)：感覺有一場或腱反射功能減退； 級(jí)：

3、感覺異常癥狀加重或存在輕度無力現(xiàn)象； 級(jí)：感覺異常嚴(yán)重至患者不耐受或有顯著性運(yùn)動(dòng)障礙；患者癱瘓； 級(jí)：死亡；抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)（WHO） 第一種：膠質(zhì)細(xì)胞活化 (activation of glial cells)：有研究證實(shí)，脊髓膠質(zhì)細(xì)胞活化與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。Preet 等研究中，紫杉醇 CIPN 模型小鼠中脊髓神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞較對(duì)照組顯著活化。 第二種：線粒體功能障礙 (mitochondrial disorder)：線粒體在能量代謝和自由基代謝中占據(jù)著重要地位，線粒體功能異常在 CIPN 發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮舉足輕重的作用。Magdalena 等研究發(fā)現(xiàn)，順鉑

4、通過誘導(dǎo)線粒體 p53 積累和線粒體膜去極化，引起線粒體損傷，導(dǎo)致線粒體功能異常，致使 CIPN 行為學(xué)異常。 第三種：氧化應(yīng)激 (oxidative stress)：氧化應(yīng)激是細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)。Jan 等研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激在 CIPN 發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用，早期應(yīng)用抗氧化酶可減輕神經(jīng)元功能紊亂。 第四種：離子通道改變 (ion channel change)：離子通道的結(jié)構(gòu)和功能正常是維持生命過程的基礎(chǔ)，離子通道是鉑類抗癌藥物的毒性靶點(diǎn)。Juliette 等研究發(fā)現(xiàn)，TRP 離子通道亞型 TRPM8 和 TRPA1 的異常表達(dá)介導(dǎo)了奧沙利鉑誘導(dǎo)冷痛覺和機(jī)械痛覺過敏，給予超級(jí)化激活通

5、道 (HCN) 抑制劑伊伐布雷定后，奧沙利鉑誘導(dǎo)冷痛覺過敏明顯緩解。CIPN 發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展馬凱麗,程志祥.化學(xué)治療導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的發(fā)生機(jī)制及防治進(jìn)展J.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2018,24(03):218-220+224.約 30% 40%化療病人會(huì)發(fā)生 CIPN常見致CIPN的化療藥奧沙利鉑急性毒性：約85%-95%的患者在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)短暫的感覺障礙；慢性毒性：當(dāng)累積劑量大于800mg/m2時(shí)（約8-10個(gè)周期）；停藥可逆；順鉑成人順鉑的累積劑量達(dá)到400-700mg/m2時(shí)會(huì)出現(xiàn)感覺異常；一般停藥3-6個(gè)月后其損傷可逆；長春堿類長春地辛的神經(jīng)毒性為長春新堿的1/2，長春花堿的神經(jīng)毒

6、性更為明顯，一般發(fā)生于治療前3個(gè)月內(nèi)。紫杉類周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率為52%，多數(shù)發(fā)生在給藥后48小時(shí)內(nèi)。主要發(fā)生于四肢末端，被稱為“手套襪子”分布模式。停藥可逆；沙利度胺外周神經(jīng)毒性是沙利度胺最嚴(yán)重毒副反應(yīng)之一CIPN 防治進(jìn)展 目前腫瘤病人在進(jìn)行抗腫瘤治療的時(shí)候，大家注意力更多集中于抗腫瘤治療本身，不太關(guān)注CIPN，而一旦抗腫瘤治療結(jié)束，醫(yī)務(wù)人員對(duì) CIPN關(guān)注更會(huì)減少，再加上 CIPN 尚沒有很好的防治方法，導(dǎo)致目前 CIPN 防治不容樂觀。一些研究發(fā)現(xiàn)，度洛西汀、乙酰左旋肉堿、氨磷汀、天麻素、黃芪桂枝五物湯、細(xì)辛、延胡索乙素等藥物，以及非藥物治療，如神經(jīng)阻滯、電針等，對(duì) CIPN 防治都有一

7、定效果，但目前只有度洛西汀推薦使用，其它藥物或治療方法因循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，臨床可酌情應(yīng)用。Hue Jung Park. Chemotherapy induced peripheral neuropathic pain. Korean J Anesthesiol 2014 July 67(1)： 4-7神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識(shí)鹽酸度洛西汀腸溶膠囊適應(yīng)癥：用于治療抑郁癥；40mg/日至60mg/日用于治療廣泛性焦慮障礙；60mg/日用于治療慢性肌肉骨骼疼痛；起始劑量為30mg連續(xù)1周給藥，使患者適應(yīng)藥物治療后增加至60mg每日一次超說明書用藥？鹽酸度洛西汀腸溶膠囊說明書-修改日期：2018年09

8、月04日腫瘤患者抑郁現(xiàn)狀 國內(nèi)外研究顯示,大多數(shù)腫瘤化療患者對(duì)治療缺乏信心,存在不同程度的抑郁情緒障礙。國外腫瘤患者化療伴發(fā)抑郁發(fā)生率為16.3%40.1% ,國內(nèi)腫瘤患者化療伴發(fā)抑郁發(fā)生率高達(dá)32.5%62.86%，抑郁促使腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。 化療是目前臨床上治療腫瘤的主要方法之一，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)機(jī)體也造成一定的創(chuàng)傷。化療期間患者承受各種軀體不適和心理困擾，其中最常見是抑郁。抑郁是一種悶悶不樂、憂愁壓抑的消極心情，它主要是由疾病過程伴隨著的現(xiàn)實(shí)喪失或預(yù)期喪失引起。輕者表現(xiàn)為少言寡語、無精打采，對(duì)外界任何事物都不感興趣; 嚴(yán)重的抑郁往往導(dǎo)致患者自暴自棄，放棄治療，甚至自殺。

9、抑郁病人往往伴有生理功能紊亂，如食欲和性欲下降、睡眠紊亂等。李秀,吉兆寧.腫瘤化療患者抑郁情緒臨床干預(yù)的研究進(jìn)展J.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2017,22(01):110-114.抑郁診斷表現(xiàn) 以心境低落為主要特征且持續(xù)至少兩周，在此期間至少有下述癥狀的四項(xiàng)：（1）對(duì)日常活動(dòng)喪失興趣，無愉快感；（2）精力明顯減退，無原因的持續(xù)疲乏感；（3）精神運(yùn)動(dòng)性遲滯或激越；（4）自我評(píng)價(jià)過低，或自責(zé)，或有內(nèi)疚感，可達(dá)妄想程度；（5）聯(lián)想困難，或自覺思考能力顯著下降；（6）反復(fù)出現(xiàn)想死的念頭，或有自殺行為；（7）失眠或早醒或睡眠過多；（8）食欲不振，或體重明顯減輕；（9）性欲明顯減退。李秀,吉兆寧.腫瘤化療

10、患者抑郁情緒臨床干預(yù)的研究進(jìn)展J.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2017,22(01):110-114.度洛西汀禁忌鹽酸度洛西汀腸溶膠囊說明書-修改日期：2018年09月04日表現(xiàn)為認(rèn)知功能/行為改變、神經(jīng)肌肉異常、植物神經(jīng)功能不穩(wěn)定三聯(lián)征12不良事件*1安慰劑(N=175)度洛西汀 60mg/d(N=168)度洛西汀 120mg/d(N=170)惡心7%42%44%頭暈6%12%19%口干4%11%18%乏力3%13%15%多汗6%9%17%失眠5%12%10%便秘4%12%10%腹瀉5%5%9%性欲減退2%11%8%厭食癥2%10%9%嗜眠癥2%7%10%嘔吐1%5%11%鎮(zhèn)靜1%6%9%Kop

11、onen H, et al. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2007;9(2):100-7欣百達(dá)說明書. 修改日期2018年09月04日 Pangallo BA, et al. Curr Med Res Opin. 2010 Nov;26(11):2643-51欣百達(dá)常見不良反應(yīng)輕微，隨治療時(shí)間延長而逐漸減少，可逐漸耐受1*以上列出了發(fā)生率大于5%的不良事件，數(shù)字來自1項(xiàng)主要的持續(xù)9周、多中心、隨機(jī)、雙盲、固定劑量、安慰劑對(duì)照研究，平均年齡為43.8歲(范圍為18歲)，接受度洛西汀60mg/d或 120mg/d治療的患者。詳細(xì)信息見說明書2開放標(biāo)

12、簽延長期試驗(yàn)的時(shí)間段(1年)330-120mg/d頭痛焦慮乏力背痛失眠惡心頭暈肢體疼痛腹瀉多汗口干10.9%7.9%7.6%7.2%7.2%6.9%6.5%6.2%6.2%5.5%5.2%一項(xiàng)開放標(biāo)簽研究后，患者(n=229)進(jìn)入為期4年開放標(biāo)簽延長期試驗(yàn)。評(píng)估度洛西30-120mg每日一次治療廣泛性焦慮障礙的長期療效和安全性；以上列出的安全數(shù)據(jù)是基線至1年隨訪期發(fā)生率大于5%的不良事件度洛西汀治療說明用法用量：度洛西汀的起始劑量為每日30mg，一周后調(diào)整到每日60mg（治療神經(jīng)毒性），可一次服用或分兩次服用。常見不良反應(yīng)有惡心、口干、出汗、乏力、焦慮、震顫等。服用要求：整粒吞服。不應(yīng)咀嚼或碾

13、碎服用；也不應(yīng)打開膠囊殼，將內(nèi)容物撒在食物上或與液體混合服用。因?yàn)檫@些操作可能會(huì)對(duì)腸溶衣產(chǎn)生影響。使用本品時(shí)無須考慮飲食情況。如果忘記用藥，一旦想起立即服用。如果已經(jīng)接近下次用藥時(shí)間，忽略上次的漏服，直接按照以往用藥時(shí)間服用正常劑量。不可同時(shí)服用兩倍的劑量。藥理作用：選擇性抑制5-羥色胺、去甲腎上腺素再攝取，提高二者在突觸間隙的濃度，在疼痛傳導(dǎo)途徑中的下行通路發(fā)揮作用。鹽酸度洛西汀腸溶膠囊說明書-修改日期：2018年09月04日預(yù)防性應(yīng)用度洛西汀與中藥泡洗能夠有效降低紫杉醇化療患者神經(jīng)毒性癥狀發(fā)生率，減少神經(jīng)毒性對(duì)患者造成的傷害，提升患者的治療依從性及生活質(zhì)量，具有較高的臨床推廣價(jià)值。 度洛西

14、汀聯(lián)合自擬溫痹方預(yù)防紫杉醇所致外周感覺神經(jīng)障礙的療效分析：治療組 治療組度洛西汀（生產(chǎn)企業(yè)：禮來）口服20 mg/次，每天2次，同時(shí)采用自擬溫痹方泡洗（川烏30 g、草烏30 g、大血藤30 g、花椒30g、路路通30 g、桑枝30 g、當(dāng)歸15 g。）對(duì)照組 不作處理VS外周感覺神經(jīng)障礙的發(fā)生率31.0%（度以上）16.7%69.8%46.5%85例紫杉醇化療分方案治療的患者所有患者均行紫杉醇化療方案予以治療，共治療6個(gè)周期。隨機(jī)分為研究組42例和對(duì)照組43例周向群,許小燕,諸有華,聶小萍,邵小平.度洛西汀聯(lián)合自擬溫痹方預(yù)防紫杉醇所致外周感覺神經(jīng)障礙的療效分析J.當(dāng)代醫(yī)學(xué),2017,23(1

15、5):133-135. 度洛西汀治療紫杉醇所致周圍神經(jīng)病變的療效觀察 一位68歲的胃癌患者，他接受了胃切除術(shù)，然后接受了8個(gè)周期的化療，包括每周服用紫杉醇。在紫杉醇治療下，他抱怨嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。在聯(lián)合使用度洛西汀治療后，他的癥狀得到了緩解。度洛西汀治療紫杉醇所致周圍神經(jīng)病變有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。度洛西汀用量30mg每日 Takenaka, M., Iida, H., Matsumoto, S., Yamaguchi, S., Yoshimura, N., & Miyamoto, M. (2013). Successful Treatment by Adding Dulox

16、etine to Pregabalin for Peripheral Neuropathy Induced by Paclitaxel. American Journal of Hospice and Palliative Medicine, 30(7), 734736. 報(bào)告了一個(gè)60歲的婦女轉(zhuǎn)移性乳腺癌，使用度洛西汀成功地治療紫杉醇引起的周圍神經(jīng)病變。她接受了曲妥珠單抗和紫杉醇(PTX)聯(lián)合治療，但由于第15天發(fā)現(xiàn)的3級(jí)周圍神經(jīng)病變，最終停止了治療。由于周圍神經(jīng)病變，她在治療結(jié)束后第90天服用度洛西汀。此后，周圍神經(jīng)病變降至1級(jí)，使PTX能夠在繼續(xù)使用治療。 Nagashima S.A c

17、ase of Paclitaxel-induced peripheral neuropathy successfully treated with duloxetine.Gan To Kagaku Ryoho.2015V42N5:617-9 在接受這項(xiàng)研究的231名患者中，115人被分配到A組(度洛西汀第一組，安慰劑第二組)和116名B組(安慰劑第一組，度洛西汀第二組)。第一周每日服用多洛西汀30毫克或安慰劑1粒，每日30毫克多洛西汀或安慰劑2粒，共4周。度洛西汀對(duì)化療性疼痛性周圍神經(jīng)病變患者疼痛、功能及生活質(zhì)量的影響：一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。 Takenaka, M., Iida, H., Mat

18、sumoto, S., Yamaguchi, S., Yoshimura, N., & Miyamoto, M. (2013). Successful Treatment by Adding Duloxetine to Pregabalin for Peripheral Neuropathy Induced by Paclitaxel. American Journal of Hospice and Palliative Medicine, 30(7), 734736. 接受度洛西汀初始治療的患者疼痛評(píng)分降低中位值明顯較高。開始先接受安慰劑患者組疼痛評(píng)分降至某水平的比例為38，開始先接受度洛西

19、汀患者組同比比例則達(dá)59。在疼痛性化療所致周圍神經(jīng)病變患者中，與安慰劑相比，使用度洛西汀5周后疼痛減輕更大。 Takenaka, M., Iida, H., Matsumoto, S., Yamaguchi, S., Yoshimura, N., & Miyamoto, M. (2013). Successful Treatment by Adding Duloxetine to Pregabalin for Peripheral Neuropathy Induced by Paclitaxel. American Journal of Hospice and Palliative Medic

20、ine, 30(7), 734736. 不要用戰(zhàn)術(shù)的勤奮掩蓋戰(zhàn)略的懶惰雷軍 Yang,YH ;Lin,JK;Chen,WS;Teng,HW.Duloxetine improves oxaliplatin-induced neuropathy in patients with colorectal cancer: an open-label pilot study.Support Care Cancer.2012 Jul ;20(7) :1491-7度洛西汀改善奧沙利鉑引起的結(jié)直腸癌患者神經(jīng)病變：一項(xiàng)開放標(biāo)簽的試點(diǎn)研究。-臺(tái)北市仁愛醫(yī)院 結(jié)果25例患者中，14例(56%)有明顯改善。單因素和多因

21、素分析發(fā)現(xiàn)，患者的年齡、腫瘤來源、化療方案、紫杉醇或卡鉑的累積劑量、既往用藥、維持劑量和治療時(shí)機(jī)與多洛西汀的療效無關(guān)。 作為一種選擇，度洛西汀可以有效地應(yīng)用于紫杉醇引起的婦科癌癥患者的周圍神經(jīng)病變，而不論患者的年齡、腫瘤的來源、化療方案或以前的藥物治療。 Otake, A ; Yoshino, K ; Ueda, Y ; Kimura, T.Usefulness of duloxetine for Paclitaxel-induced peripheral neuropathy treatment in gynecological cancer patients.Anticancer Res.

22、2015 Jan ;35(1) :359-63本研究旨在評(píng)價(jià)度洛西汀治療婦科癌癥患者紫杉醇所致周圍神經(jīng)病變的療效及不良反應(yīng)。目前腫瘤病人的治療手段逐漸增多，幸存者數(shù)量正在增加，延緩和控制 CIPN 迫在眉睫。雖然化療藥物抗腫瘤作用機(jī)制很明確，但導(dǎo)致 CIPN 發(fā)生機(jī)制可能不同，從而導(dǎo)致 CIPN 的發(fā)生發(fā)展具有不可預(yù)測性，癥狀的發(fā)生、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間個(gè)體差異很大。目前關(guān)于度洛西汀可有效緩解CIPN的報(bào)道較少，雖部分實(shí)驗(yàn)證實(shí)了度洛西汀的有效性，但樣本量小，試驗(yàn)方法有一定得局限性，因此關(guān)于度洛西汀對(duì)CIPN的療效還有待進(jìn)一步研究。現(xiàn)有的文獻(xiàn)支持中，對(duì)于度洛西汀治療依然是推薦60mg，起始30mg

23、一周后增量60mg維持五周對(duì)神經(jīng)毒性能達(dá)到最好的緩解效果。總結(jié)參考文獻(xiàn)Cascella M. Chemotherapy-induced peripheral neu_x0002_ropathy: limitations in current prophylactic strategies and directions for future research. Curr Med Res Opin, 2017, 33(6):981 984.抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)（WHO）馬凱麗,程志祥.化學(xué)治療導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的發(fā)生機(jī)制及防治進(jìn)展J.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2018,24(03):218-

24、220+224.Hue Jung Park. Chemotherapy induced peripheral neuropathic pain. Korean J Anesthesiol 2014 July 67(1)： 4-7神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識(shí)鹽酸度洛西汀腸溶膠囊說明書-修改日期：2018年09月04日李秀,吉兆寧.腫瘤化療患者抑郁情緒臨床干預(yù)的研究進(jìn)展J.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2017,22(01):110-114.周向群,許小燕,諸有華,聶小萍,邵小平.度洛西汀聯(lián)合自擬溫痹方預(yù)防紫杉醇所致外周感覺神經(jīng)障礙的療效分析J.當(dāng)代醫(yī)學(xué),2017,23(15):133-135.Takenaka, M., Iida, H., Matsumoto, S., Yamaguchi, S., Yoshimura, N., & Miyamoto, M. (2013). Successful Treatment by Adding Duloxetine to Pregabalin for Peripheral Neuropathy Induced by Paclitaxel. American Journal of Hospice and Palliative Med