1、臨床科研設計方案的應用與抉擇四川大學華西醫院中國循證醫學中心李靜1內容分類簡介及抉擇2分類3臨床科研設計方案的分類按論證強度分類一級論證方案特點： 偏倚因素及研究措施可以主動控制 同期對照 試驗開始時尚無研究的結果方案： 隨機對照研究 半隨機對照研究 交叉試驗4二級論證方案特點：試驗措施及偏倚不能控制設有對照試驗開始時尚無研究的結果方案：隊列研究(Cohort study)- 對照組源于同一人群- 對照組源于不同人群前-后對照研究- 同一個體- 不同個體5三級論證方案特點： 偏倚因素及試驗措施不能被主動控制 可有對照組 結果在研究開始時已存在方案： 病例對照研究(Case-control st

2、udy) 橫斷面調查研究(Cross-sectional study) 非隨機對照試驗(Non-randomized control trial)6四級論證方案特點：偏倚因素較多無對照組方案：敘述性研究 (Descriptive study)專家評述 (Expert opinion)7簡介及抉擇81. 隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial, RCT）采用隨機的方法，將合格的研究對象分配到試驗組和對照組接受相應的干預措施在相同的條件下或環境中，同步地進行研究和觀察試驗的效應采用客觀的效應指標衡量試驗結果9RCT的設計模式 研究對象合格研究對象研究結果對照組試驗組觀

3、察期隨機10隨機對照試驗的特點研究者可以主動控制試驗隨機分配研究對象，增強研究結果的可比性，避免選擇性偏倚試驗的同步性條件的一致性試驗期間的一致性研究結果于試驗結束時方可獲得11隨機對照試驗的應用范圍臨床治療性或預防性研究在特定的條件下，可用于病因學研究非臨床試驗的系統工程12 NNeR青蒿素（5天）（50例）青蒿素（7天）（50例）磷酸喹哌(1天)(51例）D DDDDD雙氫青蒿素與磷酸喹哌治療惡性瘧的隨機比較N：瘧疾患者Ne：合格瘧疾患者R：隨機分配D：無瘧原蟲無性體/未復燃D：有瘧原蟲無性體/復燃132. 半隨機對照試驗Quasi-randomized control trial與隨機對

4、照試驗相似唯一區別：采用半隨機分配方式按試驗對象的生日、住院日或住院號等末尾數字的奇數或偶數分配研究對象交替分配研究對象容易受偏倚因素的影響結果的真實性、可靠性不及RCT14半隨機對照試驗設計模式 研究對象合格研究對象研究結果對照組試驗組觀察期半隨機15整群隨機對照試驗Cluster randomized control trial設計: 同RCT區別：隨機分配的單位不同，不是以單一個體，而是將一個家庭、一對夫婦、一個小組或一個鄉鎮作為一個試驗單位，隨機分配入試驗組或對照組樣本含量的計算和結果的分析時應采用相應的方法16 兩組受試對象先后接受兩種不同的處理措施，其間采用互相交換處理措施的方法，

5、最后將結果進行對比分析。3. 交叉試驗 (Cross-over trial)17交叉試驗的設計模型研究對象合格研究對象研究結果研究結果洗脫期隨機試驗組對照組試驗組對照組A藥A藥B藥B藥18交叉試驗的特點每組受試對象均要接受試驗組和對照組的處理措施，將結果進行配對比較在兩處理措施交換期間，需要一間歇期（洗脫期）以消除第一階段處理措施的療效，并等候癥狀再現洗脫期的長短要恰當，務必使受試對象的情況在第二階段開始時與第一階段開始前基本相同第一階段處理措施的分配可采用隨機分配方法19交叉試驗的應用范圍 本研究設計適用于治療性試驗，特別適合于癥狀或體征反復出現的慢性疾病，如：支氣管哮喘、潰瘍病、高血壓病等

6、。20 N Ne RA組（A藥）DD洗脫期B藥DDB組（B藥）DDA藥DD 92例 43例 8周 2周43例 8周N：高血壓患者Ne：合格的高血壓患者R：隨機分配D：顯效、有效D：無效例：口服氧化鎂對高血壓的降壓作用21交叉試驗的優缺點優點：屬前瞻性研究、條件可控、論證強度較好自身對照且又交叉，可消除不同個體間差異樣本量需要不大，易達到統計學要求缺點：受試者需待癥狀再發，且與治療前相似，難以保證交叉前后期病情一致很難保證每例完成兩階段交叉治療換方案前有一間歇期，停藥觀察對患者可能不利224. 隊列研究 (Cohort study)觀察性的研究方式之一被觀察的對象在開始時都不具有要研究的結果根據

7、是否暴露于與研究結果相關的某種致病因素或干預措施進行分組（暴露組和非暴露組）經過一段時間的隨訪后比較和分析各組中研究結果與暴露因素之間的關系23隊列研究的特點多數為前瞻性研究（現在始點），少數為回顧性研究（過去始點）群體研究：被觀察人群按照是否接觸某種因素或措施分為兩個群體同期對照：自然形成的兩個群體研究者不能主動控制暴露因素或措施 24隊列研究的應用范圍應用范圍舉 例生存隊列70歲人群預期壽命的估計患病率1980年出生小兒結核患病率病因研究吸煙與肺癌的關系預后研究術前癌胚抗原水平與直腸結腸癌術后復發率的研究 預防研究麻疹疫苗接種減少麻疹發病率治療措施體育鍛煉對高脂血癥患者的療效 25隊列研究

8、的優缺點優點：試驗性研究不可行時的最佳替代研究方案疾病結局與暴露因素或措施的時相關系明確較好測量暴露因素，避免偏倚和混雜因素無醫德問題，是研究病因學可行性最好的方法缺點:非隨機研究，難以控制偏倚和混雜及實施盲法致病因素多時，難以保證組間因素平衡研究少見病時，費時、費力、費財26隊列研究分類：觀察起點過去現在將來組成隊列回顧性隨訪組成研究隊列隨訪前瞻性和回顧性隊列研究前瞻性27從過去 現在從現在 將來研究開始時，暴露因素與研究結果均出現 研究開始時所有研究對象沒有研究的結果根據病史記錄、病人回憶收集資料根據研究目的，前瞻性設計和收集資料難以避免偏倚和混雜盡可能避免偏倚和混雜研究時間較短，適用于少

9、見病和潛伏期長的疾病研究周期長，費時、費力、費財回顧性隊列研究前瞻性隊列研究28隊列研究分類：同群體研究同群體研究被觀察對象來自同一群體，如同一工廠、同一社區或同一城市等兩組所受影響因素較一致沾染、干擾易于發生 研究對象合格對象（？）暴露組非暴露組有病有病無病無病29例：研究某大工廠吸煙與肺癌關系，隨訪20年，比較兩組肺癌發生情況全廠職工無肺Ca者（？）吸煙者不吸煙者肺癌（a）肺癌（c）無肺癌（b）無肺癌（d）觀察20年dc否ba是吸煙無有肺 癌兩組發生肺癌的相對危險度：RR=a/(a+b)/c/(c+d)樣本指向30例：乙型肝炎病毒與原發性肝癌病因學研究Lancet 1981;11:1129

10、臺灣社保人員無肝Ca者（？）HBsAg(+)HBsAg(-)肝癌（40）肝癌（1）無肝癌（3414）無肝癌 (19252)觀察5年192521-341440+HBsAg無有肝 癌兩組發生肝癌的相對危險度：RR=40/(40+3414)/1/(1+19252) =223樣本指向31隊列研究分類：不同群體研究不同群體研究被觀察對象來自不同群體，但基本條件相似，如兩個性質不同的工廠或兩個不相鄰的地縣兩組所受影響因素不均衡沾染、干擾在兩地可能不同研究對象合格對象（？）暴露組非暴露組有病有病無病無病研究對象合格對象（？）甲地：乙地：32不同群體隊列研究：舉例例：甲乙兩地體育鍛煉對冠心病的影響60歲男性無

11、冠心病（？）體育鍛煉非正規體育鍛煉有冠心病有冠心病無冠心病無冠心病60歲男性無冠心病（？）甲地：乙地：觀察5年不同群體前瞻性隊列研究33不同群體隊列研究：舉例例：美國35個城市癌癥發生率與自來水加氟的關系Int J. Epid 1983;12(4):39815個城市無癌癥（？）飲含氟水未飲含氟水有癌癥有癌癥無癌癥無癌癥20個城市無癌癥（？）加氟：未加氟：觀察20年不同群體回顧性隊列研究：癌癥發生率與自來水加氟無關345. 前后對照研究: Before-after study受試對象在前后兩階段接受兩種不同的處理措施在前后兩階段，受試對象可以為相同病例（自身前后對照研究），也可以為不同病例（不同

12、病例的前后對照研究或歷史對照研究）在兩處理措施交換期間，需要一間歇期(洗脫期)，在某些特定情況下可不需要洗脫期洗脫期的長短要恰當，務必使受試對象的情況在第二階段開始時與第一階段開始前基本相同（自身前后對照研究）35前后對照研究的應用范圍設計模式：研究對象合格研究對象研究結果研究結果洗脫期試驗組試驗組A藥B藥應用于治療性研究特別是慢性、復發性疾病（不同病例的前后對照研究不受此限制）36自身前后對照研究：舉例例：某煤礦患腰背痛400名工人，經體育療法200人可堅持全勤，此后全部理療，則全勤人數為300人，試評價兩種方法的效果？腰背痛工人能參加治療者體育療法DD理療DD洗脫期75125否25175是

13、體療后全勤否是理療后全勤樣本指向配對卡方檢驗: 2=65.34，p0.00137自身前后對照優缺點優點：每例病人接受兩種措施，消除志愿者偏倚自身前后對照，減少個體差異可用隨機方法安排前后兩階段治療缺點：時間不同的兩個階段，影響起始點的可比性病種選擇受限制盲法評價困難38歷史對照研究：舉例例：應用7.5NaCl溶液與平衡液復蘇出血休克病例分析（實用外科雜志1989；9：11）出血性休克者1979 -1983符合標準者平衡液、全血、平衡液DD3hr出血性休克者1984 -1989符合標準者平衡液、7.5% NaCl、全血、平衡液DD3hr2175否275是否是血壓恢復7.5% NaCl卡方檢驗：2

14、=13.78 ，p0.0139不同病例前后對照優缺點優點：同期內所有病例得到相同治療，減少志愿者偏倚可利用歷史資料省時、省錢可不限于慢性復發性疾病的治療缺點：前后的病情、偏倚和并存癥的影響可不一致，難以盲法偏倚、混雜因素更多，前后收集資料的標準不一致第一階段用回顧性資料時，可比性差406. 橫斷面研究: Cross-sectional study在某時間或短時期內，對特定人群中致病因素與疾病或健康狀況的關系同時進行調查,展現地區間、時間、人群間的分布情況目的：確定患病率，比較患者與非患者致病因素種類和其暴露量特點：斷面調查研究時疾病和暴露因素同時存在，因此不能確定因果時相關系41橫斷面研究的設

15、計模式研究人群合格人群患病且有暴露因素患病但無暴露因素無病也無暴露因素無病但有暴露因素42橫斷面研究的應用范圍疾病患病率及其在人群的分布探索疾病的致病因素確定疾病的高危人群血清流行病學的應用：疾病監測、疾病的分布、預防接種療效的評價等43例：對全廠職工進行體檢，確定慢性支氣管炎的患病率及與吸煙是否有關系。全廠職工合格者患慢支, 吸煙患慢支, 不吸煙無慢支，不吸煙無慢支，吸煙dc否ba是無有慢性支氣管炎吸煙慢支炎患病率:=(a+c)/(a+b+c+d)比值比=ad/bc44橫斷面研究的優缺點優點：樣本來自人群，研究結果有較強推廣意義同期對照組，使結果具有可比性一次調查可同時觀察多種因素缺點：疾病

16、與暴露因素同時存在，難以確定因果時相關系不能獲得發病率資料潛伏期的病例，可能被誤診為正常人群，使結果發生偏倚457. 病例-對照研究：case-control study調查比較患有某病的病例組和不患有該病的對照組，或具有某項特征與不具有某項特征的病例，發現過去或最近某種因素和疾病是否存在關系及強度病例組和對照組可配對（1:1，1:2等）研究者不能控制暴露因素，暴露與否已既成事實從果到因的回顧性研究46病例 -對照研究設計模式研究人群病例組對照組有暴露因素（a）有暴露因素（b）無暴露因素（d）無暴露因素（c）dc無ba有無有疾 病暴露因素比值比OR = ad/bc研究方向47病例 - 對照研究

17、的應用范圍病因學研究：探討致病因素或危險因素與疾病的關系防治性研究：藥物副作用研究預后研究：探討影響疾病預后的因素48病例和對照的選擇病例的選擇：采用統一、公認的診斷標準，可疑病例不能納入研究對照組的選擇病例-對照研究中，對照組選擇很重要選擇不當，可造成夸大或否定結論病例和對照的來源：病例：人群中的病例，或醫院中的病例對照：原則上應與病例組同一來源病例的確診手段與對照確診手段的同一性病例組和對照組應有統一的排除和納入標準49例：探討原發性肝癌與乙肝病毒感染的關系，選擇鼻咽癌患者配對研究研究人群肝癌鼻咽癌HBsAg +（a）HBsAg +（b）HBsAg -（d）HBsAg - （c）比值比：O

18、R=ad/bcdc-ba+無有肝 癌HBsAg研究方向50病例 - 對照研究的優缺點優點：適用于少見病的研究適用于潛伏期較長的疾病的研究研究時間短，省人力、財力，容易得出結論醫德問題最少，對病人無害允許同時調查分析許多因素缺點：容易受偏倚的影響：選擇性偏倚、回憶性偏倚和測量性偏倚對照組的正確選擇有時較困難不能確定暴露和非暴露人群的發病率，只能計算近似OR518.非隨機對照試驗Clinical controlled trial/臨床對照試驗采用非隨機分配方式，將受試對象隨意或任意分配入試驗組和對照組。該設計方案為前瞻性研究，但易受偏倚的影響易受各種偏倚的影響52例：新生兒乙肝疫苗接種后，比較嬰兒一歲時乙肝病毒攜帶率HBsAg -新生兒合格新生兒（？）接種疫苗未接種疫苗HBsAg +HBsAg +HBsAg -1年dc否ba是無有HBsAg乙肝疫苗研究方向539. 敘述性研究：Descriptive study對疾病（事件）各種特征的分布或臨床現象進行描述，作一定的推理與分析沒有對照組研究可從因果，也可從果 因常為病例分析，個案報告論證強度弱