1、意義未明的單克隆免疫球蛋白呻血癥的臨床意義及鑒別診斷東南大學腎臟病研究所內容定義危險分層診斷標準鑒別診斷臨床治療冃意義未明的單克隆免疫球蛋白病(monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance,MGUS)及無癥狀多發性骨髓瘤(MM)是臨床上較為特屎的兩種疾病狀態。最早在1978年Kyle觀察到具有單克隆蛋白的人具有發展成MM、Waldenstrsm巨球蛋白血癥、輕鏈淀粉樣變性或相關疾病的風險而將該病命名為MGUS。定義(以下三條必須全部滿足)2010年國際骨髓瘤工作組(IMWG)制定的MGUS診斷標準III為:血清單克隆蛋白30g/L；骨髓中克隆性漿

2、細胞10%；(3)缺乏由漿細胞增殖異常造成的終末器官損害，如高鈣血癥、腎功能不全、貧血及溶骨性改變。注：上述標準所列M蛋白IgG質量濃度30g/L,IgA應20g/L。此外，正常免疫球蛋白不減少、漿細胞標記指數(PCL)I%也被作為MGUS的診斷標準及與MM的鑒別要點。InternationalMyelomaWorkingGroup.BrJHaematol,2003：749-757-Landgren0,etal.ClinCancerRes,2011：1243-1252.Landgren0,etal.ClinCancerRes,2011：1243-1252.定義（2011年NCI及梅奧標準）根據

3、M蛋白的種類，將MGUS分為非IgM型（IgC、IgA、IgD、IgE型）、IgM型及輕鏈型。分類的意義在于強調三種亞型具有各自的中間階段及進展特點，在形態學特點及終末器官損害的表現上也存在差異。“定義(2011年NCI及梅奧標準)(1)異常血清游離輕鏈(FLC)比值(V0.26或1.65)(2)相應輕鏈水平升高(K輕鏈水平升高同時FLC比值1.65或入輕鏈水平升高，同時FLC比值0.26)(3)免疫固定電泳無免疫球蛋白重鏈表達1血清游離輕鏈（FLO優點效果及疾病的復發;血清游離輕鏈測定比普通M蛋白鑒定更敏感能更早的發現治療3骨髓瘤化療過程中，免疫固定電泳轉陰性作為完全緩解的標準;而血清游離輕

4、鏈較比免疫固定電泳更能反映緩解的深度，因此在2006年國際統一的療效判斷標準己將游離輕璉用為骨髓瘤嚴格完全緩解的標準之一。治療后游離輕鏈陰性的骨髓瘤患者較免疫固定電泳轉陰性（但游離輕鏈陽性）有更長的生存期；4血清游離輕鏈在IgD型、輕鏈型、無分泌型骨髓瘤和淀粉樣變性的診治中有獨特酹、無可替代的價值；且可作為判斷這些患者腎功能的一項指標；5.血清游離輕鏈數值及其中K/入比值異常可作為判斷良惡性漿細胞病的重要標準*定義2011年(舉例)在診斷IgM型MGUS時其骨髓中應為淋巴漿細胞樣細胞浸潤10%評估終末器官損害表現時應注重如貧血、伴隨的全身癥狀，高黏滯綜合征以及由潛在淋巴增殖異常造成的淋巴結及肝

5、、脾腫大不強調有無高鈣血癥、腎功能不全、貧血及溶骨性改變(CRAB)的白種人中約為3.2%。薜鍥，魏除蔦曹臨臨AS8髄2.8%和1.6%。流行病學（年齡、性別、種族及遺傳）MGUS的患病率，隨著年齡的增加也在增長，50歲以上籌豔癘翻雙閲種的患病率喲明顯MGUS的患病率還受遺傳因素影響。流行病學（發展、演變）MGUS患者具有進展為MM及其他相關惡性疾病的風險,而MM貫發生于MGUS之后。最近美國的兩項研究揭示了這兩種疾病之間的關系。其中一項研究對77469位健康成年人進行前瞻性調查，在研究期內71名受試者進展為MMo對MM確診前的血清樣本進行檢測發現所有的MM患者在確診前均具有MGUS狀/LtT

6、o另一項回顧性研究證實30例MM患者中27例在確診MM前存在MGUSo而另外3例患者因可獲得的血清標本距發病較久遠而無法確定是否在發病前存在單克隆免疫球蛋白。至此有人認為所有的MM都具有MGUS階段。Landgren0,etalBlood,2009：5412-5417.WeissBM,etal.Blood,2009:5418-5422SMM(smolderingmultiplemyeloma),即冒煙型骨髓瘤危險分層基于所有的MM都具有MGUS狀態這一觀點，可以將MGUS、SMM及MM的關系理解為同一疾病進展過程中的三個階段。鑒別SMM與MGUS的主要意義在于SMM具有更高的進展為MM的危險性

7、。危險分層MayoClinic的模型主要針對于血清蛋白異常。對于MGUS患者：(1)非IgG型；(2)M蛋白濃度15g/L；(3)血清游離輕鏈(FLC)比值異常，以上三條被認為是不利的危險因素。在此危險分層中，20年的隨訪顯示三條危險因素均具有的MGUS患者，平均進展為MM的絕對風險為58%；具有兩條、一條或不具備上述危險因素的MGUS患者，其相應的絕對風險分別為37%、21%和5%。MayoClinic危險分層對于SMM的患者:(1)M蛋白濃度30g/L；(2)FLC比值異常；(3)骨髓漿細胞10%0以上三條被認為是不利的危險因素。5年隨訪顯示上述三條危險因素均具有的SMM患者，其平均進展為

8、MM的風險為76%；具有兩條或一條危險因素的SMM患者，其相應的風險分別為51%、25%。GmganTMWHOClassificationofTumoursIARCPressLyon,2001：142145.Perez-PersonaE,etal.Blood2007:25862592西班牙危險分層千強調應用多參數流式細胞儀對骨髓標本進行檢測以區分異常漿細胞和正常漿細胞分別占的比例。異常漿細胞的特點包括：CD19缺失、CD45缺乏、CD3；表達降低，和（或兀D56過表達。曜皺患卷裾廳蠶胞數與骨髓漿細胞總數的不具有以上兩條危險因素、或具有一條、或具有兩條危險因素的患者，其5年內疾病發生進展的風險分

9、別為2%、10%和46%。對于SMM患者：（1）異常漿細胞數與骨髓漿細胞總數的比值95%；（2）免疫麻痹，具體定義為種正量的免疫球蛋白低于正常下限。不具有以上兩條危險因素、或具看一條、歲具有兩條危險因素0勺患奢，箕5年內疾病發生進展的風險分別為4%、46%和72%。士鑒別診斷無癥狀MM也稱為冒煙型MM(smolderingmultiplemyeloma.SMM)惰性MM(indolentmultiplemyeHma,IMM)巨球蛋白血癥(WM)原發性淀粉樣變性繼發性性淀粉樣變性士鑒別診斷(SMM)其與MGUS極為相似，也是一種發病早期無癥狀的前期病變。1980年，Kyle首先將滿足MM的診斷標

10、準但不會發生進展的MM稱為SMM(不正確的)。2001年WHO診斷標準為：血清M蛋白質量濃度達到MM診斷標準。骨髓中漿細胞10%30%。無溶骨性病變。無骨髓瘤相關癥狀。鑒別診斷SMM與MGUS主要根據血清M蛋白質量濃度和骨髓漿細胞數進行鑒別：SMM約占新診斷MM的15%。大多數SMM最終進展至癥狀性MM,進展時間（TTP）約34年，大樣本研究顯示進展風險為每年10%。疾病進展的危險因子與血清M蛋白質量濃度和Ig類型相關。血清M蛋白質量濃度4年；血清M蛋白質量濃度30g兒或IgA型,中位TTP約2年。此外，MRI檢查有骨損害者進展風險明顯增加。GmganTMWHOClassificationof

11、TumoursIARCPressLyon,2001：142145.鑒別診斷(SMG)2010年IMWG將SMM定義為：血清單克隆蛋白(Isc)30g/L和(或)骨髓克隆性漿細胞10%；(2)缺乏由漿細胞增殖異常造成的終末器官損害，如溶骨性改變、貧血、高鈣血癥及腎功能不全。以上兩條標準必須同時滿足。惰性骨髓瘤(indolemmyeloma,IMM)IMM比SMM的疾病進展更進一步，其WHO診斷標準為：骨髓中漿細胞30%或活檢證實為漿細胞。血清M蛋白IgG70g/L或IgA10g/L；骨髓中漿細胞樣淋巴細胞浸潤。2002年9月在希臘雅典召開的第二屆國際WM研討會上,專家組建議將IgM血癥分為4種臨

12、床類型：IgMMGUS、無癥狀WM(A-WM),有癥狀WM(S-WM)和IgM相關疾病(IgMrelateddisorde。認為WM血“有骨髓祓淋巴漿細胞淋巴瘤浸潤的明確證據，而無論血清IgM質量濃度多少”；將有單克隆IgM血癥但無骨髓被淋巴瘤浸潤的形態學證據者歸為IgMMGUS。GobbiPG,etal.ClinCancerRes,2005：17861790.武永清.Waldenstr6ms巨球蛋白血癥張之南血液病診斷及療效標準科學出版社，2007原發性淀粉樣變性-M蛋白和骨髓漿細胞百分比與MGUS一致，但有原因不明的器官（舌、心臟、肝臟等）腫大、腎病綜合征、充血性心力衰竭、周圍神經病變、直

13、立性低血壓和腕管綜合征等臨床表現系由輕鏈在器官和組織中沉積所致。確診需做活檢（腎臟、牙齦、腹部脂肪、直腸等受累部位）進行病理診斷。繼發性單克隆免疫球蛋白血癥轉移癌亦可有溶骨性病變、中等量M蛋白，骨髓漿細胞10%；自身免疫病；慢性感染等伴發單克隆免疫球蛋白血癥均有其原發病特征，可資鑒別。臨床治療目前為止，沒有任何治療能夠延長MGUS/無癥狀MM的生存，因此除非是臨床試驗，對無癥狀MM患者不建議給予預防性化療占臨床治療在目前缺乏可靠的能夠預測MGUS/SMM進展為MM的生物標志物的情況下，臨床危險分層模型的提出為臨床上這兩種疾病的診療及管理起到了很好的指導作用。對于MGUS患者，IMWG根據May

14、oClinic危險分層模型將其皺（餾喙d董廳蘇均不具備）及“中危/高危針對“低危MGUS患者”,指南建議其在確診后6個月內行血清蛋白電泳檢查，如果病情穩定，可以每2七年或者等岀現癥狀時再行血清蛋白電泳檢查；針對“中危/高危MGUS患者”指南建議其在最初診斷時即應該行骨髓穿刺及活組織病理檢查，以除外潛在的漿細胞惡性疾病。在確診6個月內患者應該定期復查血清蛋白電泳及全血細胞計數。如果病情穩定，則可以改為每年復查1次。臨床治療對于無癥狀MM患者，由于其進展為MM的風險明顯增高,骨髓穿刺及活組織病理檢查均應作為一線檢查。在確診及最初診斷無癥狀MM的23個月內還應行實驗室及臨床相關檢查。如果結果穩定。在弟一年內可以改為每46個月復查；如果病情持續穩定，評估間隔則可以延長到每6J2個月復查；如果患者出現了病情進展的證據，則應行骨骼x線檢查。KyleRA,etal