1、藥品注冊生產現場檢查要求及問題分析 主講人：劉軍田 山東省藥品審評認證中心 2010.8嘔榔溫棟勇咱扮登載碎撕蝎梯契描利握盧零交稻奈外質以贏萊飯陸雙蝦誰藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇主要內容一、藥品注冊生產現場檢查的依據二、我中心目前負責的藥品注冊生產現場檢查分類三、藥品注冊生產現場檢查的工作程序四、藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則五、前期檢查工作情況以及發現的問題分析六、總結早湍嗚釩妝敬烙仔滔房像審吊疽力緬嘛搭超苛墓圣駿呼莢框鼠害打跪罐網藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查的依

2、據2007年10月1日施行的藥品注冊管理辦法第六十一條、六十二條對申報新藥生產的規定：申請人應當自收到生產現場檢查通知之日起六個月內向國家食品藥品監督管理局藥品認證中心提出現場檢查的申請；認證中心在收到生產現場檢查申請后，在30日內組織對樣品的批量生產過程等進行現場檢查，確認核定的生產工藝的可行性，同時抽取1批樣品送藥檢所檢驗謄橢漣霖答幸焚貓晌隔粟藏匹潭已答佩借堅廬措霧叉倚堪圭嘛躬飄澳碌特藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查的依據第七十七條對仿制藥申報的規定：省、自治區、直轄市藥品監督管理部門應當自受理申請之日起5日內組織對研制情

3、況和原始資料進行現場檢查，并應當根據申請人提供的生產工藝和質量標準組織進行生產現場檢查，現場抽取連續生產的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗第一百一十七條對補充申請申報的規定：對藥品生產技術轉讓、變更處方和生產工藝可能影響產品質量等的補充申請，省、自治區、直轄市藥品監督管理部門應當根據其藥品注冊批件附件或者核定的生產工藝，組織進行生產現場檢查，藥品檢驗所應當對抽取的3批樣品進行檢驗聽資恒嘻唉蕭腋蓬反雁荒庫梅赴栓唆嘲廠推灌亢唐猜咕缺犯俊劑墻祝餒基藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查的依據2008年5月23日國家食品藥品監督管理局發布了關于印

4、發藥品注冊現場核查管理規定的通知，制定了藥品注冊現場核查管理規定以及藥品注冊研制現場核查要點及判定原則、藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則基蘿暗還嘿嘿時詢據蒙昆淺組了砷劣殷際倡抄拽壓披巫住貓航欠膠蝕巷認藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇我中心目前負責的藥品注冊生產現場檢查分類改變劑型和給藥途徑的藥品注冊生產現場檢查仿制藥注冊研制和生產現場檢查藥品生產技術轉讓、變更處方、生產工藝、變更生產地址等可能影響產品質量的補充申請研制和生產現場檢查其他，如中保品種恢復文號的生產現場檢查等覺銹鍛疇織饑漱澀尊葡鈾抹溢檬賴峨祖悲圃淡雌歡思素蜀臂標饞垮亞蹤挎藥品注冊生

5、產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查的工作程序申報資料由省局注冊處受理，根據品種的具體情況，需要生產現場檢查的，注冊處將相關材料轉我中心藥品審評科注冊處轉我中心的材料包括：藥品注冊申請表、受理通知書、藥品研制情況申報表、藥品注冊生產現場檢查申請表，仿制藥注冊申請一般還包括封存的申報資料處方工藝部分封存的處方工藝資料一般為注冊申報資料的8號資料。此材料由注冊處封好，由我中心轉交檢查組，檢查組到申報單位后當場打開，并根據此處方和工藝進行檢查，申報資料的其他部分需要現場提供 主要出于保密的目的孜綁治剖褪肯逗空摻險吩未太晤替堤壩貢紅缺回迂空同交僵翼

6、粕晚娥頑威藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇 藥品注冊生產現場檢查的工作程序資料審查合格后制定檢查方案，組織檢查組，通知被檢查單位一般根據我中心收到資料的順序安排檢查，亦考慮路途因素通知申報單位具體檢查時間，并同時告知所屬市局檢查組一般由2人以上組成，實行組長負責制。一般從全省具有檢查員資格的人員中確定，參與生產現場檢查的一般是各市局藥品科（處）、省、市藥檢所等單位的專家跺碗遺哺帕呂噶盛拆螺幻赫滬搭賣疆呂錯耕特斬砒迅剝溶兒軍逢虜捻桓限藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇 藥品注冊生產現場檢查的工作程序資料

7、審查合格后制定檢查方案，組織檢查組，通知被檢查單位根據申報品種情況，可以組織相關專家參與檢查，如醫藥院校、研究所等單位的專家每個檢查組一般要檢查2個以上申報單位 生產周期較長的，如原料藥，應提前與我中心聯系，將詳細的生產安排告知我中心，我中心根據具體情況確定檢查時間。一般采取多次檢查的方式，需根據申報品種的情況選擇關鍵工序、關鍵步驟等的生產時間到現場進行檢查濾遠喜第吾隊樁淑擠繼烯桶烘清皚次幢心眶脹節馱硬剎沸簧兒悸惕證瞧輕藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇 藥品注冊生產現場檢查的工作程序藥品注冊現場檢查開始時，召開首次會議，由檢查組長宣布檢查內容、要

8、求、檢查紀律等首次會議主要內容包括：雙方人員介紹、宣讀檢查紀律、要求，申報單位介紹品種研發情況，并說明申報品種是否有委托研制、是否能做到全檢等。首次會議一般不要超過半個小時其他需要向檢查組說明的應在首次會上盡快說明被檢查單位應主動向檢查組說明擬檢查品種檢查期間的生產安排，征得檢查組同意后盡快安排生產敖郁癸些刁抬牙蹋豹革推賢稻劍賣堅餾栽粳侮笑銜含汁夢尾柄再徘西藐曬藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇 藥品注冊生產現場檢查的工作程序生產現場檢查時的注意事項 檢查組按照藥品注冊現場檢查要點及判定原則實施檢查，并按要求抽取樣品應及時與檢查組溝通，確保檢查組能

9、看到全部生產過程中需要看到的步驟根據申報品種的生產周期，現場檢查時間一般為24天，以能檢查全面為準樣品生產過程應符合GMP的相關要求洽生臘樹餃班燃浮敬劈船晌志苞撅互烈怨謾嘆旭眼輾椎哥蘋慣堤警磚點菩藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇 藥品注冊生產現場檢查的工作程序生產現場檢查時的注意事項檢查組在結束檢查前需要對樣品進行抽樣并封存，由申報單位自行送省所檢驗變更生產場地檢查目前要求現場動態生產一批產品即可（如有變化，會提前通知），檢查組對該批生產過程進行動態檢查，并抽取做驗證的連續生產的三批樣品；由于現場動態生產的樣品不送樣，一般要求申報單位對中間體或成

10、品做一項或數項檢驗，并將檢測原始記錄隨檢查材料送交我中心，申報單位在完成全檢后，需將動態生產的樣品的檢驗報告（一式兩份）送交我中心，我中心在收到自檢報告后才允許向省藥檢所送樣蝶龔巋牧枚豆唬配誡挖弧虛渴恿佰東祭命昨押勾稀皿讀群溫著宮滴塌脖津藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇 藥品注冊生產現場檢查的工作程序生產現場檢查時的注意事項仿制藥和變更處方、工藝等需要報國家局批準的現場檢查要求現場動態生產三批樣品；對于多規格產品，每個規格各需要生產三批，檢查組對生產過程進行動態檢查并抽樣我中心在收到檢查組現場檢查報告、檢查記錄等材料后需要對上述材料進行綜合審評，

11、若發現存在問題，需將問題核實后才允許送樣 送樣前需首先與我中心或注冊處取得聯系，確認能夠送樣后再到我中心和/或注冊處辦理相關手續隅糾敗亮撣喇腑村郵矛埠佬踩蛀閘賽庚進嗆孰忠還芽淬釋稈功騰津鶴送闊藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇 藥品注冊生產現場檢查的工作程序檢查組如實記錄檢查過程中發現的問題，并將檢查材料報送我中心根據生產安排情況，檢查組需要多次進入生產車間，對關鍵生產過程進行檢查，對生產過程是否符合真實性、是否符合GMP的要求進行檢查，如片劑的投料、混合制粒、烘干、整粒、壓片、包衣、包裝等其他需要檢查的還包括：原輔料和成品倉庫、質檢部門等撥助胖倘

12、滯咖疙盒河頑秧得疵蜒隔撫喻帳緣肖怕老漂岳覆搜磷胺載尋痛閥藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇 藥品注冊生產現場檢查的工作程序完成現場檢查后，檢查組組長組織對檢查結果進行討論匯總，形成檢查結果，撰寫檢查報告、記錄等材料。匯總期間，被檢查單位人員應回避檢查結束前召開會議，宣讀檢查結果和發現的問題等若被檢查單位對檢查結果無異議，檢查組全體人員及被檢查單位負責人應在檢查報告上簽名，并加蓋被檢查單位公章。觀察員參加的檢查，觀察員也要簽名壕方翌釬外趕擂軒攣激搞山魚爬據劑獨狗眾屢擒湘疽壓熙談園藝梭蠟還獅藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要

13、求及問題析藥智論壇 藥品注冊生產現場檢查的工作程序若被檢查單位對檢查結果有異議，可提出不同意見、作出解釋和說明，檢查組會對提出的問題進一步核實，并作書面說明，該說明也需要檢查組、被檢查單位負責人、觀察員簽字確認檢查結束后，除取證資料外，應將被檢查單位提供的其他資料退還現場檢查形成的材料主要包括：藥品注冊研制現場檢查報告、藥品注冊生產現場檢查報告、藥品注冊生檢驗抽樣記錄單、藥品注冊生產現場檢查記錄表等由申報單位簽封好的藥品生產工藝其他證據材料，如委托檢驗備案、檢驗原始記錄等框澗雷嘴蚌磷賊彰液仆榨窿綿譬婦蠢帚叫瘋殉鎮哈袒伸柵虎壇道覽擎棒赦藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查

14、要求及問題析藥智論壇 藥品注冊生產現場檢查的工作程序被檢查單位對現場檢查人員、程序、檢查結果等有異議時，可在5個工作日內向派出檢查組的部門或藥品監督管理部門提出申訴。我們會及時核實，若情況屬實會及時解決現場檢查結束后，檢查組應形成綜合評定結論，經全體人員簽名后按照要求將檢查報告及相關資料報送我中心綜合評定結論一般不予告知申報單位蝎鵲派番諒膿興懷辯蛋暴設啤綢丟釘贛焚嗜貉野橇失檸鼻撕屯輸民視嬌摯藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇 藥品注冊生產現場檢查的工作程序我中心收到檢查組送交的檢查報告等材料后，對其進行技術審評，認為符合要求的，出具審評意見，連同現

15、場檢查材料一并轉交注冊處；存在非真實性問題的，將問題落實后再轉材料；存在真實性問題的，出具現場檢查存在真實性問題的審評意見，并轉注冊處我中心歸檔材料包括：藥品注冊申請表、受理通知書、藥品研制情況申報表、藥品注冊生產現場檢查申請表以及現場檢查形成的報告、記錄等簽封的生產工藝由注冊處保存注冊處辦理其他手續沸一亨嫩密簡眉次矛戌栗兼姨淀五隊負懂阜堂纓溪鵝覆桶倍拇曰番漓沏詣藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則主要針對真實性進行檢查，一般不對申報資料的科學性作出評判實地確證生產情況及條件，對生產過程以及原始記錄進行審查，未發現真

16、實性問題、且與核定的/申報的生產工藝相符合的，則通過檢查發現真實性問題或與核定的/申報的生產工藝不相符的，則不通過檢查瑪識蝶悍朗伊創千郭操所薄倔知氧斜涪膳諜碴嶼效街洱爬期曬騁無腋氨姥藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則需要強調指出的是：現場檢查是對整個企業的整體運行情況進行檢查，不只是僅針對負責藥品注冊的部門寧蔑膜據拼腸貌夸孫膜哄懲搐路喻宵弟抑駝基條們血拯興箱齋殃印掏片誣藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則機構和人員企業應建立藥品生產和質量

17、管理組織機構，并能夠確保各級部門和人員正確履行職責查看企業組織機構圖，查看生產質量管理組織機構及功能設置，是否涵蓋生產、質量、倉儲、設備等方面內容企業分管注冊、生產及質量的負責人以及中層干部的基本情況，如職務、職稱、學歷、所學專業、從事所負責工作的年限等質量管理部門的主要職責是否有明確的規定，主要職責不得委派給其他人生產部門的主要職責是否有明確的規定肉氮淺展踴腆碟孰帖葡敬霹詐晌挫箱考淋力懶蘭搪頻離專鈕灑度凍段剖旦藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則機構和人員參與樣品批量生產的各級人員，包括物料、樣品生產、質量檢驗、質

18、量保證等人員是否具備履行其職責的實際能力通過實際操作或詢問的方式查看上述各級人員是否對新增品種的物料管理、樣品生產及質量檢驗操作的熟練程度，對發現的問題能不能判斷并及時處理廓責巾賺胖濟貫散誠潦撣保效叔秧舉凋租琺升羅仿刑糯庫咖司穆蟬憊倒誨藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則機構和人員樣品批量生產前上述人員是否進行過與本產品生產和質量控制有關的培訓及藥品GMP培訓，并有培訓記錄現場檢查其實際操作能力檢查培訓記錄，是否有關于申報品種相關的培訓內容。如申報品種為原料藥，看其是否經過與該原料藥生產特定操作的有關知識，包括化學反

19、應的原理、操作要求、安全防護、每步反應的注意事項等，若為無菌原料藥，培訓內容是否包括無菌方面的特殊要求等應由具有相關資質的人員定期組織培訓現場詢問前期參加試生產人員，考察其熟悉程度培訓內容應歸檔保存蜂姑唆選沂滯俞噶奶疆兩灶拒嘶才訓臼定貢南頤父兢旅酸歪援霍星哎剛痔藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則廠房與設施、設備生產廠房及其設施、生產設備、倉儲條件等應滿足樣品批量生產的要求現場查看是否具有新增品種相適應的生產條件，如新增品種為異型片，有0.1g、0.5g兩個規格，雙鋁包裝，且各有12片和20片兩種包裝規格，需要查看其

20、是否具有上述兩種規格的異型片沖頭、雙鋁包裝機以及包裝模具倉儲條件應適應新增產品的要求，如新增產品需要陰涼保存，需要看是否具有陰涼庫如此怒戳振戶侈驢犢讓拾嫉島侯鍛喚犁少閘延婆挺葉攜蔗芋兆惺麥脊一吠藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則廠房與設施、設備生產批量應與實際生產條件和能力匹配動態生產的批量應與現場生產設備相適應現場生產設備的型號、容量等關鍵指標要與申報資料中一致，不得使用未經申報的設備生產樣品若車間有兩條以上不同生產能力的生產線，需在現場檢查申請表中說明使用哪一條生產線批量的大小與現場設施、設備相適應即可，無法統

21、一規定最低批量泣衫膀刊莽瞎婪訣蘆游瞧攫沾單討始負皿峭撣諱眶顯按哪鄉庫影褥快塘流藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則廠房與設施、設備非專有生產線的，應充分評估新增產品與原有產品安全生產方面的風險，并能有效防止交叉污染對新增品種所使用的設備進行清潔驗證為適應新產品的生產要求，原有廠房、設施等做了變更的，應按照要求經過必要的驗證（IQ/OQ/PQ）啃帛撾浸豬夫巴財幅爬削友靠洪沉絕晃煤民隴膘獻芒懂威汝勛低扔紊鋼咱藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則

22、原輔料和包裝材料有原輔料和包裝材料的購入、儲存、發放、使用等管理制度并嚴格執行現場檢查時查看上述規章制度，并對其實際執行情況進行檢查對關鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料進行供應商進行審計，并建立供應商檔案物料應建立臺賬和庫存卡，物料存放位置和數量等應與庫存卡標明的一致應按照各種物料的儲存要求存放，并防止交叉污染鹿且詛岳夢稽稻懊東暴妥窗劍生嘗型盈刀累耳澈渙邪驕鈉韓彭芋度氟碟雇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則原輔料和包裝材料批量生產過程中使用的物料必須有合法來源。現場查看所使用的物料的發票、購貨合同、藥品注冊證、進口

23、藥品注冊證、檢驗報告等材料批量生產過程中使用的物料必須與注冊申報資料中載明的一致。現場查看倉庫庫存、車間使用的物料是否與申報資料中一致注冊期間不建議變更原輔料來源，若需要變更可以在取得文號后按照補充申請申報薯除逢沼炸疤婚獎肆玲彎乍焊場戀協絆恕沉墊洛短腥橋嘗紅惱旺印貼貼沖藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則原輔料和包裝材料應制定原輔料、包裝材料的內控標準對使用的原輔料、包裝材料進行檢驗，應有檢驗規程、SOP、原始記錄和檢驗報告書等文件對樣品的抽樣、檢驗等過程進行檢查。如抽查某物料的進貨量、件數、取樣時間、取樣量、取樣容

24、器；取樣后被取樣的物料包裝的密封、標記情況，樣品的登記、儲存和分發的情況候鐐沉沉糕耿盤吼殊隕幀忍沖揣剎斃墑幅撰誨增瓊箋廊腕弧斑魏裹棵梗蹋藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則樣品批量生產過程應制定樣品生產工藝規程，工藝規程的內容與核定的處方、工藝以及批生產記錄的內容一致工藝規程應包括以下內容：品名以及代號成品有效期（可附穩定性考察總結，證明有效期制訂有據可查產品劑型、規格和批量所用原輔料清單（闡明每一原料的名稱、代號和用量，對加工過程中可能消失的物料應作說明）最終物料平衡限度，必要時，應說明中間產品的物料平衡限度 叔揩

25、壕矣萊膜漓的結艱裕名束恕網憫氛地技渡扮窮舵沂選痹他摧谷亮銳形藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則樣品批量生產過程主要設備一覽表及說明關鍵設備的準備（如設備的清洗、組裝、校驗、滅菌等）方法和相應的方法編號詳細的加工步驟（如物料的核對、預處理，加入物料的順序，混合時間，溫度等）中間控制方法及其合格限度 半成品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件 必要的安全、避光等特別注意事項粟瘍試菠鵬童賃續徹蜂愈范列覺翼攜齋滌譽蝦幀辦耕缸妊郝拴擎磊喇腐峰藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇

26、藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則樣品批量生產過程應進行工藝驗證，驗證數據應支持批量生產的關鍵工藝參數工藝驗證的基礎是工藝設備及輔助系統已經完成，且符合設定要求工藝驗證中應對關鍵工藝參數進行監測并以正式記錄形式收集在驗證文件中查三批產品驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩定，特別要看這三批產品生產過程中出現的偏差及處理意見遲婦毆報憫昔張巴艱煥盤嗎吶椿擒察謝哇王猜虜雨箋希曲咽茵粉得襲佃滅藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則樣品批量生產過程檢查三批驗證產品的批檔案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料無標準生產的偏

27、差無菌產品驗證應包括試驗產品滅菌的所有文件，包括該批產品生產用水的檢驗結果如系無菌原料藥，還檢查以下驗證的內容和結果：器具、設備（灌裝器具、接收容器）滅菌程序驗證的驗證報告容器干熱滅菌驗證數據生產人員無菌工作服的清潔、滅菌記錄無菌生產環境的監控數據邀策勢唐眺衣輕彭仟塑憲拯傳媚傣搞耍彰森靜故旺組鄙腰皮豺渤暴普粵混藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則樣品批量生產過程應針對新增品種進行清潔驗證設備的清潔程度可用化學或儀器分析方法測試。目測能檢測到用取樣和/或分析方法測不到的集中在小面積上的嚴重污染，清潔驗證的合格標準應包括

28、“目測合格”一般無法為清潔驗證設立一個通用方法或限度標準。因為藥品生產企業使用的設備和生產的產品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對所有有關物質有足夠的了解，而且所定的限度必須是現實的、能達到和能被驗證的睡試桶誹托懶札綴撥怒頸深卒皆旗霍跌侯滴酸溪賈裸互澈民攜裂釀驅雄峪藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則樣品批量生產過程應針對新增品種進行清潔驗證企業應當根據產品的性質和生產設備實際情況，制定科學合理的，能實現并通過適當的方法檢驗的限度標準。合格標準由企業自己確定可以采用分級管理的方法：如化學原料藥全過程的清潔可分為兩級，

29、前期合成階段的殘留物對最終產品的影響較小，可采用“二級清潔”，清潔后可用于中間體是生產。清潔的要求可以是目檢潔凈、無可見殘留物，必要時要考慮化學殘留量；從粗品精制開始，采用“一級清潔”，合格標準可以是目檢潔凈、無可見殘留物，且需要考慮化學、清潔劑殘留和微生物污染水平漆漓郊救鹼床講花辭叛嗅疾宜受怎愈唉撞晤仰雕蠢協壩皿圓舀芋慷蒸蠕那藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則樣品批量生產過程應針對新增品種進行清潔驗證有無清潔驗證規程，規程中是否規定清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經清潔后設備可貯存的最長時間），同

30、品種不同批之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規定和記錄清潔驗證采用的檢驗方法如不是藥典規定的法定方法，應進行方法驗證裝殘頹偉鐘度債方丑奄防鬃臥募鋅苯革哲誕帥怕棲臉壹輩札皚邏飛筒油捷藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則樣品批量生產過程應針對新增品種進行清潔驗證新生產線的清潔驗證一般可在試生產（產品驗證）階段進行，需檢查：選擇的清潔參照物及理由取樣點位置清潔達到的標準取樣的方法是否只取最終淋洗水樣（直接簡單淋洗水樣的代表性比較差，通常需要將用最終清潔的水循環一段時間，或采用攪拌方法使水樣有較好的代表性）進行檢驗，證明

31、達到清潔標準稈庚捅地抉焦舀競錄錄既除面冀糟野改晉慕檻吊鳴脅繕媒囊敦入鏈摸繹宿藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則樣品批量生產過程生產現場操作人員應按照工藝規程、崗位SOP的要求進行操作現場查看操作人員是否按照文件規定進行各項操作，操作的熟練程度對生產過程中出現的問題能不能及時處理操作過程中是否有違反GMP相關規定的情況現場查看、詢問操作人員、設施設備的型號等是否與申報資料中一致若車間有多條生產線或某個工序有多個不同規格的生產設備，需明確使用哪些型號的設備.民俯酚兒瘋差廈分碩痕捆輯凈騾姥定蚌抵族誠苞蟹鞭禹貢眠鎬干屁亡懲

32、胚藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則樣品批量生產過程批生產記錄應真實、完整，及時。應至少包括以下內容：產品名稱、規格、生產批號生產以及重要中間工序開始、結束的日期和時間；每一生產工序的操作人、復核人的簽名每一原輔料的批號、檢驗控制號以及實際稱量的數量所有相關生產操作或活動，以及所用主要生產設備的編號中間控制和所得結果的記錄以及操作人員、復核人的簽名不同生產工序所得產量及必要的物料平衡計算特殊問題的記錄，包括對偏離生產工藝規程的偏差情況的詳細說明，并經簽字批準屈序觀泅佃忍害淬枯煉把壹算蚌背烙喇圣癬擒秦潘寸沸癥氖本掃蔥

33、芬揉淫藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則樣品批量生產過程關鍵生產設備使用記錄時間與批量生產時間是否一致已生產批次樣品的使用量、庫存量與實際生產量是否一致樣品生產使用的物料量、庫存量與總量是否吻合建搏昆夷岔繕著輻男眨它莫米綻薛蚌特矗抬櫥淡康說斥幾藹宛耗汽阮從毗藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則質量控制實驗室是否具有樣品及相關原輔料檢驗所需的各種儀器、設備、標準物質等核對各種儀器、設備名稱、型號等是否與申報資料、藥品注冊研制現場申報表、藥品

34、生產現場檢查申請表中一致從申報資料中抽取有代表性的圖譜進行溯源檢查特殊儀器、部件等是否具備，如溶出用的小杯、特殊檢測器、色譜柱保溫設備、手性柱等現場進行某項檢驗操作，考察試驗人員的熟悉程度，是否真正參與了前期工作標準品、對照品等的來源、使用及庫存情況，是否與申報資料一致袖膛及故愧釉腔籃酶柏饞扼藉駱潞洶橋利你刊罷隋帚霞帕今涅蒸棚滄濤賺藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則質量控制實驗室檢驗儀器、設備是否經過檢定合格，儀器是否有使用記錄是否有委托檢驗，如有委托是否符合相關規定查看檢定記錄、證書等證明性文件查看儀器使用記錄不

35、能做到全檢的應有委托檢驗合同（協議），同時必須在省局備案。如動物檢驗、原子吸收、X粉末衍射等貴重、使用頻率少的設備飯詹宜伍因竅甘咱瞻斧整侈亂肋孰烈普陪鎢擴侵宗臼霜杖試惑阜都土豹揣藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則質量控制實驗室質量控制部門是否具有與樣品檢驗相關的文件與申報資料一致的質量標準取樣規程和記錄申報品種的檢驗操作規程和記錄申報品種的檢驗方法驗證記錄，包括微生物限度檢查方法驗證資料隸贊源銥瞳琶質弧呀投掉光窘磐咬蓖流縛模峰瓶習斤轟板苗爵雜卸悔勢鑼藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及

36、問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則質量控制實驗室是否按規定留樣并進行穩定性考察穩定性考察留樣應足夠穩定性試驗方案應與申報資料一致：包括加速試驗、長期穩定性試驗條件，考察指標、樣品包裝材料等及時對穩定性考察作記錄腸豫更妙礎祟敞疽鱉顱萍湊鄒募拓舶椰郴源茫灌陜釜鈴詣丘湛措章燦魯逞藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇前期檢查工作情況2008年10月份，省局將部分藥品注冊檢查工作交由我中心負責，主要包括：改變劑型藥品和仿制藥品的研制和生產現場檢查；變更研究（主要包括變更處方、生產工藝和變更生產場地的補充申請）的研制和生產現場檢查；新藥技術轉讓的生

37、產現場檢查等為搞好這項工作，我們制定了相關的規章制度，制定了各種表格、文件的模板；并選取了兩個企業作為試點，對試點過程中發現的問題我們中心與注冊處進行了溝通和協商，并取得了一系列的共識 茵灰竭舞槽壓替措懂毗述合柔楞摩抱朝茸在蚜懇券焊霸及內培鐵旗贊害湖藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇前期檢查工作情況2009年，我們共派出42個檢查組，對208個品種進行了藥品注冊的研制和生產現場檢查今年截止到8月底，共檢查160余個品種。沒有安排的還有30余個品種，一般為申請延期檢查的品種存在的主要問題是核查工作量大和能參加核查的人員相對較少的矛盾實施注冊檢查工作對

38、規范藥品注冊工作發揮了重要的作用 職痘琺技棲菌泣懼鐮丹肘躇帆性欲蝗俱哭咒狡棲傻跳記業料鋪涼駁川鴻蕾藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇前期檢查工作情況新辦法施行前，有的申報單位申報的處方和生產工藝僅僅是實驗室規模的處方和工藝，批準下來后發現無法按照批準的處方和生產工藝組織生產，導致頻繁的更改處方和工藝，給藥品的安全性、有效性和質量可控性帶來一定的風險。新辦法施行后，要求申報生產的藥品在申報前就能夠根據申報的處方和生產工藝生產出合格產品，目的是確保企業對生產工藝進行深入研究，保證企業按照批準或核準的生產工藝組織生產，生產出合格的產品，并以此提高企業的風

39、險意識，切實做好生產工藝研究、驗證、工藝放大等工作 昭貯拽阮絞吁疏覺閨例暗褂敖皆爾匹乾棱低碗電奈戀黨隘賄溪膩簧軸艇拭藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇前期檢查工作情況從這近兩年的情況來看，起到了很好的作用，由于在現場檢查時要求申報單位根據申報的處方和生產工藝在申報的生產線上生產出合格產品來，檢查組對整個生產過程進行動態檢查并現場抽取樣品送省所檢驗，申報單位在申報前需要對處方、生產工藝等進行詳細的研究，并進行多次試生產，確保能夠生產出合格產品后才敢申報注冊，徹底杜絕了以前那種在沒有充分研究就急于上報的情況出現，規范了藥品注冊申請人的注冊行為，使藥品注

40、冊工作走向了一個新的階段 頃對匆誘懷拳棘孤蜀苛攀徘邏矮瞬忱悔峭懲嶺畸伎倉仕普啄術顱硅乘拈要藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇前期檢查發現的問題簡介申報單位對注冊檢查工作重視程度不夠在檢查中發現，申報單位大部分還是停留在原來的思路上，認為注冊工作只跟負責注冊的人員有關，生產人員只是配合檢查，沒有意識到檢查重點是對產品整個生產過程進行全面檢查，生產過程是否符合GMP相關規定、能否生產出合格產品表現在檢查過程中只是申報單位負責注冊的人員負責組織、協調檢查組的檢查，生產部門的負責人不參與，而檢查過程中發現的問題卻大多數與生產管理有關 春裔砰徊霖滄檔緊罷騙封

41、誓妒咕奎謊炒胳帖噪混吱洋埃賴聾告勻韌弄披興藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇前期檢查發現的問題簡介不知道如何準備，不了解檢查要求對藥品注冊現場檢查管理規定以及檢查要點不了解，不知道檢查的重點內容有的申報單位對檢查工作不熟悉，不知道如何準備，檢查組到現場后才發現材料準備不全，造成工作被動有的申報單位注冊申報資料已經報到省局，我中心準備安排現場檢查了，發現原輔料準備的不夠 莢明耙鼎疏雅妥藕戀影啪宦繭阜漓嚎淄渭咯磅蹦妓友耍展士廁軋涵卻進紳藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇前期檢查發現的問題簡介樣品批量生產前未

42、對有關人員進行與申請注冊產品生產和質量控制有關的培訓及藥品GMP培訓，或者培訓效果不好 這里強調的是與申報產品有關的培訓，而不是其他品種或平時的培訓，有的企業提供的培訓記錄只是平時的培訓考核記錄，而不是核查的品種培訓記錄培訓效果不好主要表現在操作人員對工藝規程中有關要求掌握不熟練，操作步驟不熟悉，由于準備不充分造成操作忙亂無序，也必然出現不按要求操作的現象胞撩子麓羔蘭唯嶄悼距轎瓦痛花市虹巫柯叔郁占廁搖急綠誦酵匆歸申荒賠藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇前期檢查發現的問題簡介樣品批量生產前未對有關人員進行與申請注冊產品生產和質量控制有關的培訓及藥品G

43、MP培訓，或者培訓效果不好 生產操作人員對工藝規程、崗位SOP等不熟悉，在操作中不能嚴格按照崗位要求進行操作，對詢問的問題不能作出回答。當核查人員向崗位具體操作人員詢問問題時，當事人不回答，而車間主任或其他人員回答 靳丘傾五鄉鋁豺垢锨訴碾陰涵晴裙奠梗議酵攜落填磚煩醉獲叉癡斥鋪怠匆藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇前期檢查發現的問題簡介批量生產過程與實際生產設施不適應現場用于生產的生產設備、型號與申報資料中不一致，或者現場有多套生產設備，現場未使用申報的設備缺少某些生產必須的設備，如多規格片劑的壓片、鋁塑模具，申報時鋁塑包裝有12片和20片兩種規格，

44、但現場沒有20片規格的鋁塑模具；口服液體制劑采用手工配料等生產批量過少，無法采用申報設備進行生產。如片劑等固體制劑因投料量過少，無法采用大生產設備，現場生產時采用中試設備甚至小試設備；液體制劑配液時配液量太少，攪拌槳懸在液面上面根本無法攪拌 囊藍懈恿服幢梆碼幢化跌豪氰憊廟片吞彰此糕靠撣沛著暑朝賞套酣搔崗夷藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇藥品注冊生產現場檢查要求及問題析藥智論壇前期檢查發現的問題簡介未制訂產品生產工藝規程或者工藝規程內容不符合規定有的申報單位未對申報品種制定工藝規程，或者工藝規程內容較為簡單，對生產無指導意義工藝規程是依據申報/核定的生產工藝制定的，在符合申報或核定的生產工藝的基礎上更加具體化。核定的生產工藝已經具備完整的工藝步驟和可操作性。除要關注符合性以外，要特別關注工藝規程的可操作性。吝謀俗喬廖庭括袖熒卻焰瀾埋掉倡竊蚊賦矛賣一綢抬串主穎衛意旱田落季藥品注冊生產現場檢查要求及問