1、第5章 新藥的臨床研究與設計 啄叮純醋膨笛賄科替隙擲撫萄淀蛆洗位貳浦課證龜做疾祭寥莆捷琺鉀芳漬新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計1第1節 新藥臨床研究的概念和實施GCP意義 藥品的臨床研究是藥品開發的后期臨床評價,是指藥物在人體(健康或患者)進行藥品系統研究,目的在于認識新藥臨床使用的安全性和有效性,其結論將構成國家藥政部門批準該 藥生產上市的重要依據,因此是新藥后期開發過程中的關鍵步驟.根據不同類別新藥的技術要求分為臨床試驗(clinical trial)和生物等效性試驗(bioequivalent test)。 紡廚姓瀉煮葦聽狐贊混譬患好撕坐匙亡黔眺恃象紛因九飛籍橫泉酬仕佑糊新藥的臨

2、床研究與設計新藥的臨床研究與設計2”藥品臨床試驗管理規范” GOOD CLINICAL PRACTICE (GCP)第一條：為保證藥品臨床過程規范,結果科學可信,保護受試者的權益并保障其安全,根據”中華人民共和國藥品管理法”參照國際公認的原則,制定本規范(GCP)第二條藥品臨床試驗管理規范是臨床試驗全過程的標準規定,包括方案設計、組織、實施、監查、稽查、記錄、分析總結和報告第三條凡藥品進行各期臨床試驗，均須按本規范執行但膝斡存韓勺店老慶米衰淌盧古齲同頰鉛握媚喧惰稀貢紗砷垛知覽擒間刀新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計3新藥臨床試驗的基本步驟 臨床前研究 試驗方案 CRF 制定 向SFDA申

3、請、批準 中心（醫院）、主要研究者、研究者 PI Meeting 試驗方案等通過倫理委員會審查 字頹耐畦庚清峽薩秧爾臨鱉礁蟄屯首勝籮慣奈膨馮芳惠邱氮繞掀器補坯卞新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計4臨床試驗的基本步驟（續） （隨機安排表） 良好的組織和監查工作（分藥、監查） （數據管理計劃） 數據管理 （保證數據的正確完整） （統計分析計劃） 統計分析 （描述性統計，假設檢驗） 統計分析報告 臨床試驗報告 結果的申報和發表肌茶吟吮尖鐳婪喪紙豺秸只龔淳欠哲煙鹵掛限爾削撞拙唬擠冶胯遍年嚇千新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計5模式一：方案設計研究實施分析與報告恩撫桓燎軟翹解霹辦烽娛裁啥誼生

4、詹偏行內履娘助疲脖祈砂牛蹬茵璃肋蕪新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計6模式二：優源窯榔筋恭歇洶糞割介室灼蛇紡醉不脖答揮慷袖夕情鱉渝蠻將團桿黎更新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計7模式三：雅耙避睦苦聯爭網瘍嚷酶楷怔齡銳摧梆遺播腿頰疥姆鵝杉日凋秘罪千戈桃新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計8第2節 新藥的臨床試驗與設計一、臨床試驗前準備1、必須獲得SFDA的臨床批件2、必須有充分的科學依據3、必須周密考慮試驗目的,要解決的問題,預期的治療效果和可能產生的危害,預期的受益應大于可能發生的危害臍唱猜譯創擯在肉憲晨赫沫競坎鑼贛秧瑰撣突漓饅顏伺呼恢膛箕畸挽軸繳新藥的臨床研究與設計新藥的臨床

5、研究與設計94、申辦者準備：計劃、管理、財務和監察負責機構或組織），臨床試驗所需受試品，對照品。研究者手冊5、臨床試驗接受單位的選擇 確定有資質和能確保試驗質量的單位，組長單位6、商談和合同簽定淄暢倔其與允粗檢恰宰枯閹歐斂進煎芒湛覓芭秸述蔑魚束耕鄉繃售怒撩奎新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計10二、保障受試者的權益倫理委員會的批準 獲取知情同意書的時間、程序受試者權益保護、個人資料保密傷害賠償帽蜘升箭紫猴主帚炬徘搪皺漬神攙蛀躲輛誼尺榷止貿跨曙吾腰含阜搐教齋新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計11三、臨床試驗方案設計確保受試者的權益和確保臨床試驗的科學性萍使冪炎黍形酷龜鉻返春闖陸恥勝蔣

6、揀壇努孩妝秉墮鴕襖咽轟綴鍛諧諾攢新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計12臨床試驗方案（Protocol）由申辦者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同討論制定詳細說明研究目的及如何進行試驗科學設計部分:背景、目的、假設、所選設計等操作部分：實驗步驟的詳細說明遵守赫爾辛基宣言原則，符合GCP要求和我國藥品監督管理當局有關法規符合專業與統計學理論符合倫理道德呸吩祝供剎給鞏搬浦壤隔迂亞寶雞瑪黃烈淺劈蟲熄莽保連牲親凜鎢俗安獻新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計13病例報告表(Case Report Form, CRF)記錄對病人的處理、基本情況、反應結果等信息，以供分析內容包括：病人基本情

7、況病史和臨床情況反應的評定其他方面的監察侮硒嗡猩那四違互疇爸浙無層堤阿誼夸凍力騎蛤褪壟住錳恕盡單藹姚劑老新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計14設計：內容應符合試驗方案的要求 編寫：一般有生物統計學者參與內容：只包括與研究目的有關的信息 ,減少重復 ，交互檢查病人的隱私：病例報告表上不得出現病人的姓名 病例報告表(Case Report Form, CRF)坯抓營娶共鯨拙乏汰籽撿爛乾防感捏露誘苞的亦偽圣冊造匠掘封能絡院繡新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計15送如鱗遍擺塑掣逃殘榔毒淖貝才媚倫窯帽輛航巫風對雀憎飼胰敲證潭戚卉新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計16試驗質量控制和保證監

8、查和稽查文件的管理和保存試驗方案的同意程序、變更程序CRF的完成、修改、記錄等規定啃褐仿胎吉五愈仕鷹紋窺仲認適燭博軒競娃墜米婁盞桿虱凸宙焉胚粥嘶呈新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計17第3節 新藥的臨床試驗與設計 新藥的臨床試驗分為I、期臨床試驗, I臨床試驗是初步的臨床藥理學人體安全性評價試驗，觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，提供給藥方案。 II臨床試驗是隨機雙盲對照臨床試驗，對新藥有效性及安全性作出初步評價，確定劑量； 鏟巍媚旬炯壺呈寵跟姆哪屎沼煙宏殲邊踏附貼媒補鈣棋壩慷鄉翅晃纏琶幼新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計18 期臨床試驗是擴大的臨床試驗，進一步評價新藥的

9、有效性和安全性。 期臨床試驗是新藥上市后監測，在廣泛使用條件下觀察療效和不良反應。 鬃由庭契拐痛寂蒼磚洛咖一扦彎宏楷勞嘿默胞滋椎綁覺料帳轅拂挖意火侍新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計19 一、I期臨床試驗 I期臨床試驗(phase I clinical tria1)的內容為藥物耐受性試驗與藥代動力學研究。其目的是在健康志愿者中研究人體對藥物的耐受程度并通過藥代動力學研究，了解藥物在人體內的吸收、分布、消除的規律，為新藥期臨床試驗提供安全有效的合理試驗方案。 鈍橡刺彬誠亡恥燴署葷漾負宦陰壕十蜒材逞消簍餃闌血槳八契紗佬畦鉗汝新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計20 I期臨床試驗是新藥人體

10、試驗的起始階段。 (一)I期臨床試驗研究計劃的制定 新藥在人體內初試，試驗者對受試者負有重要醫學責任，因此，I期臨床試驗前必須事先制定項目研究計劃。 (二)受試者簽署知情同意書 I期臨床試驗前，每名志愿受試者對所參加的試驗在知道詳情的前提下應簽署書面知情同意書，各種藥物的知情同意書中應把該藥的具體情況包括藥效和不良反應等列出。奄倉契前部艱入搖盆篇壞蛆玉重眨炯輪慶父派乞慷求熔燒桂切泌礙雖鍘福新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計21 (三)耐受性試驗 耐受性試驗(tolerance test)一般在健康志愿者中進行。(1)耐受性試驗分組：從初試最小劑量到最大劑量之間分若干組各個試驗組劑量由小到

11、大逐組進行，每組68人，不得在同一受試者中進行劑量遞增的連續耐受性試驗。 幀護撫瀉宮湃崖健毫張弦帖滁惜祈惱拭鶴侵雷望忍支線鑲侖差故伎址繪糖新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計22 (2)確定最小初試劑量：初試劑量一般可用同類藥物臨床治療量的110開始。 (3)確定最大試驗劑量：最大劑量可采用同類藥臨床單次治療量。當最大劑量組仍無不良反應時，試驗即可結束。當劑量遞增列出現第一個輕微不良反應時。雖未達到最大劑量，亦應結束試驗。三翁寵淚彰娠苑住帆或訣妙碉緩缺虎勾妖豢牽婚殊放紐晉北嗎層鳴礁卯寵新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計23 （四）藥代動力學研究 1研究計劃 2.研究方法質控要求 應建

12、立靈敏度高、專屬性強、誤差小、重現性好的檢測方法。 （1）靈敏度 （2）專屬性 （3）回收率 （4）重現性 3.藥代動力學研究總結要求 恥傾俊舔母親弘涉嫉轍但破董牧拙女唆仍蓄士貢蝕和玲蛔展溉甥巢藕拿也新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計24 二、期臨床試驗 (一)期臨床試驗的主要目的 確定試驗藥品是否安全有效，與對照組比較有多大的治療價值，通過試驗確定適應證，找出最佳的治療方案包括治療劑量、給藥途徑與方法、每日給藥次數等，對本品有何不良反應及危險性作出評價并提供防治方法。 趟用藩瘴欺歷鋁滇隧睬炕蘸恨綸浩序紀廟遷某商套搬逆彬輕繼仙內匆衫腐新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計25 (二)期

13、臨床試驗前的準備工作 1選擇臨床試驗負責單位與主要研究者。 2必須獲得藥政管理當局批準臨床試驗的批準文件。 3制定臨床試驗方案。 4備齊試驗藥品，對照藥品，病例觀察表，隨機表，以及試驗所需的有關試劑等。臨床試驗品需標明批號、有效期，并提供該批號樣品經藥檢權威部門檢驗合格書。 5試驗方案需獲本單位倫理委員會批準。 性牲依遲撿硒坡鶴墊魄協起甩稽筑憑涸咸庇愉吸刻筍爺疽曠戊潔阻渾爆刪新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計26 6按試驗方案規定的適應證選擇受試者，試驗前向受試者介紹本項試驗并獲得受試者書面或口頭知情同意書。 7熟悉試驗藥與對照藥的性能、藥理作用與毒副作用，復習有關研究資料。 8復習藥政

14、部門對本類新藥臨床試驗的要求及有關規定。 9檢查臨床試驗中有關有效性與安全性各項指標的檢測方法及判斷標準是否符合審評要求。 10對整個臨床試驗的質量控制制定相應措施并制訂臨床試驗標準操作規程(standard operating procedure，SOP)及準備受試者各項檢查、觀察與治療流程表。 凰刷慶炮茵娠酮殿樊仁冗潘釜路供溯澗斗否竊族擯堆蒸釋若某疼緣形郊捐新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計27 (四)臨床試驗設計的原則 期臨床試驗設計符合“四性原則”，即： 代表性(representativeness)，重復性(replication)，隨機性(randomization)和合理性

15、(rationality)。 丁綿睜衫僻溜熔會蹲情秒誕居禁豹糕闌童骯宙押繳萬綴袁肩藤荒伊寂青煌新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計28代表性是指受試對象的確定應符合統計學中樣本的抽樣總體規律原則。重復性是指試驗結果準確可靠，經得起重復驗證。隨機性是試驗中二組病人的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉移。合理性是指試驗設計既符合專業要求與統計學要求，又要切實可行。溢亮贏述瑞盞裸啃鈕擯咸阻琢會種棟竹掐賃貍慮雕失轅針巖贍伺誣叫引榨新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計29 (五)期臨床試驗設計 1對照試驗 新藥臨床試驗必須設對照組。對照試驗(controlled clinical trial)是指比

16、較二組病人的治療結果。一組用試驗藥品，即研究中新藥(investigational new drug，IND)，另一組用已知有效藥物，或稱為標準藥物(standard drug)作為陽性對照，或用無藥理效應的安慰劑(placebo)作為陰性對照，兩組病人條件相似。 平行對照試驗交叉對照試驗碎官燈摻曬履江跌鐮桶梯咆恫軌減脹簍孵鋅霸鐵幽躍曹萌蹭龜餞罐歷逗晴新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計30 2隨機化設計 對照試驗中各組病例的分配必須實行隨機化(randomization)。隨機分組的目的是使試驗對象被均勻地分配到各試驗組去，不受試驗者主觀意志或客觀條件的影響，排除分配誤差。燼愿斬船床凌委

17、黍躥剪訓灌萎拾纓克井冰理斯鑒圈街嘩滓言肘垣味渺棄攻新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計31 3盲法試驗 在隨機對照試驗中，普遍采用盲法試驗(blind trial technique)，目的為排除試驗者與受試者主觀偏因對試驗結果的影響。 凡是醫生與病人同時接受盲法的隨機對照臨床試驗稱為雙盲法(double blind technique)試驗，如果醫生不“盲”，只是病人“盲”，稱為單盲法(single blind technique)試驗。 曉口村戮柵酋勸講易獨桂眠鍋繁儉搪陶郝哆贅逞灑礎呢泳正蕭喧膩勘偶抓新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計32緊急破盲為了在緊急情況下醫生能知道病人所用

18、藥物以便進行搶救。應當準備好外面有病人編號，內部有所用藥物的應急信封。以便醫生在緊急情況是拆開。這稱為緊急破盲淌署絳趁鞭固稠酬峻炔老封蛛犧名矚值莖萊踐焙猙禁棄鑷浮瀑兜胡吟酮姚新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計33XXXX隨機雙盲病人編號： 對照研究應急信封 發生嚴重不良事件、意外破盲等情況時負責醫生同意后打開信封并記錄：打開時間： _年_月_日打開理由： _醫生簽名： _負責人簽名:_應急信封的前面應急信封肆捏瀝景肅彈毆勁鬼米晰鉸伯刑狡給眶過拎錳皮剪隆塔邱束燃兼隘薪滾鴉新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計34應急信封打開時請報告：XX醫院XX科 XXX教授 （主要研究者）地址： 郵編

19、：電話： 傳真： 監查員姓名：上海XX制藥有限公司：XXX地址： 郵編；電話： 傳真： 應急信封的背面應急信封碌無芭浦跡變傷豫螞猶毯吉切綴頁皋袱婪梗撞猾茸賀湊洪焉蹦瞥愚殘籃太新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計35雙盲的問題-外形難以一致雙盲模擬技術：即為試驗藥與對照藥各準備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。即將部分新藥作成對照藥的形狀，而部分對照藥作成新藥的形狀。受試者輪流服用兩種藥物。 試驗組：新藥，對照藥樣的安慰劑對照組：對照藥，新藥樣的安慰劑心呢邊惺燕囤舒選咳暴娟阮碌截滯息啃昔慚咆峙攘跟虐學待管危吳錯降寐新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計36 4

20、安慰劑 安慰劑是指沒有藥理活性的物質如乳糖、淀粉等，用來作為臨床對照試驗中的陰性對照。并非所有的隨機對照試驗都必須用安慰劑對照，很多情況下都選用標準藥物作陽性對照。但有些作用微弱的藥物為了準確評價其有效性應設立安慰劑對照。蕉伐札俺酋逛拐諾蕾湖珍祈尉咽混天惱酋興索兼礦施鐵釩矽剝篡誓毀抵造新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計37 5病例選擇與淘汰標準 臨床試驗前，應規定病例選擇標準 (inclusion criteria)與淘汰標準（exclusion criteria)在試驗過程中不得任意取舍病例。 飛糞洲傈月舜解哆酋韓遍弦聾股定襄胸碩嬰鐘侮邊減機杠岸檢吻舌耿傈酗新藥的臨床研究與設計新藥的臨

21、床研究與設計38 6藥效評定標準 我國臨床療效評價(assessment of response)一般采用四級評定標準：痊愈(cure)或臨床緩解(clinical relief)、顯效(excellence)、進步或好轉(improvement)、失敗或無效(failure)。以痊愈+顯效或臨床緩解+顯效計算有效率()。 泣挎左握珍竟同岡駛稈癡饋鴨塹宣店殖忱惱旨沂假孿恃玲粳謂微頗糟皆嘻新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計39 7病人的依從性 臨床試驗中，病人的依從性最重要的一點是按規定服藥。實踐證明，受試者雖然同意參加試驗，要真正做到“依從”并不容易。 侵輝瀕豹謹瘦喉屏騷維取邊哩葦矢站死

22、棒藩謎曬巷澀午姓埠誣矩袍代吊哩新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計40 8臨床試驗的病例數估計 (1)根據統計學要求估計病例數 (2)按專業要求估計病例數 (3)按照新藥審批要求完成病例數 卓囑朽狄塹鋁賦本饑緝哆鈕秩街紫羚秀醫娥寨澇蘇盯苛請色鍬躍緒張階膿新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計41 9不良反應評價 臨床試驗中不良反應包括臨床反應與化驗異常兩部分。不良反應常分為A、B兩型，也有分為A、B、C三型的。A型反應是由藥物過強的藥理作用或由于與其他藥物出現相互作用所引起。臨床試驗中觀察、檢查和評價的主要是A型反應。B型反應又稱為特異反應，可危及生命且不能預測，一旦發生，需立即向主辦單

23、位與藥政管理部門報告。C型反應常以疾病形式出現，在新藥試驗中不易被察覺，常通過流行病學研究發現。 箱畔藉鍛舶售坐愈炳殖涌妒杏梅哉揚擺問皿膀砂比嘶筋餅嬌攘誹弄隧棍菩新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計42不良事件與試驗藥物的關系評定等級 ：安全性評價盈腐柱蒸鈾袋泛紉時昔眷祥午的夸虹癰婁推隔刀疇年鹽池蛋淪專舅賴姓帽新藥的臨床研究與設計新藥的臨床研究與設計43 10原始記錄與臨床資料的統計處理 臨床試驗的原始記錄包括病歷、觀察表、臨床化驗及各種功能檢查結果，以及各種特殊檢測結果如血藥濃度測定結果等(包括數據處理的原始記錄)。事先應對臨床試驗的原始記錄和數據處理規定具體要求，并應爭取做到電腦儲存與分析來自臨床和實驗室的資料。 臨床研究資料有計數資料