1、阿帕替尼治療晚期食管癌 Ahead-E301 研究初步數據分析2第 6 版臨床腫瘤內科手冊， 2015 年 4 月印刷； Yang L,et al. Int J Cancer. 2008 Sep 15;123(6):1422-8.Trivers食管癌是中國特色癌種 : 以中晚期鱗癌為主定義： 食管是連接咽部與胃的一段管狀器官。長于此處的惡性腫瘤即為食管癌。臨床癥狀： 進食不順、吞咽困難。可以引起慢性消化道出血，導致貧血。晚期可出現食管氣管瘺，引起咳嗽、發熱。診療 ： 初診時多為 中晚期（ - 期） 。組織學分類中國歐 美中國食管癌發病率排第五、死亡率第四3 我國食管癌每年新發病例約 29 萬人

2、，約占 全球 50% 。 我國食管癌 5 年生存率： 20.9%2012 年中國惡性腫瘤發病和死亡分析，中國腫瘤 2016 年第 25 卷第 1 期2012 年我國 TOP5 腫瘤發病率及病例數2012 年我國 TOP5 腫瘤死亡率及死亡數手術NCCN 指南 晚期食管癌以化療為主食管癌確診不可手術新輔助治療手術術后治療復發轉移化療（一線）復發轉移化療（二線）以氟尿嘧啶為基礎的放化療；紫杉醇 + 卡鉑、氟尿嘧啶 + 順鉑 / 奧沙利鉑；等（ 僅限于胸段食管或胃食管結合部腺癌）圍手術期治療 ，手術前后各 3 個月。氟尿嘧啶 + 順鉑依托泊苷以氟尿嘧啶為基礎的放化療。順鉑 + 氟尿嘧啶多西他賽、依托

3、泊苷 +順鉑 + 氟尿嘧啶、氟尿嘧啶 + 伊立替康、氟尿嘧啶 + 奧沙利鉑等聯合曲妥珠單抗（僅限 HER2-neu 過表達的腺癌患者）多西他賽、紫杉醇、伊立替康、雷莫盧單抗紫杉醇（僅限腺癌）食管癌 NCCN 指南 2015.v3食管腺癌已有二線靶向治療方案治療方案多西他賽紫杉醇伊立替康伊立替康 + 順鉑伊立替康 +5-FU伊立替康 + 多西他賽雷莫蘆單抗（腺癌）雷莫蘆單抗 + 紫杉醇（腺癌）ORR(%)24.042.913.689.03.034.0（亞洲）DCR(%)46.049.093.0PFS(m)2.36.03.13.5OS(m)5.29.18.410.96.511.45.29.6數據來

4、源Med Oncol. 2007;24(4):407-12.Lancet Oncol. 2014 Jan;15(1):Jpn J Clin Oncol. 2009Apr;39(4):237-43J Clin Oncol. 2013 Dec10;31(35):4438-44.Cancer. 2010 May15;116(10):2409-15.Cancer Chemother Pharmacol.2009 Aug;64(3):455-62Ann Oncol. 2009Jul;20(7):1242-8.Lancet. 2014 Jan4;383(9911):31-9Lancet Oncol. 20

5、14Oct;15(11):1224-35.雷莫蘆單抗在食管癌（腺癌）獲得了較好的數據， OS 達到了 9.6 月紫杉醇+卡鉑、氟尿嘧啶+順鉑/奧沙利鉑、順鉑+氟尿嘧啶多西他賽、依托泊苷+順鉑+氟尿嘧啶、氟尿嘧啶+伊立替康、氟尿嘧啶+奧沙利鉑、多西他賽、紫杉醇、伊立替康、等。無無曲妥珠單抗雷莫蘆單抗無食管鱗癌尚無有效的靶向治療6化療大分子單抗藥物類型腺癌鱗癌腫瘤類型小分子靶向靶向藥物檢索關鍵詞pubmed結果Clinicaltrail結果阿帕替尼3(esophaguscancer)ANDApatinib0舒尼替尼(esophaguscancer)ANDSunitinib27索拉非尼(esopha

6、guscancer)ANDSorafenib04貝伐珠單抗(esophaguscancer)ANDBevacizumab1116雷莫蘆單抗(esophaguscancer)ANDRamucirumab21尼達尼布(esophaguscancer)ANDNintedanib00食管癌的抗血管靶向治療探索之路已開啟抗血管生成藥物在食管癌方面剛剛起步，大多為小樣本的 II 期研究阿帕替尼對食管癌的療效初顯DCR%=100%J Clin Oncol. 2016 Feb 16. pii: JCO635995.小 結 食管鱗癌是具有中國特色的瘤種，且目前尚無有效的靶向治療方案。 阿帕替尼已在期臨床中對食管

7、癌顯示了初步療效。 阿帕替尼在食管鱗癌具有可能具有良好的開發前景10Ahead-E301 研究設計 隨機、開放、單中心、劑量探索、期臨床研究 主要終點： PFS 次要終點： OS 、 ORR研究中心： 南京醫科大學附屬淮安第一醫院研究者： 陳小飛 院長醫學經理： 陳勇項目經理： 程紅科CRA:于洪洋11研究中心潛力 主要研究者影響力淮安市第一人民醫院副院長，淮安地區 KOL ，影響力輻射范圍有限 淮安地區發病人數淮安為我國食管癌高發地區，發病率約為 98.2/10 萬人 床位數200 張 備選患者數研究中心年就診食管癌患者 1000 例，平均 80 例 / 月，入組潛力約 4 例 / 月主要入

8、選標準 ( 與 III 期研究的比較 )入選標準年齡患者線數ECOG 評分預計生存期既往治療E301 研究18 歲 75 歲食管鱗癌。 至少有一個經治療的可測量病灶（螺旋 CT 掃描長徑 10mm ，符合 RESCIST 1.1版標準的要求）；一線 放化療失敗患者0-1 12 周未經過分子靶向藥物治療。 如果曾經接受化療、放療或手術，必須 4 周，且不良反應或傷口已完全恢復；胃癌 III 期18 歲 70 歲晚期胃腺癌 （包括胃食管結合部腺癌），具有胃外可測量病灶（螺旋CT 掃描 10mm ，滿足 RECIST 1.1 標準） 二線 化療失敗患者0-1 12 周接受亞硝基或絲裂霉素的間隔 6

9、周；接受其它細胞毒性藥物、放療或手術 4 周，且傷口已完全愈合；主要排除標準 ( 與 III 期研究的比較 )排除標準基礎病消化道疾病抗 VEGFR治療既往病史E301 研究經降壓藥物治療無法獲得良好控制的高血壓患者； 患有 級以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常（包括 QTC 間期 450ms ）及按照 NYHA 標準 級心功能不全；心臟彩超檢查：LVEF （左室射血分數） 50% ；具有明確的胃腸道出血顧慮（如局部活動性潰瘍病灶，大便潛血+ 以上）， 6 個月之內有消化道 出血 病史接受過 分子靶向 治療的患者無胃癌 III 期患有高血壓且經降壓藥物治療無法降至正常范圍內者， 患有級

10、以上冠心病、級心律失常（包括 QTc間期延長 男性 450 ms ，女性470 ms ）及級心功能不全；尿蛋白陽性的患者；具有明確的胃腸道 出血 顧慮的患者接受過 VEGFR 抑制劑 ，如索拉非尼、舒尼替尼治療者；既往和目前有肺纖維化史、間質性肺炎、塵肺、放射性肺炎、藥物相關肺炎、肺功能嚴重受損等的客觀證據的患者。1例患者PR后脫落E301 研究整體近況14方案定稿2015.06.122015.06.29倫理會啟動會2015.07.232015.08.20首例入組截止 2016 年 2 月 28 日，共入組患者 17 例 （完成 42.5% ）2358914170129631815入組數863

11、脫落 / 剔除已有療效評價未達療效評價時間數據收集于 2016 年 2 月 28 日已入組患者情況入組流程圖15目前可分析 14 例500mg 組 7 例初步評估 3 例PR 2 例SD 1 例* 脫落 5 例1 例食管梗阻1 例食管瘺2 例撤回知情同意750mg 組 7 例初步評估 5 例PR 2 例SD 3 例脫落 2 例1 例無法承受檢查費1 例因喉嚨腫痛無法服藥* 含 1 例初步評估后 PR 后因食管瘺退出1 例研究者認為不宜用藥脫落率 50% （以 500mg 為主），脫落原因大多與阿帕替尼無直接關系基線特征16特征500mg 組（ n=7 ）750mg 組（ n=7 ）合計（ n=

12、14 ）性別男女5261113年齡中位值（歲）64.860.462.6轉移病灶數量 *22323466體力狀況評分01432568 多數患者為男性，中位年齡為 62.6 歲 50% 的患者轉移灶數量 2 ， 750mg 組偏多 體力狀況評分 750mg 組 1 分比例較高，體力情況較差*2 例患者未記錄轉移病灶數量750mg（例）500mg（例）總體入組例數7714退出例數257PR224SD313FAS集DCR（%）71.442.950ORR（%）28.628.628.6PPS集DCR（%）100100100ORR（%）4066.657.1療效評價17 PPS 集中 DCR 達 100% ，

13、 ORR 達 57.1% 研究前期脫落率較高（ 500mg 較突出），導致 FAS 集與 PPS 集結果 差異較大 ， 降低脫落率 可改善這一情況 500mg 脫落人數過高，不同劑量組間差異分析暫無意義數據收集于 2016 年 2 月 28 日療效在數值上優于二線化藥單藥治療18治療方案ORR(%) DCR(%) PFS(m)OS(m)出處艾坦 (750mg)艾坦 (500mg)多西他賽紫杉醇伊立替康伊 立 替 康 + 順 鉑雷木盧單抗（腺癌）雷木盧單抗 + 紫杉醇（腺癌）40.066.624.042.913.689.03.030.0（亞洲）10010046.049.093.0%2.36.05

14、.211.28.410.95.29.62 月 28 日數據2 月 28 日數據Med Oncol. 2007;24(4):407-12.Lancet Oncol. 2014 Jan;15(1):Jpn J Clin Oncol. 2009Apr;39(4):237-43J Clin Oncol. 2013 Dec10;31(35):4438-44.Cancer. 2010 May15;116(10):2409-15.Lancet. 2014 Jan4;383(9911):31-9Lancet Oncol. 2014Oct;15(11):1224-35.非頭對頭比較，尚需更大樣本量的數據19典型

15、病例食管癌肺轉移男， 51 歲2013 年 06 月 03 日：食道癌根治術2013 年 07 月 -09 月：化療（培美曲塞 + 順鉑）、放療、化療（奧沙利鉑 + 紫杉醇）淋巴結轉移2014 年 11 月：放療 + 化療（ TP 方案）2015 年 11 月：術后淋巴結兩肺轉移2015 年 11 月 27 日：阿帕替尼（ 750mg ， qd ）2 個周期：部分緩解目前仍在治療中2015 年 11 月 25 日基線2016 年 1 月 21 日2 個療程20喉嚨腫痛食管梗阻脫落腳氣骨髓抑制轉氨酶升高咳嗽縱膈瘺500mg 組0 例1 例0 例0 例0 例1 例1 例750mg 組1 例0 例1

16、 例1 例1 例0 例0 例劑量調整 & 安全性 目前入組的患者 暫未出現劑量調整 ，說明患者 耐受性良好 。不良事件發生情況當前患者多為門診患者且多為入組不久，不良事件的記錄可能會有疏漏；研究者會增加住院患者的入組并加強隨訪時不良事件的記錄。 目前觀察到的不良事件包括喉嚨腫痛、食管梗阻、腳氣、骨髓抑制、咳嗽、轉氨酶升高，除 食管梗阻為3 級 以外，其他均為 1-2 級的輕度不良事件 。 暫未 記錄到高血壓、蛋白尿、手足綜合癥等阿帕替尼常見不良事件；21總 結1 、已入組數： 已入組 17 例，可分析患者 14 例， 750mg 及 500mg 患者各 7 例；2 、有效性數據：在 7 例已進

17、行首次療效評價患者中， PR4 例， SD3 例；3 、安全性數據： 不良事件發生率為 35.7% ； 已觀察到的不良事件為喉嚨腫痛、食管梗阻、腳氣、骨髓抑制和咳嗽；4 、劑量： 暫無 患者進行過劑量調整；序號入組時間使用劑量評價結果不良事件是否終止終止時間終止原因12015.08.20750mg是2015.09.02不愿承受檢查費用22015.09.04750mg喉嚨腫痛是2015.09.21咽喉腫痛，無法繼續服藥32015.09.08500mg食管梗阻脫落是2015.10.09食管梗阻42015.10.20750mgSD腳氣否用藥中52015.10.28750mgSD骨髓抑制、轉氨酶高否用藥中62015.11.20500mgPR咳嗽是2015.12.23因腫瘤消退后出現縱膈瘺而無法繼續用藥72015.11.16500mg是2015.12.27自己主動退出82015