1、最新：兒童哮喘小氣道功能障礙評估及治療專家共識（最全版）兒童哮喘是慢性氣道炎癥性疾病，其患病率呈逐年上升趨勢，盡管其 治療方案在不斷更新，但疾病的控制水平仍不容樂觀，這與氣道炎癥的認 識不足和藥物的使用欠規范等方面有關。兒童哮喘發病機制為存在氣道阻 塞和可逆性氣流受限，小氣道是肺內傳導氣流的重要組成部分，哮喘患兒 小氣道阻力可達總氣道阻力的50%以上，是哮喘氣道阻塞的主要部分，越 來越多的證據表明，小氣道阻塞也參與哮喘的臨床發作1。相關流行病學 調查顯示，25%33%的哮喘患兒存在小氣道功能障礙2。小氣道功能障 礙更是與哮喘控制不佳、頻繁哮喘急性發作、夜間哮喘，嚴重氣道高反應 性、運動相關性哮

2、喘及夜間過敏反應等有關345,需要引起重視的是， 輕度哮喘患兒中已經存在小氣道功能障礙。如何識別和評估小氣道功能障 礙是兒童哮喘診治中亟需重視的問題。如何更好地對小氣道氣流阻塞進行檢測一直困擾著呼吸生理學家和兒 童呼吸專科臨床醫師，即便在最近的哮喘共識中仍存有爭議6。本專家共 識將對小氣道功能障礙的認識和評估進行總結和歸納，以提升哮喘兒童小 氣道功能異常的早期識別，并提出相應的治療建議，進一步優化兒童哮喘 的診治方案。1小氣道的概念及解剖生理特點1.1小氣道的概念氣管樹從氣管進入肺泡大約分23級，從第78級開始，即進入直徑2 mm的小氣道，故小氣道定義為直徑2 mm、無軟骨的氣道,在解剖NO是

3、一種內源性調節分子，廣泛分布于全身，它的合成是由一氧化 氮合酶(NOS)等一系列酶介導的。誘導型NOS主要在整個肺的氣道上皮 細胞中產生，并在Th2介導的哮喘炎癥過程中明顯增高，而這種炎癥通常 是嗜酸性粒細胞介導的。因此，FeNO檢測被認為是一種有效的非侵入性 地檢測生物標志物的方法，可以反映Th2介導的氣道炎癥。然而，要成為 評估小氣道疾病的有用標志物，必須將遠端氣道肺泡一氧化氮(CaNO)與 FeNO近端氣道的水平準確地區分開來31。盡管目前已經開發出相關數 學方程式來區分CaNO與FeNO，但其準確性和實用性仍存在爭議。氣體稀釋法除了常用的肺功能檢查方法外，還可以使用其他幾種方法來明確小

4、氣 道疾病的存在。氣體稀釋法是一種非侵入性技術，可以通過計算呼出時已 知吸入氣體濃度的變化來估算肺體積的方法。在氮沖洗試驗中，單次呼吸 法是吸入氮氣至TLC位后，測量呼出的氮氣量。從肺部清除氮氣的速率和 數量可以區分由于小氣道提前關閉或是由于中央氣道阻塞引起的通氣不 均勻。用這些技術檢測出的氣道不均勻性與哮喘反復發作或哮喘控制不佳 有關33。HRCTHRCT可以對直徑2 mm的中、大氣道的壁厚和管腔直徑進行非侵入 性直觀的影像學評估，這種方法是可重復的，并且與臨床疾病嚴重程度密 切相關。雖然HRCT成像受其分辨率的影響，目前尚不能直接評估小氣道, 但仍可以通過測量區域性空氣滯留的變化情況來間接

5、評估直徑2 mm的 氣道。小氣道病變在HRCT中的表現有直接征象和間接征象，直接征象主 要表現為細支氣管壁增厚、細支氣管擴張及管腔內黏液嵌塞的表現，如小 葉中心結節、樹芽征等；間接征象主要表現為“馬賽克樣灌注及空氣潴留。肺內呼吸性細支氣管發生病理改變，會出現細支氣管的管壁增厚、管 腔狹窄及擴張，局部因通氣不良造成空氣潴留，伴行血管會出現反射性局 部低灌注，血流重新分布到正常區域內。因此，肺野內小氣道病變區域出 現楔形或不規則狀高、低混雜密度區域，其中低密度區域為通氣不良、空 氣潴留、肺血流灌注不良所形成，閉塞性或不完全閉塞性小氣管炎形成氣 道活瓣作用，周圍肺小動脈分支隨之減少；相對密度增高區域

6、為正常區域, 氣道通氣及血流灌注均為正常，以上二者相互交錯存在，形成小氣道疾病 特征性的影像表現34。對于小氣道疾病，CT的定量測量評估主要包括以下幾個方面：氣道管 壁和管腔的測量(主要為大氣道的測量)、對肺密度改變的定量分析肺氣腫 的程度(LAA%)和呼吸時相肺容積及實質密度變化的測量。用HRCT多平面重組測量段支氣管及亞段支氣管管壁的平均管壁厚度(wall thickness , WT),支氣管壁厚度與肺氣腫進展有關，其厚度每增加1 mm,病情嚴重度就會增加1.8倍35。支氣管WT測量是CT評價小氣 道病變的定量方法，但存在選擇支氣管的主觀性，結果變異率大。支氣管 管壁面積(wall ar

7、ea , WA)是用氣道外壁直徑減氣道內壁直徑計算得到環形面積。氣道管壁面積百分比(WA%)=(氣道管壁面積/氣道總面積)x100% , WA%會隨著氣道阻塞程度的加重而增大，并且與肺功能參數有很好的相關性。吸氣相肺CT體素衰減小于-950 Hu的肺容積百分比（1_人慶-950加） 和呼氣相低衰減區小于-856 Hu的肺容積的百分比（LAA-856exp）是通 過量化設定肺組織的CT密度（用密度單位Housefield unit, Hu表示）閾 值下的肺低衰減區域的肺容積百分比來客觀地評估慢性阻塞性肺疾病的 空氣潴留情況，并通過與組織病理學的相關性進行驗證36,與FEV1/FVC 及FEV1顯

8、著相關37。特別是呼氣相HRCT影像表現尤為突出,其可表 現為病變部位密度不均勻，可表現為三角形、補丁狀低密度影與高密度肺 組織影鑲嵌存在，形成“馬賽克樣灌注38,這種病變發生區域多為兩肺 下葉，胸膜下居多，支氣管旁也可分布，兩肺還可伴有樹芽征。當哮喘患 兒在RV處屏住呼吸時，可以看到低衰減區域與高衰減區域混合，從而形 成黑白馬賽克圖案。低肺衰減區域表示滯留在關閉的氣道外周的空氣, 并且容易與高衰減肺區域區分開，空氣通常通過專門通道排出39。HRCT 對小氣道的成像具有優勢，研究已較為廣泛和成熟。但HRCT因其曝光條 件要求較高，輻射劑量較大，兒童正處在生長發育期，對輻射損傷敏感, 降低輻射劑

9、量對兒童尤其重要。磁共振成像磁共振成像是另一種非侵入性檢查方法，其優點是沒有電離輻射暴露, 缺點是對比度分辨率較差，在觀察小氣道方面的價值有限。目前可以通過 吸入氨氣直接顯示肺部空間，分析通氣量分布情況，估計不通氣肺組織的 百分比。在健康肺中吸入氨氣顯示均勻分布，呈現均勻的白色。在存在阻塞性氣道疾病的情況下，氣道提前關閉導致肺組織不能充盈氨氣，阻塞遠 端的區域呈現黑色。這些通氣障礙與MMEF25-75值相關，可以一定程度 地反映小氣道疾病40。不同肺功能檢測方法對小氣道功能評估都有著一定優勢，但也存在一 些缺陷。利用肺活量測定法的相關參數的組合可對臨床哮喘患兒進行預 測，目前已經成為成人制定哮

10、喘治療方案的重點，可供兒童借鑒。其中， 運用肺通氣功能和脈沖振蕩的組合測定，若FVC實測值低于LLN、 MMEF25-7535% ,對提示存在小氣道疾病有很好的特異性。與 CT定義的小氣道阻塞相比，肺活量測定法、IOS和人體體積描記法可以更 有效地檢測出小氣道流量異常41 。4兒童哮喘小氣道功能障礙的治療兒童哮喘的治療主要是控制氣道炎癥，避免哮喘反復發作。直接或系 統地治療廣泛性小氣道阻塞的方法包括藥物和非藥物治療。藥物治療中除 了常規哮喘控制和維持藥物外，還包括了免疫調節等方法。藥物治療常規哮喘治療藥物根據全球哮喘防治創議(GINA)或兒童哮喘指南要求使用吸入性糖皮質 激素(ICS)是許多輕

11、度和所有中-重度哮喘患兒的治療方法。針對哮喘患兒 增加個性化治療小氣道功能障礙，通常的方法是增加ICS的劑量或增加使 用長效02受體激動劑(LABA)。一種經驗性的治療方法可能包括在較低劑 量的ICS上添加LABA和長效抗膽堿能藥物(LAMA),以最大程度地舒張 支氣管，以使ICS向遠端氣道輸送。或在小劑量ICS-LABA(土LAMA)基礎 上添加小顆粒二丙酸倍氯米松氫氟烷燒吸入器(H FA)治療，并考慮換用其 他ICS-LABA藥物制劑也是一種替代方案。在第2至第5級的哮喘患兒中, 添加白三烯受體拮抗劑(LTRA)可以作為哮喘的治療手段之一。下調小氣道 中白三烯受體活性，能減少肺部的空氣滯留

12、39,但當前有關LTRA導致 行為問題的藥物警告可能會限制其臨床應用。在常規糖皮質藥物中，ICS伴或不伴LABA的抗炎治療是控制持續性 哮喘的基石，吸入技術是哮喘治療的關鍵組成部分，正確的吸入裝置選擇 和強調正確的吸入技術，有利于改善哮喘患兒的氣道疾病。然而，盡管接 受高劑量ICS/LABA的聯合治療，仍然有部分的哮喘患兒無法獲得最佳的 控制效果。對于小氣道疾病的患兒，特別對于那些患有嚴重哮喘的患兒， 抗炎治療需要達到并解決整個受炎癥影響的氣道，因此選擇治療方法時, 吸入裝置的有效性顯得非常重要。任何局部吸入藥物的功效取決于藥物在 疾病部位的彌散程度，針對嚴重哮喘中的小氣道炎癥治療至關重要，因

13、為 小氣道的總表面積遠遠超過了大氣道的表面積。藥物的肺部沉積受吸入顆 粒大小的影響,其以質量平均空氣動力學直徑(M MAD)來衡量。ICS細顆 粒的定義為直徑22 pm且 5 pm的MMAD ,可通過干粉吸入器(DPI) 或HFA的懸浮液輸送。MMAD2 pm的超細顆粒藥物有多種類型，但 目前可及性較差，吸入用倍氯米松福莫特羅氣霧劑MMAD為1.41.5 p m ,肺部沉積率可高達31%，但尚無在12歲以下兒童中使用的經驗。吸 入裝置的類型、MMAD和肺部藥物沉積情況見豈。患兒因素，包括吸 入裝置技術、吸氣量和流速均影響藥物向肺部的輸送。裊1喂人仆就皮所的大小如力內沉枳率比紇Table 1 O

14、tiNiriMn al fMflirlr ji/r ami I urn： “馬沉機率，f用S.415碗制工4二四”的復泰然長啜人M赤卷1.196并常車H八1.0-2052 WK： HF%簫液1.2Dlljiir. - pmilr.illlhlk-*;III ;t4h*rl nMr idk4l*rtl|；ullr Gr吸入性糖皮質激素的顆粒大小和肺內沉積率比較口Table 1Comparison of particle size and lung delivery among selected inhaled corticosteroid therapies7目前已利用成像技術來顯示和量化肺中氣

15、溶膠的沉積，使用伽瑪閃爍 顯像的研究里程碑式地將HFA與CFC(Chloroflurorcarbon)吸入方式進 行了比較，HFA吸入顯示約有40%的口咽沉積，達到包括小氣道在內的 肺部沉積有60% ,相比之下，使用含氯氟麻的設備的吸入裝置的肺部沉積 率10%23,可以反映遠端小氣道在呼氣早期的陷閉情況，尤其是重度 哮喘患者。但兒童在進行常規肺通氣功能檢查時，配合程度較差，或質控 要求不合格，故在使用該參數評價小氣道功能時，需注意檢查完成的質量, 尤其是呼氣不足或用力程度不足的情況。所以與其他小氣道參數相比，其 敏感性相對較差。值得注意的是，小氣道參數降低不等同于小氣道疾病。依據目前指南, 當

16、FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC在正常范圍前提下，出現MMEF25-75、 FEF50%、FEF75%的下降，此3項指標中有2項低于正常值下限 (LLN)65%預計值，方可判斷為小氣道疾病24。若FVC、FEV1、PEF、 FEV1/FVC等參數低于正常，尤其FEV1/FVC在正常水平以下，考慮已經 存在有通氣功能障礙，則無需再討論小氣道疾病的問題25。換言之，小 氣道參數在很低的情況下，常同時存在FEV1/FVC或PEF的降低，此時肺 功能正確診斷應該為通氣功能障礙。考慮上述兩點原因，相關指南已經不 再推薦對小氣道疾病進行嚴重度分級。由于MMEF25-75更少地依賴患兒的呼氣努力程

17、度，并且與 FEV1/FVC具有良好的相關性，當小氣道發生阻塞時二者可同時降低，但 并非呈線性關系。在非用力呼氣過程中，流速下降水平比FEV1或 FEV1 /FVC更明顯。因此，通常認為它比FEV1或FEV1 /FVC更能反映 小氣道阻塞情況，與哮喘患兒的氣道高反應性、臨床病情等密切相關。在 哮喘患兒中無論有無臨床癥狀，MMEF25-75的改變均提前于其他常規肺 功能指標，對氣道阻塞更為敏感。另外，當以MMEF25-75改善30%作 為舒張試驗陽性指標時，可顯著提高舒張試驗對兒童哮喘診斷的敏感性 4o MMEF25-75結果受到大氣道阻塞和肺容積變化的影響，若FVC下 降，即使無氣道阻塞，MM

18、EF25-75也會隨之下降，檢測結果差異性很大。 另外，任何部位的氣道陷閉和氣體潴留均可引起VCmax下降，目前尚無 該指標在兒童小氣道功能評價中的應用研究，因此單獨使用其評價小氣道 功能的價值有限，應結合殘氣量容積(residual volume , RV)和肺總量 (total lung capacity , TLC)進行綜合判斷。IOS通過不同頻率下的IOS參數檢測呼吸系統不同部位的氣道阻力情況， 其中R5(5 Hz時的氣道阻力 代表總氣道阻力)*20(20 Hz時的氣道阻力， 代表中心氣道阻力)、X5(5 Hz時的電阻抗)和電抗下面積(reactance area , AX)等是反映小

19、氣道疾病的重要指標，在兒科中有很好的臨床應用前景， 尤其適用于6歲以下難以配合常規肺通氣功能檢查的兒童。在對I0S報告 進行解讀時應注意，雖然其提供參數很多，但較有臨床意義的常用參數主 要包括總阻抗(Zrs)、R5、X5、AX、R5-R20及共振頻率(resonance frequency , Fres)o電抗X是彈性阻力和慣性阻力綜合后的結果，二者方向相反，低頻下 的電抗主要反映的是彈性阻力，慣性阻力可忽略不計，且肺組織儲存彈性 能量主要在周邊小呼吸道，因此定義X5為周邊彈性阻力。X5能提供周邊 呼吸道的重要信息，小氣道阻塞及肺順應性減低的疾病,如肺纖維化、肺 氣腫等可出現其負值明顯增大。隨

20、著頻率增加，慣性阻力逐漸增大；在一 定頻率下，當彈性阻力和慣性阻力的絕對值相等而相互抵消時，此時的頻 率稱之為Fres ,即電抗為零時的振蕩頻率，此時呼吸阻抗等于黏性阻力。 故Fres是反映呼吸道黏性阻力增加的敏感指標輕度周邊呼吸道阻塞的患 兒，R5沒有顯著變化時，Fres即可表現增高26。Zrs、R5、X5三個主要參數中，對X5參考值的推薦有2種：一是以 實測值占預計值的百分比表示(在兒童4120%);二是以實測值表示，即 X5實測值預計值-0.2 kPa/(s-L)270在電抗值很高的情況下，這2種方 法計算所得結論一致，否則可能出現用百分比方法判斷為阻力升高，用實 測值計算方法判斷則為正常的不同結論。在臨床應用中兒童對此參數推薦 采用實測值占預計值百分比的方法可能更為合理。值得注意的是，在I0S 測定技術中，所測定的內容是各種阻力，包括周邊氣道阻力和中心氣道阻 力，其中周邊氣道阻力并不代表就是小氣道阻力。測量脈沖波在不同振蕩頻率下的阻力可