1、設備驗證與案例分析內容介紹：法規對設備驗證的要求；設備驗證的方法與案例分析；GMP驗證檢查的重點和缺陷分析。一、法規對設備驗證的要求第七章 確認與驗證：第一百三十八條 企業應確定需要進行的確認 或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能得 到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應經過 風險評估來確定。第一百三十九條 企業的廠房、設施、設備和 檢驗儀器應經過確認，應采用經過驗證的生產 工藝、操作規程和檢驗方法進行生產、操作和 檢驗，并保持持續的驗證狀態。10版GMP第一百四十條 應建立確認和驗證的文件和記 錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目 標：（一）設計確認(DQ)應證明廠房、設施、設備 的設計

2、符合預定用途和本規范要求；（二）安裝確認(IQ)應證明廠房、設施和設備 的建造和安裝符合設計標準；（三）運行確認(OQ)應證明廠房、設施和設備 的運行符合設計標準；10版GMP （四）性能確認(PQ)應證明廠房、設施、設 備在正常操作方法和工藝條件下能持續符合 標準。（五）工藝驗證(PV)應證明一個生產工藝按規定的工藝參數能持續生產出符合預定的用 途和注冊要求的產品。第一百四十四條 確認和驗證不是一次性的行 為。首次確認或驗證后，應根據產品質量回 顧分析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生 產工藝和操作規程應定期進行再驗證，確保 其能夠達到預期結果。10版GMP 第一百四十七條 應根據確認或驗證的

3、對象制 定確認或驗證方案，并經過審核、批準。確認 或驗證方案應明確職責。第一百四十八條 確認或驗證應按照預先確定 和批準的方案實施，并有記錄。確認或驗證工 作完成后，應寫出報告，并經審核、批準。確 認或驗證的結果和結論（包括評價和建議）應 有記錄并存檔。第一百四十九條 應根據驗證的結果確認工藝 規程和操作規程。10版GMP 附錄15：確認和驗證文件必須制定相關的驗證方案，詳細說明確認和 驗證將如何進行。方案應當經過審核和批準。 驗證方案應詳細描述關鍵步驟和可接受標準。應按照確認和/或驗證方案編寫驗證報告，匯總獲得的數據和結果、對觀察到的偏差進行 評估、得出必要的結論，提出必要的的糾偏措 施。確

4、認/驗證方案中的計劃的變更，應有相 應記錄并有適當的解釋。歐盟GMP（WHO 附錄4） 確認完成且結果令人滿意時，應有書面批準， 同意進入下一步的確認和驗證。設計確認新設施、系統或設備驗證的第一個步驟為設計 確認。應論證設計符合GMP要求，并應有相應的記錄。安裝確認：新的設施或改建的設施、系統或設備需安裝 確認。歐盟GMP（WHO 附錄4） 12. 安裝確認應包括但不限于以下方面： 根據最新的工程圖紙和技術規格/標準說明書， 檢查設備、管道、共用設施和儀器安裝； 校驗要求； 收集及整理（歸檔）由供應商提供的操作指南、 維護保養手冊； 材質證明的確認。歐盟GMP（WHO 附錄4） 運行確認安裝確

5、認之后，應接著進行運行確認。運行確認應包括但不限于以下方面： 根據生產工藝、系統和設備的相關知識制定OQ方案并進行測試； 測試應在一種或一組運行條件之下進行，包 括設備運行的上下限，有時稱這種條件為“最差 條件”。歐盟GMP（WHO 附錄4） 運行確認包括：按照校準、操作運行和按規 程進行清潔、對操作人員培訓、進行預防維護 保養，這些內容結束后，運行確認才算完成。 性能確認性能確認應在安裝確認和運行確認完成之后 進行。性能確認應包括但不限于以下方面： 根據對生產工藝、系統和設備的相關知識制定 性能確認方案，使用正常生產的物料、適當的 替代品或者模擬產品來進行測試；歐盟GMP（WHO 附錄4）

6、應在一種或幾種條件之下進行測試，測試的操作條件應包括運行操作的上下限。18. 雖然性能確認有時被描述為一項獨立的驗 證活動，但在一些情況下，可以將性能確認與 運行確認結合進行。歐盟GMP（WHO 附錄4） 二、設備驗證的方法與案例分析 1. 20世紀60年代GMP的產生及其發展之中， 并沒有“驗證”的概念。220世紀70年代后期，才產生“驗證”想法并 被一些國家引入到GMP規章之中。 3美國：FDA首先提出驗證概念并采用。且 使驗證工作逐步規范化、法制化。 4我國發展情況(1）從引入推廣強制普及過程 (2）從單一項目驗證系統驗證 (3）獨資企業合資企業所有企業 (4）有事后經驗事前驗證的過程

7、1SFDA，GMP驗證：證明任何操作規程（或方法）、生產工藝 或系統能夠達到預期結果的一系列活動。確認：證明廠房、設施、設備能正確運行并可達 到預期結果的一系列活動。WHO，GMP驗證：證明任一程序、加工、設備、物料、活動 或系統能得到預期結果，并且有文件記錄的活動。FDA，GMP驗證：是要有足夠的證據，能證明這一工序將始 終如一地產生出符合預定質量要求的產品，并把 這些證據形成文字。 通過驗證的定義，可以明確地理解驗證的目的：通過文件依據提供高度的保證一種特定的過程將持續穩定地生產出一種符合其預期規格和品質屬性的產品取樣計劃無論怎樣完善都是有風險的，不管抽樣量多 大，總會存在不合格產品漏檢的

8、風險！符合法規費用節省/保證設備性能保證產品質量 通常設備驗證可分為前驗證和再驗證兩種：前驗證系指在任一設備在正式使用前按照預定驗 證方案進行的驗證。如果沒有充分的理由任何設 備必須進行前驗證。再驗證系指某一工藝、設備或物料等經過驗證并 在使用一段時間后進行的，旨在證實已驗證狀態 沒有發生飄移而進行的重新驗證。再驗證通常分 為下述三種類型： 藥監部門或法規要求的強制性再驗證； 發生變更時的“改變”性再驗證； 每隔一段時間進行的“定期”再驗證。 A建立驗證機構藥品生產企業應指定專職機構或職能部門對 日常的驗證工作進行管理。根據不同的驗證 對象，分別建立由各有關專業部門組成的驗 證小組，受企業驗證

9、總負責人，即主管驗證 工作的負責人領導。B提出驗證項目驗證項目由各有關部門如生產、質保、質控、 工程部門提出申請，經驗證負責人批準后立 項。 C制訂驗證方案驗證方案需由質量部批準。方案的主要內容包 括驗證對象、驗證的目標和范圍、驗證的要求 與內容、所需的條件、質量標準和測試方法以 及時間進度，明確試驗的批數。 D驗證的實施驗證方案批準后，由項目負責人組織力量實施。 實施過程可以按安裝確認、運行確認、性能確 認、工藝驗證等階段進行，并做好各階段的確 認報告。驗證實施人負責收集、整理驗證的記 錄與數據，起草階段性和最終報告。 E.驗證結果的臨時性批準有些項目由于一些原因可能需要先起草中期 驗證報告

10、來總結驗證活動的結論，質量部可 以臨時批準此文件，使已驗證的生產工藝及 產品投入生產。但是驗證中生產的產品必須 在最終驗證報告批準后，方可報質管部門批 準投放市場。F.驗證報告及其審批質量部負責最終批準驗證報告。 驗證主計劃驗證方案驗證過程的實施驗證報告驗證工作的批準（質量保證部門批 準） 使 用階 段報 廢 階 段計劃和需求階段設 計 階 段開發測試階段確 認 階 段 通常驗證文件的內容包括但不限于以下內容： 作者和批準人驗證文件的作者通常為驗證對象的使用者，并 且必須確保作者對驗證對象相當熟悉；批準人 通常包括技術批準人和質量批準人，并且最后 應該有質量批準人進行最終批準。技術批準人 主要

11、從技術角度保證驗證對象的可用性，質量 批準人需要確保文件的內容和驗證對象必須符 合法規和企業的要求。 簡介簡介一般包括，對需要驗證對象的簡要介紹和 起草該文件的目的。 驗證的范圍該部分內容至關重要，該部分確定了驗證的范 圍，對于設備整體性的驗證需要詳細的列出該 設備唯一的編號和型號等內容，可以參考相關 的圖紙或在圖紙上標注出驗證的范圍。 職責需要詳細列出各個部門的職責如：工程部、生 產部、質量部，也可以列出相關人員的姓名， 但是對于復雜的設備建議按照部門進行分工， 以減少人員變動對該文件的影響。 流程/過程/內容該部分是文件的重點，各個文件根據文件的性質 進行描述和起草，例如：驗證方案需要詳細

12、描述 該驗證活動所需要的驗證文件和遵循的法規，運 行確認方案需要詳細描述測試的步驟、測試的可 接受標準和測試的方法。 相關文件 修訂歷史 附錄 驗證主計劃介紹驗證總體情況，為整個驗證工作 實施提供政策和導向，制定驗證實施所需的人力、 物力、資源及各階段時間安排。驗證項目中確認的每個系統應該有一個詳細的驗 證主計劃，描述系統的驗證流程和需要的相關驗 證文件。對于每個系統而言，驗證文件都應該是“動態”文 件，需要按照驗證項目的要求進行更新或補充。驗證主計劃中還需要詳細描述項目驗證計劃的細 節，包括項目的界限、項目角色、變更控制或偏 差處理規程。 一般來說，驗證計劃相當于一個設備驗證的 藍圖，描述設

13、備驗證如何實施，主要包括設 備驗證的細節，例如：驗證需要產生的文件、 人員職責、相關變更控制或驗證偏差處理規 程。驗證計劃是“動態”文件，需要按照驗證項目 的要求進行更新。 1. 在起草驗證主計劃/驗證計劃前需要充分熟 悉以下文件 ：用戶需求標準；影響性評估。2. 驗證主計劃/驗證計劃驗證主計劃是詳細描述項目或變更改變需要達 到的驗證標準的文件。驗證主計劃必須在驗證 早期實施階段撰寫和審批并在整個驗證生命周 期過程中回顧和更新，這樣可以始終保持對驗 證的目的的準確地描述。 在驗證主計劃中定義一系列的驗證活動，如： 設計確認、安裝確認、運行確認、性能確認或 清洗驗證等。對于小的或簡單的項目，不需

14、要 進行所有的驗證活動。在此情況下，在驗證主 計劃或驗證草案中寫明不進行該活動的理由。對于小的或簡單的項目，如果變更控制系統涵 蓋驗證要求，如生成審批后的驗證草案或同等 文件，就不需要單獨起草驗證主計劃。 驗證主計劃的內容可根據項目的實際情況而 變化，但是通常包括以下部分： 簽名部分（通常包括但不限于）撰寫人設備所有者/項目支持者（或授權的代理人）項目經理質量保證（最后簽名） 修改歷史這部分應該強調相對以前版本改變的部 分。 簡介和目的本部分是整個項目的簡要總結，包括驗證 程序和設備的一般描述，還包括設備設施 或操作所參考的標準。該部分的目的是對待驗證對象的簡要描述 和對驗證目標的全面理解。

15、簡介的格式可以根據項目的規模或復雜 程度變化，但需要包括以下內容：涉及的產品；涉及的設備和區域；將要執行工作的理由。 范圍范圍這部分將確定系統、工藝和設備是否需 要確認和將要進行哪些驗證活動（如：設計確 認、安裝確認、運行確認和性能確認），確保 清晰的理解驗證活動的界限。可依據對于系統 直接的間接的沒有影響的判定方法進行評 估。測試/確認活動必須在事先批準的原理中有清 晰的描述，原理是基于科學/技術論點和記錄 下來的事實的基礎上的。驗證原理中必需考慮 變更對于現有驗證狀態的影響。原理： 可以是一個單獨的文件；驗證計劃的一部分；驗證草案（或等同文件）的一部分。必須有來自質量部的代表批準原理。 驗

16、證方法驗證方法內應確定如何實施驗證活動，主要討 論設計確認、安裝確認、運行確認、性能確認 等等。最好在附件中列出驗證需要產生的文件。 對于比較小的項目在驗證主計劃內可以包括設 計確認。 支持性工作這部分應包括所有達成和保持驗證狀態所必 需的支持性工作，如培訓、校正、維護、變更 控制和驗證回顧。 項目時間表這部分應包括簡要的項目時間表并清晰界定 驗證項目的里程碑。簡單的項目不需要正式的 日程表。且日程表也可以參考項目計劃。 變更控制/偏差確定在驗證過程中發生的變更控制/偏差按照 那個規程去處理。 工作組成員列出驗證工作組成員，包括人員的職位和責任。參考 附件 程序任務成立驗證小組確定各個小組成員

17、的職責和分工。提出驗證項目根據驗證對象，提出驗證項目。制訂驗證方案包括驗證目的、要求、標準、方法、進度等，且需要質量部批準。組織實施整理數據，起草驗證報告，報驗證質量部批準中期驗證報告有些項目由于一些原因可能需要先起草中期驗證報告來總結在驗證活動的結論，質量部需要批準此文件。驗證報告在項目全部結束后，起草驗證報告來總結驗證結論。 該文件用于描述滿足設備使用目的的需求，用戶需求 標準通常在技術和質量部門的支持下由設備所屬部門或使用部門起草，質量管理人員批準。用戶需求標準中描 述的需求應該具有“SMART” 特性： S, Specification 每個需求應該具有具體的標準。 M, Measur

18、able 每個需求都能夠進行測試或確認 來證實該設備是否滿足用戶需求。 A, Achievable 每個需求都應該是能夠實現的、 清楚和明確的。 R, Repeat 每個需求的測試結果可以重復測得。 T, Traceability 每個需求能夠通過設計和測試進 行追蹤。 該文件用于評估待驗證的設備是否對產品 質量有影響，并且為沒有質量影響而不進行驗 證的設備提供文件支持。每個設備均需要在制定驗證方案前進行法 規符合性評估，這將有助于準確地制定驗證方 案以確定驗證所需要的行動和資源。在進行法規符合性評估前，必須全面的理 解：用戶需求標準和藥品法規，包括該設備對 電子記錄和電子簽名的要求（如果涉及

19、）。 GMP相關功能功能之一功能之三風險分析潛在失敗之一潛在失敗之二功能之二潛在失敗之三 Risk Level 風險水平Likelihood 可能性Low 低Medium中High 高Consequen ce結果High 高MHHMedium中LMHLow 低LLM 設計確認是書面確認該設備的設計能夠 滿足用戶需求。質量管理人員需要批準設 計確認報告，報告批準后，對設計的任何 變化需要提出正式的變更申請。 安裝確認是確認所有可能影響產品質量的設施、 設備的各個方面都要符合要求（例如結構、材料） 并且正確安裝.安裝確認方案應確認設計與實際安裝相一 致，安裝確認方案必須在進行安裝確認前批準， 并由

20、經過培訓的人員才可以執行。安裝確認的具體工作通常包括但不限于以下內 容： 技術資料檢查歸檔； 圖紙的核對； 潤滑劑； 預防維護； 校驗； 電氣； 清潔； 環保與安全檢 查。安裝確認(IQ) 安裝確認報告中至少包括以下內容： 根據方案中定義的接受標準對確認結果 進行回顧； 提供符合不符合接受標準的清晰描 述； 詳細闡述安裝確認過程中所有的偏差和 必要的補救措施。 運行確認是確認設備所有可能影響產品質量 的各個方面都在預期的范圍之內運行。所有質量關鍵部件必須根據預先審批的測試 方案進行測試，測試的方法和范圍將根據設備的 類型和復雜程度，以及設備的關鍵程度而定。運行確認的具體工作通常包括但不限于以下

21、 內容： 設備的功能測試； 操作規程及培訓。 運行確認報告至少包括以下內容： 依據運行確認方案中的接受標準對整個設 備的運行進行總結； 提供符合/不符合接受標準的清晰陳述； 詳細描述任何偏差及采取的相關補救措 施，同時確認該措施已成功完成，所有SOP已 經生效。 就生產設備而言，性能確認系指通過設備整 體運行的方法，考察工藝設備運行的可靠性、主 要運行參數的穩定性和運行結果重現性的一系列 活動。故其實際意義即指模擬生產或工藝驗證， 通常模擬生產或工藝驗證至少應重復三次。對于 比較簡單、運行較為穩定、人員已有一定同類設 備實際運行經驗或基于風險評估風險不大的生產 線，通常跳過模擬生產直接進行工藝

22、驗證。 性能確認中應注意以下幾點： 流量、壓力和溫度等監測儀器必須經過校驗并在校 驗期內； 制訂詳細的取樣計劃、化驗方法并得到相關部門的 批準； 性能確認時至少應制定好BPR(Batch ProductionRecord，空白批記錄)，按照方案的要求操作設備，觀 察、調試和取樣并記錄運行參數； 將驗證數據和結果直接填入性能確認方案的空白記錄部分，或作為其附件。人工記錄和計算機打印的數據作 為原始數據，數據資料必須注明日期和簽名。 驗證報告必需對所有的驗證活動進行總結，以 便于對驗證的完成和結論有清晰的理解。驗證報 告未批準前不能認為驗證工作已經完成。通常驗證報告有質量管理人員批準，通常包括但不

23、限于 以下內容： 起草人、回顧人和批準人； 簡介； 設計確認總結； 安裝確認總結； 運行確認總結； 性能確認總結； 未完成的行動； 偏差/變更； 結論。 報廢的目的是確保設備以計劃和控制的方式 報廢，證明設備報廢前設備持續的被維持在一 個受控的和驗證的狀態。證明備份數據是安全的且設備報廢后這些備份的數據仍然能夠備讀 取（如果涉及）。 報廢方案（DEP）對于復雜的設備，建議制定報廢方案來指導 設備報廢所需要的驗證活動，簡單的設備可 以使用變更控制來指導設備報廢所需要的驗 證活動。報廢設備所需要的驗證活動依靠著 系統的復雜性而改變，對于復雜的計算機系 統應該關注電子數據的保留。報廢方案需要 質量管

24、理人員批準。通常報廢方案包括但不限于以下內容： 校驗； 關鍵功能； PLC版本號的確認； 取消該設備的預防維護； 該設備相關標準操作規程的作廢和歸檔； 更新企業設備清單。如果報廢過程中發現設備的操作功能不能夠 滿足設計要求時，報廢人員需要立即通知質 量部來判定該功能的缺陷是否影響以前放行 的產品。 設備報廢后應該起草報廢報告來總結 報廢活動，該報告需要總結所有的測試 結果和該設備的報廢是否完全滿足報廢 方案中預定的接受標準。報廢報告須由 質量管理人員批準。 驗證的組織架構；工廠驗證總計劃；驗證內容：是否包括空氣凈化系統、工藝用水系統、生產工藝及其變更、設備清洗、主要原輔料變更。關鍵設備及無菌藥品的驗證內容 是否包括滅菌設備、藥液過濾及灌封（分裝） 系統；檢查驗證文件：驗證方案及報告，內容是否符合要求；是否按照驗證計劃進行驗