1、第四章 中藥毒理學馬兜鈴酸事件揭示的中草藥毒性馬兜鈴酸事件揭示的中草藥毒性中草藥的腎毒性由來已久1964年常州市第一人民醫院吳松寒醫生在江蘇中醫上發表論文木通所致急性腎功能衰竭二例報告，首次報告了兩例因服用大劑量關木通（含馬兜鈴酸）導致急性腎功能衰竭。此后陸續有個例報告。1993年比利時學者報道100多名患者在服用含廣防己的中草藥減肥治療后，出現進行性腎損害，105名女患者中有 70個病人需要腎移植或透析治療。北京中日友好醫院1999 2001 年間共收治了近 70 例服用含馬兜鈴酸的中藥制劑引起的急慢性腎功能衰竭患者醫學界稱此類腎病為“中草藥腎病”（Chinese Herb Nephropa

2、thy，CHN），在國際上引起了軒然大波，中藥一貫自我標榜的“純天然無副作用”遭到了強烈的質疑。中國中醫界極力縮小不良影響，將中草藥腎病改稱為“馬兜鈴酸腎病 ” (Aristolochic Acid Nephropathy ，AAN)。此后，澳大利亞 、德國、埃及、委內瑞拉、英國、日本等許多國家和地區相繼出現相關報道。同時也有研究表明，馬兜鈴酸還可導致輸尿管癌、腎盂癌、膀胱癌等，具有較強的致癌作用。各國藥監部門的對策1999年，英國藥物安全委員會（CSM）建議應立即禁止使用含有馬兜鈴酸的植物藥，同時英國醫藥管理局（MCA）也提出了對馬兜鈴在全英范圍內進行暫時性禁用。2000年，美國食品和*管理

3、局(FDA) 的報告稱含馬兜鈴酸的產品為潛在致癌物和具有腎毒性，同時指出含大量馬兜鈴酸成分的藥物服用后可引起急性毒性反應，但是含有低量成分的馬兜鈴酸在數年內可能沒有嚴重的不良反應，但是最終可能發生嚴重的毒性反應，如腎功能衰竭。 FDA命令停止進口和銷售已知含有和懷疑含有馬兜鈴酸的原料和成品，多達70余種中藥材被列 人名單。2000年世界衛生組織 （WHO）發出類似的警告，西班牙奧地利埃及 馬來西亞菲律賓 、日本等國紛紛效仿。中國藥廠和藥監部門的反應中日友好醫院及協和醫院通過實驗證實了龍膽瀉肝丸可導致嚴重腎臟損害，并強烈呼吁停止龍膽瀉肝丸的生產和銷售。但國內藥監部門、醫療機構、藥廠對此都置若罔聞

4、，堅持中藥有自己的用藥標準，強調只要符合藥典就沒問題。面對國際國內的強烈呼吁，有關部門和廠家以掩蓋、抵賴、狡辯對待這起中藥丑聞，各大媒體均不得報道，置之不理。直到2002年，國家*監督管理局發布的內部通知“*不良反應信息通報”中才提及馬兜鈴酸，但并未禁止也未向社會大眾發出警告，任由不知情的民眾繼續服用上述*。2003年，新華社系列報道了大量服用龍膽瀉肝丸導致腎臟損害的病例，直到此時，藥監局才發出正式通知。而此時距比利時事件已經過去了十年，這十年間有多少患者遭受了厄運不得而知。在強大的輿論壓力下，藥監部門不得不取消了關木通、青木香、廣防己的用藥標準，但是還有多種含馬兜鈴酸的藥物依然在使用。對于這

5、些危險的藥物仍然未進行任何毒性試驗，國內外相關研究報道陸續證實了馬兜鈴酸的危害，但藥監部門充耳不聞。2003年170多位龍膽瀉肝丸受害者集體起訴了同仁堂。同仁堂辯稱：“龍膽瀉肝丸是老方子，我們按藥典生產，應該起訴藥典委員會”。“單味中草藥的毒性不等于復方中成藥的毒性，這是中醫藥的基本常識”、“即使馬兜鈴酸已經被證明可以造成腎損傷，你也不能證明你的腎病就是龍膽瀉肝丸造成的。”法院裁定，患者不能證實所患腎病“系服用龍膽瀉肝丸所致”，結果當然是患者敗訴最常見的含馬兜鈴酸的中藥材有關木通、廣防已、青木香、馬兜鈴、木防己、天仙藤、漢中防己、理防己、川防己、木通馬兜鈴、尋骨風（綿毛馬兜鈴）、朱砂蓮、細辛、

6、威靈仙、青香藤、通城虎、南木香、管南香、假大薯、淮通、鼻血雷、白金古欖等。2003年以后，關木通、廣防已、青木香已經被藥監局禁止使用，而其余中藥材仍然可以使用。中成藥：據不完全統計，目前仍然在銷售的含馬兜鈴酸的常見中成藥有保胃膠囊、喘息靈膠囊、二十五味松石丸、二十五味綠絨蒿膠囊、復方蛇膽川貝散、肺安片、風濕塞隆膠囊、肝暢膠囊、和胃降逆膠囊、雞蘇丸、七十味松石丸、七味紅花殊勝散、祛風除濕藥酒、青果止嗽丸、潤肺化痰丸(雞鳴丸)、十三味疏肝膠囊、胃福顆粒、消咳平喘口服液、新碧桃仙片、止嗽化痰丸、朱砂蓮膠囊等。第一節 中藥毒理學與中藥的有毒無毒一、中藥的毒性張景岳 “所謂毒者。以氣味之有偏也”李東垣

7、“偏陰偏陽謂之疾”中藥毒性是中藥的最基本的性能，中藥毒性也是中藥藥性理論的組成部分。目前，中藥毒性相當于現代醫學的“不良反應”的概念。中藥毒性與四性五味一樣，是中藥藥性理論之一，是臨床用藥的基本原則。目的是為了減少和防止中藥毒性和不良反應的發生。中藥毒理學的特殊性：1.中藥成分復雜:其毒性成分可能是主要藥效成分，也可能是非藥效成分，甚至是未知成分;在中藥中還可能含有制約某些毒性成分作用的物質。因此，單味中藥或復方中藥的毒性反應有可能是多種成分的綜合作用結果，某一己知成分的毒性作用不能代表單味中藥或中藥復方的毒性。 2.中藥配伍的變化:某味中藥可能根據中醫臨床辯證與不同的中藥組成復方后，可能產生

8、新的毒性作用成分;復方中不同成分所產生的藥物相互作用，可改變中藥的毒性反應。 3.中醫的辯證論治:在不同的證狀態下機體對藥物的毒性反應不同甚或大相徑庭。 4.不同制劑工藝或劑型:中藥有其傳統的制劑工藝和劑型，還有隨著中藥的現代開發研究發展而來的各種新的制劑工藝和劑型。由此可帶來成分的變化和體內藥物代謝動力學過程的變化。二、中藥的不良反應1.副作用:?組方配伍可明顯減輕副作用2.中藥的毒性反應 劑量過大或用藥時間過長所引起的機體生理生化功能和結構的病理變化。急毒：大量毒物短時間內進入機體，很快出現中毒癥狀甚至死亡稱之。慢性毒性：長期服用或重復多次用藥所出現的不良反應稱之。用藥超過3個月以上多見，

9、侵犯肝、腎、胃腸多見。如大黃、木通等。3、過敏反應由于機體受到中藥或中成藥成分刺激后，體內產生了抗體，當該藥再次進入機體時，發生抗原抗體的結合反應，造成組織損傷或生理功能紊亂。某些具有免疫原性的中藥，主要成分多為蛋白質多糖、小分子物質。如蜈蚣、蟬蛻、全蝎等。主要表現如皮疹、皮炎，嚴重的如過敏性休克。4.后遺效應（后作用）洋金花服用后次日口干、視物模糊。5.特異質反應：體內缺乏某種酶，eg G-6-PD6、特殊毒性藥物依賴性如火麻仁，含大麻酚類物質，屬于麻醉品。其他有番瀉葉、牛黃解毒片、風油精等。三致反應:致畸胎致癌致突變對心血管系統的毒性反應主要表現為心悸、胸悶、心率失常、血壓異常、循環衰竭、

10、死亡。含烏頭堿類藥物，川烏、草烏等；含強心苷類藥物，蟾酥含蟾酥毒苷。7.中藥常見各系統不良反應對呼吸系統的毒性反應主要表現呼吸困難，咳嗽，肺水腫，呼吸衰竭，窒息死亡。苦杏仁，含氫苷，可水解生成氫氰酸，一次食用超過60粒可致死。對神經系統的毒性反應主要表現為頭痛頭暈，四肢麻木，意識模糊，抽搐，驚厥，昏迷，死亡。馬錢子堿（士的寧）30mg可致人死亡，烏頭堿34mg可致死，對消化系統的毒性反應主要表現惡心、嘔吐、腹脹腹痛、出血、黃疸、肝臟壞死。以寒涼藥據多：黃芩、黃連、苦參等對泌尿系統的毒性反應主要表現腰痛、浮腫、尿頻尿閉、尿毒癥、腎功能衰竭。如木通含有馬兜鈴酸，在體內蓄積引起腎小管壞死。對造血系統的毒性反應主要表現白細胞減少、粒細胞缺乏，貧血、血小板減少、再障等，嚴重的可引起死亡。如芫花、雷公藤等。生殖系統閉經、月經不調、早產、流產、死胎、勃起障礙、不育癥。如天花粉蛋白注射液、潔爾陰泡騰片、速效傷風膠囊、云南白藥、紅花油等其他不良反應三、常見中藥不良反應的分類1.A型藥物不良反應可預知，已知藥理、毒理的臨床反應，固有成分或代謝產物所致發生率高而死亡率低包括：作用增強型、副作用型、毒性