1、 肺高血壓病最新診治 治 療 診 斷23主要內容 概 述1 治 療 診 斷23主要內容 概 述1肺動脈高壓 我們面臨的新挑戰 肺動脈高壓 病因復雜 機制不清 病死率高 預后極差 漏診率高達70 治療方案不統一 費用高 肺動脈高壓 (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH ) 肺動脈高壓 涉及多個科室心內科風濕科呼吸科胸心外科ICU麻醉科消化、傳染病、血液、腫瘤、兒科、內分泌TimePAPPVRCOPre-symptomatic/ CompensatedSymptomatic/ DecompensatingSymptom ThresholdRV FailureD

2、eclining/ DecompensatedPVR= PAP-PCWCORAP肺動脈高壓 進展性疾病NYHA心功能分級中位存活期(月)NYHA I級和II級58.6NYHA III級31.5NYHA IV級6.0DAlonzo et al. Ann Intern Med 1991;115:343-9NIH注冊研究 存活率 1 年3 年5 年68%48%34%“傳統” 治療下中位存活期 = 2.8 years肺動脈高壓 心血管系統的惡性腫瘤 流行病學研究診斷意識逐漸提高 基礎醫學研究發病機制認識深入 臨床醫學研究診斷分類不斷完善 新型藥物開發患者生活質量改善 循證醫學研究循證意見不斷出現肺動脈

3、高壓 迅速進展的醫學領域確切的發病率和患病率不清楚 法國 推測患病率為：15-25/100萬； 研究顯示：75%診斷時NYHA3-4級 美國 2002年，15,668死亡，26萬人次住院治療 80%患者診斷時NYHA3-4級 蘇格蘭 推測患病率為：26/100萬 中國 診斷例數明顯增加，實際發病遠遠低估肺動脈高壓流行病學 注冊登記研究的結論Peacock AJ. British Medical Journal; April 2003; 326: 835836Humbert M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:10231030. Humber

4、t M. Eur Respir J 2007;30:12.Peacock A, et al Eur Respir J 2007;30:104109. Rich S,et al. Eur Respir J 2007;30:11031110.最新診斷標準：海平面，靜息時，右心導管所有類型肺高壓：肺動脈平均壓（mPAP）25mm Hg； 診斷肺動脈高壓，尚需包括肺毛細血管嵌頓壓 （PCWP）或左房壓（LAP）或左心室舒張末期壓（LVEDP）15 mmHg ，PVR3 WOOD 毛細血管后肺高壓（第二大類）：PCWP 15 mmHg新指南刪除 肺動脈收縮壓35mm Hg，運動時mPAP30 mmHg肺

5、高壓的實質是肺血管阻力（PVR）的增加 肺動脈壓力只是表現形式，PAP=PVRCO 嚴重的患者，肺動脈壓力可能并不很高 患者癥狀和預后取決于PVR對右心功能和心排血量的影響肺動脈高壓定義 一個血流動力學概念 1. 肺動脈高壓（PAH） IPAH 可遺傳性BMPR2ALK1,endoglin未知 藥物和毒素誘導的 相關性PAH 結締組織病 HIV感染 門靜脈高壓 左向右分流先心病 血吸蟲病 慢性溶血性貧血3.肺部疾病或低氧性肺高壓2. 左心疾病引起的肺高壓 4. 慢性血栓栓塞性肺動脈高壓 (CTEPH) 肺高壓分類（WHO,Dana Point,2008） 對疾病認識的不斷深入 COPD 間質性

6、肺疾病 其他伴有阻塞性或限制性通氣障礙的肺病 睡眠呼吸障礙 慢性高原病 支氣管肺發育不良 (BPD) 發育異常 收縮性心力衰竭 舒張功能障礙 心臟瓣膜病5. 病因未明和/或多因素引起的肺高壓血液系統功能失調 骨髓異常增生; 脾切除系統性疾病 肺朗漢氏細胞組織細胞增多癥， 多發性神經纖維瘤病代謝性疾病 糖原累積癥、家族性脾性貧血、甲狀腺疾病 先天性心臟病 左向右分流先心病之外先心病其它: 腫瘤性阻塞, 纖維組織性縱膈炎、 透析慢性腎功能不全 治 療 診 斷23主要內容 概 述1 Add your title in here Add your title in here Add your titl

7、e in here 肺動脈高壓的診斷策略 McGoon M, et al. Chest. 2004,126:14-34 王虹.國際內科學雜志.2009,36(8):435-437. 病史與查體、胸片、心電圖、超聲心動圖右心導管檢查（造影及急性血管反應試驗）胸部CT、MRI、V/Q掃描、肺動脈造影、多導睡眠監測、血清學檢查等Evaluate病情評估Screen篩查與初步診斷Diagnose確定診斷Distinguish明確類型及基礎疾病或危險因素WHO功能分級、6MWD、Borg指數、心肺運動試驗、血流動力學參數、血清學早期篩查 高危人群結締組織病患者先天性心臟病患者特發性肺動脈高壓及家族性肺動

8、脈高壓患者親屬肝硬化患者溶血性貧血患者服用減肥藥人群HIV感染患者遺傳性出血毛細血管擴張癥患者及親屬危險人群Humbert M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006,173: 102330癥狀：無特異性臨床表現最常見的首發癥狀活動后氣短，乏力胸痛，咯血眩暈或暈厥、干咳非特異性嚴重癥狀: 外周性水腫 腹脹75%以上患者診斷時為NYHA 或級診斷常被延誤2年早期篩查 病史既往史個人史婚育史家族史CHD，CTD，HIV，減肥藥，避孕藥，肝病，靜脈血栓病等危險因素接觸史，吸毒，染發等習慣性流產等家族中有肺動脈高壓患者等早期篩查 病史 P 2亢進 右心室抬舉感

9、收縮期雜音(TR) 舒張期雜音(PR) 右心室S4 奔馬律提示肺高壓的表現提示右心衰竭的表現頸靜脈擴張伴V波右心室S3奔馬律肝腫大 水腫腹水.早期篩查 體格檢查先天性心臟病(室缺、艾森曼格綜合征等)心臟雜音、紫紺和杵狀指遺傳性毛細血管擴張癥反復自發鼻衄特異性表皮膚毛細血管擴張下肢靜脈血栓腓腸肌壓痛，且病側下肢周徑比對側粗1厘米以上結締組織病面部紅斑，粘膜潰瘍，關節腫脹畸形，雷諾現象、血管雜音早期篩查 體格檢查右室肥大右室勞損右房增大電軸右偏正常不能完全排除PAH幫助估測： 1）病情嚴重程度 2）治療是否有效 3）肺動脈高壓分類早期篩查 心電圖肺門動脈突出外周血管供應減少（截斷現象）右心室擴大至

10、胸骨后區 胸部X片：正常不能完全排除PAH早期篩查 胸片篩查PAH最重要的無創方法sPAP=sRVP=4V2+RAP臨床價值估測肺動脈收縮壓評估病情嚴重程度和預后（右房壓，左右室大小，Tei指數，心包積液等）病因診斷（發現心內畸形，大血管畸形等，排除左心病變）sPAP：肺動脈收縮壓，sRVP：右室收縮壓，RAP：右房壓早期篩查 超聲心動圖早期篩查 超聲心動圖右心導管檢查：長期以來是肺動脈高壓診斷的金標準 確定診斷 右心導管金標準為什么要進行血液動力學評估？進行診斷，mPAP確定病因，肺毛壓，PCWP選擇治療方案, 急性肺血管擴張試驗可以對病情進展及治療效果進行評估(心輸出量、右房壓、肺血管阻力

11、)可以預測患者對長期鈣離子拮抗劑的反應確定診斷 右心導管右心導管檢查示意圖上腔靜脈下腔靜脈主動脈肺動脈右心房右心室左心室主動脈右心導管氣囊右心導管急性血管擴張試驗吸入NO吸入伊洛前列素依前列醇腺苷肺動脈平均壓下降到40mmHg之下肺動脈平均壓下降幅度超過10mmHg心輸出量增加或不變陽性確定診斷 右心導管 10%特發性PAH患者急性肺血管擴張試驗陽性， 其他類型患者更低只有試驗陽性的患者中才能開始長期使用CCBs的治療（同時長期監測臨床和血液動力學效果）急性血管擴張藥物試驗結果陰性的肺動脈高壓患者使用CCBs會增加發病率和死亡率確定診斷 急性血管擴張試驗有無肺間質病變及其程度，肺、胸腔及肺動脈

12、內有無占位、淋巴結壓迫血管壁有無增厚及充盈缺損性改變確診大多數慢性血栓栓塞性肺動脈高壓明確分類與病因 胸部CT 慢性血栓栓塞性肺高壓的術前評價 臨床診斷為肺血管炎，了解肺血管受累程度臨床懷疑有慢性血栓栓塞性肺高壓而無創檢查不能提供充分證據并非常規檢查項目 診斷肺動脈內腫瘤明確分類與病因 肺動脈造影Courtesy of: Michael McGoon, MD明確分類與病因 肺動脈造影慢性栓塞性肺高壓造影左右肺上葉肺動脈稀疏，有缺支和狹窄改變。左肺下葉、內、外、后基底段肺動脈管徑纖細，部分分支閉塞。右肺中葉狹窄及閉塞。右肺下葉各段動脈纖細，部分狹窄，狹窄后擴張肺血管炎明確分類與病因 肺動脈造影肺

13、功能：了解患者有無通氣障礙或彌散障礙睡眠監測：15%阻塞性睡眠呼吸障礙的患者合并肺高壓肺通氣灌注掃描：對診斷慢性血栓栓塞性肺高壓（CTEPH）有重要價值明確分類與病因 其他檢查病情評估 判斷嚴重程度和預后 應進一步評估嚴重程度 成功診斷PAH并不意味診斷結束 運動試驗 6分鐘步行距離 心肺運動試驗癥狀評分 Borg呼吸困難評分心肺功能 WHO功能分級血液動力學 右心導管 超聲心動圖影像學檢查 超聲心動圖 核磁共振生物學標記物 腦鈉素BNP 肌鈣蛋白等了解病情判斷預后評價治療反應評價PAH患者活動耐量最重要的檢查方法結合Borg呼吸困難分級指數評價PAH患者的心肺功能狀態病情評估 6分鐘步行距離

14、試驗6分鐘步行距離 與PAH患者生存時間相關0204060801000102030405060Survival rate (%)Long distance group(332 m)Short distance group(332 m)Time (mo)6-minute-walk distance strongly predictive of survival332 m: 92% 3-year survivalMiyamoto S et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:487-492.0級沒有任何呼吸困難癥狀0.5級呼吸困難癥狀非常非常輕微（剛剛能

15、覺察到）1級呼吸困難癥狀非常輕微2級呼吸困難癥狀輕微（輕）3級有中等程度的呼吸困難癥狀4級呼吸困難癥狀稍微有點重5級呼吸困難癥狀嚴重（重）6級7級呼吸困難癥狀非常重8級9級10級呼吸困難癥狀非常非常嚴重（最重）病情評估 Borg Scale分級 級患者體力活動不受限，日常體力活動不會導致氣短、乏力、胸痛或黑朦 級患者體力活動輕度受限，休息時無不適，但日常活動會出現氣短、乏力、胸痛或近乎暈厥 級患者體力活動明顯受限，休息時無不適，但低于日常活動量時即出現氣短、乏力、胸痛或近乎暈厥 級患者不能進行任何體力活動，有右心衰竭的征象，休息時可有氣短和（或）乏力，任何體力活動都可加重癥狀首次入院時的PAH

16、功能評級與預后密切相關治療前后的功能評級變化是療效評價重要的指標病情評估 WHO功能分級McLaughlin VV, et al. Circulation. 2002;106:1477-1482. 020406080100Survival (%) 012243648607284No. at risk16233957048302010MonthsFC=3FC=4p=0.0001 by log-rank test847260483624120100 80 60 40 20 0FC=1No. at risk:FC=2FC=3FC=4Survival (%)MonthsWHO功能分級對生存時間的影響F

17、unctional Class at BaselineFunctional Class at 1715 mos1020304663861121156分鐘步行距離試驗與WHO功能分級相關*p0.05vs control subjectsp0.05vs WHO functional class IIp380 m)2. WHO功能分級 (I or II)3. 心肺運動試驗 (VO2max 10.4)4. 生活質量改善血流動力學改善癥狀利尿劑華法令地高辛吸 氧指征：合并右心功能不全的PAH患者密切監測血鉀維持在正常水平指征：CO4L/min或CI100次/min 心室率偏快的心房顫動抗肺動脈原位血栓形

18、成，改善預后PAH患者：建議INR：1.5-2.5CTEPH患者：建議INR：2.0-3.0指征：血氧飽和度低于90%先天性體肺分流性心臟病無此限制長期氧療可能延緩自然病程進展傳統治療CO：心輸出量 CI：心博指數肺動脈高壓的治療 傳統治療肺動脈高壓的治療鈣通道阻滯劑前列環素類內皮素受體拮抗劑 磷酸二酯酶抑制劑 目前治療 血管痙攣機 制：只有少數患者有效，多數肺血管重構為主，無效只有急性肺血管擴張試驗陽性患者才能從中獲益適應癥： 應用1年后應再次進行急性肺血管擴張試驗重新評價是否持續敏感，只有長期敏感才能繼續使用鈣通道阻滯劑Sitbon O, et al. Circulation, 2005,

19、111(23):3105-3111 McLaughlin VV, et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2009;53;1573-1619肺動脈高壓的治療 鈣通道阻滯劑肺動脈高壓基礎治療口服抗凝劑, 利尿劑, 吸氧, 地高辛 .口服 CCB繼續 CCB治療持續陽性是陽性陰性急性血管舒張試驗不用CCB治療 mPAP下降10mmHg，絕對值下降至40mmHg，伴心輸出量不變或增加Sitbon O, et al. Circulation. 2005;111:3105-3111.3rd World PAH Symposium. J Am Coll Cardiol 2004;43:1

20、S-90S.ACCP Guidelines. Chest 2004;126:1S-92S.Gali N, et al. ESC Guidelines. Eur Heart J 2004;25:2243-78.密切監測長期臨床和血流動力學反應 內皮素受體拮抗劑 磷酸二酯酶抑制劑 前列環素類肺動脈高壓的治療 靶向藥物 依前列醇(epoprostenol ，Flolan） * 曲前列環素（treprostinil ，Remodulin） *靜脈 曲前列環素（treprostinil ，Remodulin）伊洛前列素(iloprost，萬他維Ventavis ）曲前列環素（treprostinil)吸

21、入 貝前列素(beraprost，Berasil)前列環素類肺動脈高壓的治療 靶向藥物口服皮下 *FDA 批準臨床開發中 非FDA 批準伊前列醇（Epoprostenol）1. 頭痛, 臉紅, 下頜痛, 腹瀉,惡心, 皮疹, 肌肉骨骼痛2. 過量: 低血壓, 高輸出，心力衰竭3. 突然中斷: 惡化或死亡4. 導管相關的感染副作用前列環素類曲前列環素 ( Treprostinil Remodulin)持續皮下注射不良反應：注射部位疼痛、頭痛、惡心、腹瀉、皮疹 前列環素類吸入伊洛前列素 (iloprost，萬他維）適應癥：肺動脈高壓 NYHA 分級 III IV缺點：半衰期短，血液動力學效果持續3

22、0-90分鐘用法：霧化吸入2.5-5 , 6 -9 次/d (每次 4 10 min)副作用: 咳嗽,臉紅, 頭痛費用昂貴Olschewski H, et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329.前列環素類 波生坦（Bosentan，全可利，Tracleer）*安貝生坦（Ambrisentan ，Letairis ) *西他生坦（Sitaxsentan，Thelin ）內皮素受體拮抗劑肺動脈高壓的治療 靶向藥物非選擇性*FDA 批準退市選擇性選擇性西他生坦因肝臟毒性于今年3月退市！2002年歐洲上市改善臨床癥狀和血液動力學指標提高運動耐量改善生活治療和生存率推遲到

23、達臨床惡化時間被歐洲和美國指南認為治療心功能分級級以上PAH患者的首選藥物波生坦（Bosentan，全可利）內皮素受體拮抗劑適應癥：特發性肺動脈高壓，硬皮病相關肺動脈高壓，先天性心臟病相關性肺動脈高壓劑量：62.5mg bid (1-4周） 125mg bid (4周后）不良反應：肝臟轉氨酶可逆性升高費用昂貴波生坦（Bosentan，全可利）內皮素受體拮抗劑 西地那非 Sildenafil（Revatio ）* 他達那非 Tadalafil（Cialis ）伐地那非（Vardenafil） 磷酸二酯酶抑制劑肺動脈高壓的治療 靶向藥物123*FDA批準臨床開發西地那非（Sildenafil，萬艾

24、可）2005年被FDA批準用于治療肺動脈高壓 (NYHA級)禁忌與硝酸鹽合用，但可與其它任何藥物合用口服，相對便宜 主要副作用:頭痛、臉紅、消化不良及鼻出血磷酸二酯酶抑制劑肺動脈高壓的治療流程圖以往治療藥物存在問題藥物作用靶點單一藥物使用并發癥多藥物價格昂貴，一般患者難以負擔Rho激酶抑制劑肺高血壓的治療 指南中最新推薦的藥物 肺高血壓治療新突破-RHO激酶抑制劑滿足所有肺動脈高壓患者需求的Rho激酶抑制劑安全有效減輕患者負擔川威-法舒地爾注射液川威鹽酸法舒地爾注射液鹽酸法舒地爾Fasudil為5-異喹啉磺酰胺衍生物，具有親脂性和親水性，親脂性則很容易通過血腦屏障國際上唯一一個已經上市的Rho

25、激酶抑制劑21世紀以來正逐漸成為全世界學者對于心腦血管及其他疾病的新的研究熱點HClRhoROK信號通路功能主要調節細胞骨架蛋白合成和降解、移動、收縮等參予細胞的基本生命過程細胞遷移細胞增殖細胞存活RhoCdc42RacROCKROCKRas超家族Rho家族Rho/Rho激酶簡介 Rho激酶激活是導致PAH的關鍵因素肺動脈高壓NO產生炎性細胞移行表皮改變增生遷徙鈣敏度炎性細胞移行滋養血管密度 血管重構外周血管阻力肺動脈壓力血管損傷中膜/血管平滑肌細胞血管平滑肌高度收縮 內皮功能紊亂內膜/內皮組織外膜Rho激酶未知誘發因素Tohoku J Exp Med 2007; 211:309-320 肺高

26、血壓患者Rho激酶活性增加特發性肺動脈高壓病人(IPAH)的肺動脈血管中Rho激酶(ROCK-I和ROCK-II)的表達明顯高于正常對照組(Control)。 Circ J 2006: 7:174-178血管痙攣發生神經元細胞軸突損傷炎癥反應發生catMBSRhoPeffectorRho-kinaseRhocatMBSATPADPPiInactiveactive拮抗MLCMLCPATPADPPi拮抗降低肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化物積聚 促進降解減少合成阻斷Rho激酶系統的作用機制肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化物積聚 阻斷Rho激酶系統的作用機制Tohoku J Exp Med 2007; 21

27、1:309-320KATP開放劑其它失活川威作用多靶點 全面降低肺血管阻力抑制平滑肌收縮，擴張血管上調eNOS活性，提高內皮細胞功能減輕炎性反應，降低肺動脈壓力抑制平滑肌收縮，靶向擴張血管 川威只擴張痙攣的血管（中、小動脈，如Willis環） ，不影響心臟輸出量，對正常血管擴張十分微弱，對血壓影響很小。J. Neurosurg. 1986,65:80-85 川威治療PAH安全、有效*p0.005, p0.05, p0.02.mPAP 平均肺動脈壓 mTPR 全肺阻力指數下降，患者病情得到明顯改善 CI 心指數指數上升，患者心臟功能得到恢復SAP 全身動脈壓 無明顯下降，不會造成患 者低血壓Ci

28、rc J 2006;70:174-178基線至法舒地爾治療后30分鐘時參數的變化。 冠狀動脈狹窄處 Pediatr Cardiol DOI 10.1007/s00246-2008-9315-z抑制平滑肌收縮，靶向擴張血管摘 要: Rho激酶抑制劑可治療先天性心臟病急性肺動脈高壓。不同于其他血管擴張劑，法舒地爾對全身血管系統擴張小于肺血管系統，這是法舒地爾對肺動脈高壓治療的另一優點。 RHO激酶參與低氧引起的內皮eNOS的下調Rho-kinase Mediates Hypoxia-Induced Downregulation of Endotherlial Nitric Oxide Syntha

29、se Circulation. 2002;106:57-62結論：研究表明低氧引起的eNOS表達的降低是通過Rho激酶介導的。Rho激酶抑制劑可能對低氧引起的肺動脈高壓具有治療的價值。 上調eNOS活性，改善內皮細胞功能 低氧引起的eNOS表達的降低是通過Rho激酶介導的。fasudil可以上調eNOS的表達，防治低氧誘導的PAHCirculation. 2002;106:57-62 川威減輕炎性反應，降低肺動脈壓力Heart Vessels 2010,255:144-149 法舒地爾通過降低hsCRP，明顯降低肺動脈壓力肺動脈壓力的改變P0.05 法舒地爾治療PAH療效更顯著平均肺動脈壓控制

30、組安慰劑組波生坦西地那非法舒地爾與傳統治療藥物比較，川威能夠明顯降低患者肺動脈壓Eur Respir J 2010; 36:800-807 川威首次進入2010年中國肺高血壓診治指南 Rho激酶通路激活是PAH患者發病機制中的一個重要環節 研究已證實使用Rho激酶抑制劑則能降低肺動脈壓力并逆轉肺血管和右心室重構靜脈注射法舒地爾（fasudil，商品名：川威）可降低PAH患者的肺血管阻力，增加CO，并且安全性好法舒地爾靜脈注射對PAH患者的急性血流動力學影響與吸入伊洛前列素相似 Rho激酶抑制劑已被公認為比較有潛力的新興PAH治療藥物。心血管疾病防治指南和共識2010-人民衛生出版社共識起草專家

31、：荊志成 減輕患者經濟負擔藥品種類藥品名稱單價治療劑量/日治療費用/日（元）前列環素類藥物伊洛前列素300元/支6-9支1800-2700內皮素受體拮抗劑波生坦565元/粒2粒1130Rho激酶抑制劑法舒地爾87元/支3-4支260-350川威：更適合國人使用的PAH治療藥物川威治療PAH的優勢多靶點保護，作用位點更低不影響全身血壓，使用更安全首次進入2010年中國肺高血壓診治指南 高性價比的治療藥 Rho激酶研究進展 Confirmed in humans 人體實驗確認 Confirmed in animal models 動物模型確認VSMC hypercontraction 血管平滑肌細

32、胞過收縮Cerebral vasospasm 神經外科腦血管痙攣Coronary vasospasm 冠狀動脈血管痙攣Hypertension 高血壓Pulmonary hypertension 肺動脈高壓Sudden death 猝死 Arteriosclerotic diseases 動脈粥樣硬化病變Angina 絞痛Myocardial infarction 高膽固醇心肌梗死Restenosis 再狹窄Stroke 卒中Hypertensive vascular disease 原發性高血壓Heart failure 心功能衰竭Cardiac allograft vasulopathy 心臟移植物血管病變Vein graft disease 靜脈內膜增生 Other SMC disorders 其他平滑肌細胞痙攣Bronchial asthma 支氣管哮喘Glaucoma 青光眼Others 其他Osteo