1、妊娠和產后甲狀腺疾病癥狀診治指南 -臨床甲狀腺功能減退癥-亞臨床甲狀腺功能減退癥-自身抗體陽性 指南推薦級別介紹強度分級推薦強度涵義A強力推薦。證據肯定，能夠改善健康的結局，利大于弊B推薦。有很好證據，能夠改善健康的結局，利大于弊C不做推薦或者不作為常規推薦。有很好證據，能夠改善健康的結局，但是利弊接近均等D反對推薦。因為證據不夠有力或者對于健康結局弊大于利I缺乏證據，或者證據質量差，或者證據自相矛盾，無法確定對健康結局的利弊妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南臨床甲狀腺功能減退癥亞臨床甲狀腺功能減退癥內 容妊娠期甲狀腺激素變化概述妊娠期臨床甲減疾病介紹妊娠期亞臨床甲減疾病介紹妊娠期臨床甲減/亞臨床甲

2、減的治療內 容妊娠期甲狀腺激素變化概述妊娠期臨床甲減妊娠期亞臨床甲減妊娠期臨床甲減/亞臨床甲減的治療妊娠期母體甲狀腺激素產生和代謝的變化血清甲狀腺素結合球蛋白（TBG）增加血清絨毛膜促性腺激素（hCG）增加胎盤型、型脫碘酶活性增加腎臟對碘清除率增加TBG對妊娠期甲狀腺激素水平的影響TBG在排卵后第20天開始升高，20-24周達高峰，維持到產后數周TBG水平是非妊娠時的倍血清TT4和TT3增加 血清TT4水平是非妊娠時的倍Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005; 15: 44-53hCG對妊娠期甲狀腺激素水平的影響Harada A, et al. J Clin Endoc

3、rirol Metab,1979; 48(5): 793-7971.51.00.550403020100010203040妊娠周數TSH(mIU/L)hCG(IU/L1000)hCGTSH這張圖能很形象的表達hCG對妊娠甲狀腺激素水平的影響一般hCG每增高10000IU/L，TSH降低血清hCG水平增加，TSH水平降低發生在妊娠第8-14周妊娠10-12周是下降的最低點妊娠期婦女甲狀腺功能指標的生理改變血清TSH水平的正常范圍應根據妊娠各期特別是妊娠早期確定Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005, 15: 44-53 +100+500-50與未妊娠時相比較改變的百分率(

4、%)10203040妊娠時間(周)孕早期孕中期孕晚期TBGTT4FT4TSHTg & TV妊娠期甲狀腺功能評估各指標的改變（無碘缺乏或自身免疫性甲狀腺疾病）甲狀腺球蛋白和甲狀腺體積小 結妊娠期母體甲狀腺激素產生和代謝發生變化妊娠期甲狀腺激素水平與非妊娠時相比有明顯的改變內 容妊娠期甲狀腺激素變化概述妊娠期臨床甲減妊娠期亞臨床甲減妊娠期臨床甲減/亞臨床甲減的治療臨床甲狀腺功能減退的定義甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism，簡稱甲減）是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織利用不足導致的全身代謝減低綜合征。妊娠期臨床甲減的診斷標準推薦2-1妊娠期臨床甲減的診斷標準是：血清TSH妊娠期參考值的

5、上限（97.5th），血清FT410mIU/L，無論FT4是否降低，均按臨床甲減處理。推薦級別：B中國指南推薦的參考值試劑公司 孕早期孕中期孕晚期方法TSH(mIU/L)DPC 10.13-3.930.26-3.500.42-3.85化學發光免疫分析法Abbott 20.03-3.60.27-3.80.28-5.07化學發光免疫分析法Roche 20.05-5.170.39-5.220.6-6.84電化學免疫分析測定法Bayer 30.03-4.510.05-4.500.47-4.54化學發光免疫分析法FT4 (pmol/L)DPC 112.00-23.3411.20-21.469.80-18

6、.20化學發光免疫分析法Abbott 211.49-18.849.74-17.159.63-18.33化學發光免疫分析法Roche 212.91-22.359.81-17.269.12-15.71電化學免疫分析測定法Bayer 311.80-21.0010.6-17.609.20-16.70化學發光免疫分析法1李佳, 等. 中華內分泌代謝雜志, 2008; 24: 605-6082. 羅軍, 等. 中華圍產醫學雜志 待發表.3. YanY, et al. Clinical Endocrinology, 2011; 74(2): 262-269血清TSH在診斷中的應用妊娠早期TSH參考范圍應該低

7、于非妊娠人群30-50%正常人TSH參考范圍部分學者提出作為妊娠早期TSH正常范圍的上限本指南沒有推薦作為妊娠早期TSH正常范圍的上限，而是采用妊娠期特異血清TSH參考范圍1. Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005, 15: 44-532. Hollowell JG, et al. Thyroid, 2005; 15: 72-76 3. J Clin Endocrin Metab. 2007妊娠期采用特異診斷標準診斷臨床甲減發生率高于未采用妊娠特異診斷標準二：國內流行病學調查研究：共納入4800例妊娠處于前20周婦女一：美國妊娠期臨床甲減的患病率是0.3%-0.5%，

8、國內報告的患病率是1.0%Shan ZY, et al. Eur J Clin Invest, 2009; 39: 37-42指南指出：臨床甲減對妊娠結局的危害肯定推薦2-3妊娠期臨床甲減損害后代的神經智力發育增加早產、流產、低體重兒、死胎和妊娠高血壓的危險證據肯定，必須給予治療推薦級別：A妊娠期臨床甲減增加妊娠不良結局的發生風險Abalovich等人研究表明，妊娠期臨床甲減發生流產的風險增加60%Leung等報告其發生妊娠期高血壓的風險增加22%Allen等則發現臨床甲減孕婦發生死胎的風險升高妊娠期臨床甲減對胎兒神經智力發育也可能有不良影響妊娠不良結局包括流產、妊娠期高血壓、死胎、早產、低體

9、重兒等妊娠期臨床甲減組兒童智力發育顯著減低納入62例甲減妊娠期婦女（其中48例未經治療）與相匹配的124例對照組。對兒童智力的評估采用瑞文兒童智力量表-III評估Haddow JE, et al. N Engl J Med, 1999; 341: 549-555妊娠期臨床甲減必須接受治療指南推薦：妊娠期臨床甲減必須接受治療妊娠期臨床甲減接受治療后對兒童智力發育與對照組無異Haddow JE, et al. N Engl J Med, 1999; 341: 549-555小 結妊娠期臨床甲減的診斷標準是：血清TSH妊娠期特異參考值的上限（th），血清FT410mIU/L，無論FT4是否降低，均按

10、臨床甲減處理臨床甲減對妊娠結局的危害是肯定的，必須接受治療妊娠期臨床甲減接受有效治療后對兒童智力發育無影響內 容妊娠期甲狀腺激素變化概述妊娠期臨床甲減妊娠期亞臨床甲減妊娠期臨床甲減/亞臨床甲減的治療妊娠期亞臨床甲減的診斷標準推薦3-1妊娠期亞臨床甲減的診斷標準是：血清TSH妊娠期特異參考值的上限（97.5th），血清FT4在參考值范圍之內（2.5th -97.5th）推薦級別：A妊娠期采用特異診斷標準診斷亞臨床甲減發生率高于未采用妊娠特異診斷標準流行病學調查研究。共納入4800例妊娠處于前20周婦女進行研究Shan ZY, et al. Eur J Clin Invest, 2009; 39:

11、 37-42亞臨床甲減增加不良妊娠結局和后代神經智力發育損害的風險推薦3-2妊娠婦女亞臨床甲減增加不良妊娠結局和后代神經智力發育損害的風險但是由于循證醫學的證據不足，對于TPOAb陰性的亞臨床甲減妊娠婦女，本指南既不予反對，也不予推薦給予L-T4治療推薦級別：I未經治療的妊娠期亞臨床甲減婦女不良妊娠結局風險顯著增加回顧性研究。共納入25,756例進行過甲狀腺篩查和經歷過分娩的婦女，其中404例(2.3%)為亞臨床甲減早產1.01.52.02.53.00.50.0風險增加風險降低胎盤早剝3.0(1.1-8.2)1.8(1.1-2.9)3.5RR(95%CI)Casey BM, et al. Ob

12、stet Gynecol, 2005; 105(2): 239-245妊娠期亞臨床甲減顯著增加流產發生率國內研究，共納入756例孕早期婦女。Wang S, et al. J Endocrinol Invest, 2012，35：322-325組亞臨床甲減婦女后代的智力和精神運動評分顯著降低薛海波, 等. 中華內分泌代謝雜志, 2010; 26(11): 916-920 DPC試劑本研究結果提示：孕婦TSH異常的切點值應當為妊娠特異參考值范圍的上限，而不應當是。TSH水平升高顯著增加亞臨床甲減婦女 后代智力和精神運動發育減低的風險薛海波, 等. 中華內分泌代謝雜志, 2010; 26(11):

13、916-920風險增加風險降低1.81(1.67-5.48)MDI評分降低TSH 2.5-3.93mIU/LPDI評分降低1.02.03.00.0TSH 2.5-3.93mIU/L4.05.06.07.08.09.08.66(2.72-27.57)2.33(1.29-6.99)6.27(2.03-19.34)OR(95%CI) vs TSH2.5 mlU/L)。對研究對象的后代在20-30月齡時進行智力和運動發育指數測評小 結妊娠期亞臨床甲減的診斷標準是：血清TSH妊娠期特異參考值的上限（th），血清FT4在參考值范圍之內（thth）亞臨床甲減增加不良妊娠結局和后代神經智力發育損害的風險內 容

14、妊娠期甲狀腺激素變化概述妊娠期臨床甲減疾病介紹妊娠期亞臨床甲減疾病介紹妊娠期臨床甲減/亞臨床甲減的治療妊娠期臨床甲減的治療目標孕晚期0.1-2.5 mIU/L孕中期孕早期0.2-3.0mIU/L0.3-3.0mIU/L推薦2-4妊娠期臨床甲減的血清TSH治療目標是：孕早期0.1-2.5mIU/L，孕中期0.2-3.0 mIU/L，孕晚期0.3-3.0 mIU/L。一旦確定臨床甲減，立即開始治療，盡早達到上述治療目標。推薦級別：A妊娠期臨床甲減推薦選擇L-T4治療推薦2-5妊娠期臨床甲減選擇左甲狀腺素（L-T4）治療不給予三碘甲狀腺原氨酸（T3）或者干甲狀腺片治療推薦級別：A妊娠期臨床甲減L-T

15、4的完全替代劑量2.0-2.4g/kg體重/d妊娠臨床甲減1.6-1.8g/kg體重/d非妊娠臨床甲減妊娠期臨床甲減L-T4的用藥劑量和方法 L-T4的起始劑量：50-100g/d根據患者的耐受程度增加劑量，盡快達標對于嚴重臨床甲減的患者，在開始治療的數天內給予兩倍替代劑量，使甲狀腺外的T4池盡快恢復正常合并心臟疾病者需要緩慢增加劑量母體對甲狀腺激素需要量的增加發生在妊娠4-6周母體對甲狀腺激素需要量的增加發生在妊娠4-6周，以后逐漸升高，直至妊娠20周達到穩定狀態，持續保持至分娩。Alexander EK, et al. N Engl J Med, 2004; 351: 241-249正在治

16、療中的甲減婦女，妊娠后L-T4的劑量需要增加，大約增加30-50%。1.81.61.41.21.00.80.0010203040妊娠時間(周)L-T4劑量改變比例特殊人群需要增加更多L-T4劑量各組人群L-T4劑量累積增加的比例（與基線相比）Loh JA, et al. Thyroid, 2009; 19: 269-275由于甲狀腺切除和131碘消融術引起的臨床甲減可能需要增加更多劑量。孕晚期35302520151050孕早期孕中期P0.001P0.001P0.001L-T4劑量增加百分比(%)全體入組人群2520151050孕早期孕中期孕晚期P=0.13P=0.06P=0.016L-T4劑量

17、增加百分比(%)原發性甲減接受過GD或甲狀腺腫治療的患者70605040200孕早期孕中期孕晚期P=0.005P=0.008P=0.007L-T4劑量增加百分比(%)103035302520151050孕早期孕中期孕晚期P0.001P0.001P0.001L-T4劑量增加百分比(%)甲癌患者甲減合并妊娠后應立即增加L-T4劑量推薦2-7臨床甲減婦女懷孕后L-T4替代劑量需要增加大約25-30%。根據上述的血清TSH治療目標及時調整劑量。推薦級別：B美國波士頓的一項RCT研究提示，最簡單的方法是：每周立即額外增加2天的劑量（即較妊娠前增加29%）這種方法能夠盡快有效地防止T1期發生低甲狀腺素血癥

18、臨床甲減婦女在什么條件下可以懷孕？臨床甲減婦女計劃懷孕，需要通過L-T4替代治療將甲狀腺激素水平恢復至正常具體治療的目標是：血清TSH2.5 mIU/L，更理想的目標是達到TSH妊娠特異參考值上限75g/dTSH8.0mIU/L100g/dTSH10mIU/L小 結妊娠期臨床甲減的血清TSH治療目標是：孕早期，孕中期0.2-3.0 mIU/L，孕晚期0.3-3.0 mIU/L妊娠期臨床甲減選擇左甲狀腺素（L-T4）治療臨床甲減孕婦妊娠前半期（1-20周）甲狀腺功能的監測頻度是1次/4周，在妊娠26-32周應當檢測一次血清甲狀腺功能指標臨床甲減婦女產后L-T4劑量應降至孕前水平妊娠期亞臨床甲減的

19、治療目標、治療方法和監測頻度與臨床甲減相同 總 結妊娠期甲狀腺激素水平有變化妊娠期臨床甲減/亞臨床甲減診斷標準及危害妊娠期臨床甲減/亞臨床甲減的治療目標及監測妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南甲狀腺自身抗體陽性中華醫學會內分泌學分會/中華醫學會圍產醫學分會內 容妊娠期甲狀腺自身抗體陽性概述妊娠期甲狀腺自身抗體陽性的危害治療與指南推薦總結妊娠期TPOAb陽性發生率高對17,298例妊娠620周婦女血清樣本進行分析。結果顯示，6%(1012例)發生TPOAb陽性Abbassi-Ghanavati M, et al. Obstet Gynecol, 2010; 116(2 Pt 1): 381-386TP

20、OAb陽性婦女TSH水平顯著增高Negro R, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006; 91: 2587-2591研究結束時，TPOAb+未采用L-T4治療的婦女中僅19%在分娩時TSH水平正常Negro 前瞻性研究。對984例（57+58+869）妊娠婦女進行的研究，其中11.7%(115例)為TPOAb+TPOAb陽性的診斷標準推薦5-1甲狀腺自身抗體陽性的診斷標準是：TPOAb的滴度超過試劑盒提供的參考值上限單純甲狀腺自身抗體陽性不伴有血清TSH升高和FT4降低，也稱為甲功正常的甲狀腺自身抗體陽性推薦級別：A小 結TPOAb陽性婦女TSH水平顯著增高

21、甲功正常的甲狀腺自身抗體陽性婦女妊娠期間需要定期監測血清TSH如果發現TSH升高超過了妊娠特異的參考值范圍，應該給予L-T4治療內 容妊娠期甲狀腺自身抗體陽性概述妊娠期甲狀腺自身抗體陽性的危害治療與指南推薦總結薈萃分析結果顯示甲狀腺自身抗體陽性顯著增加流產風險Prummel MF, Wiersinga WM. Eur J Endocrinol, 2004; 150: 751-755三：10項前瞻性研究 流產發生率（Ab+ vs Ab-）： 23% (104/456) vs 11% (336/2957) 1.01.52.02.53.00.50.0Ab+組風險增加Ab+組風險降低二：8項病例對照研

22、究 流產發生率（Ab+ vs Ab-）： 27% (298/1112) vs 12% (147/1245) 2.73(2.20-3.40)2.30(1.80-2.95)3.5流產OR(95%CI)薈萃分析一：英國倫敦瑪麗大學對31項研究進行的系統回顧和薈萃分析結果顯示，抗體陽性組流產發生風險升高2.9倍，；補充L-T4組流產發生率減少52%甲狀腺自身抗體陽性顯著增加習慣性流產患者的下一次流產發生率納入42例習慣性流產患者進行的研究Pratt DE, et al. Fertil Steril, 1993; 60: 1001-1005與對照組相比，甲狀腺自身抗體陽性的輔助生殖婦女的流產風險增加1倍

23、1.01.52.02.53.00.50.0風險增加風險降低甲狀腺自身抗體陽性1.99(1.42-2.79)3.5流產RR(95%CI)P0.0014項研究的薈萃分析 Ab+ (n=141) vs 對照組(n=957)4項前瞻性研究的薈萃分析。共納入1098例接受輔助生殖的婦女Toulis KA, et al. Eur J Endocrinol, 2010; 162: 643-652甲狀腺自身抗體陽性顯著增加早產發生率Glinoer D, et al. J Clin Endocrinol Metab, 1991; 73: 421-427英國倫敦瑪麗大學對5項研究進行的分析結果顯示，抗體陽性組早產發生率升高1.07倍，；L-T4治療可使早產發生率減少69%。甲狀腺自身抗體陽性婦女的胎膜早破發生率顯著增加前瞻性研究，共納入10,062例妊娠婦女，其中1470例甲狀腺自身抗體陽性Haddow JE, et al. Obstet Gynecol, 2010; 116: 58-62習