1、1藥品質量風險管理內容介紹藥品質量風險管理內容介紹 吉林省食品藥品認證和培訓中心 2011年6月25日2本次內容本次內容n第一部分：基本概念及背景介紹第一部分：基本概念及背景介紹n什么是風險；什么是風險；n什么是風險管理；什么是風險管理；n什么是質量風險管理；什么是質量風險管理；n藥品質量風險管理產生的背景及歷程；藥品質量風險管理產生的背景及歷程； n第二部分：風險管理流程及風險管理工具應用第二部分：風險管理流程及風險管理工具應用n質量風險管理流程；質量風險管理流程；n質量風險管理工具介紹及具體運用；質量風險管理工具介紹及具體運用；n第三部分：偏差、變更和糾正預防措施三者之第三部分：偏差、變更

2、和糾正預防措施三者之間關系及示例解讀間關系及示例解讀3第一部分第一部分 基本概念及背景介紹基本概念及背景介紹4n藥品生命周期中的風險管理藥品生命周期中的風險管理5產品（藥品）質量產品（藥品）質量n圖中可以看出：圖中可以看出：n產品（藥品）的質量維護貫穿整個產品（藥品）的質量維護貫穿整個生命周期生命周期n與藥品質量相關的屬性始終與與藥品質量相關的屬性始終與臨床試驗所用臨床試驗所用樣品相一致樣品相一致（藥品質量的關鍵屬性與臨床研（藥品質量的關鍵屬性與臨床研究中使用的藥品是一致的）究中使用的藥品是一致的）6藥品藥品GMPGMP理念發展進程理念發展進程質量控制質量保證設計質量 通過通過過程風險分析過程

3、風險分析這一工具來這一工具來 “設計質量設計質量”, 從源頭上來控制產品質量，確保生產出的藥品從源頭上來控制產品質量，確保生產出的藥品質量與臨床試驗的樣品保持一致。質量與臨床試驗的樣品保持一致。被動性控制建立質量保證體系主動設計全面質量管理7什么是風險什么是風險n原定義：某一事件發生的概率和其后果的組合。原定義：某一事件發生的概率和其后果的組合。nISO31000采用了我國專家提出的定義：不確采用了我國專家提出的定義：不確定性對目標的影響。定性對目標的影響。nICH Q9 風險是損害發生的可能性和嚴重性風險是損害發生的可能性和嚴重性的組合。的組合。n可能性：危害的可能性可能性：危害的可能性/頻

4、率。頻率。 n嚴重性：危害的后果嚴重程度。嚴重性：危害的后果嚴重程度。8910嚴重性嚴重性可能性可能性高高中中低低風險風險可預測性可預測性PSD風險三要素之間關系（風險三要素之間關系（R=PxSxD）11什么是風險管理什么是風險管理n風險管理：通過對風險的識別、衡量和控風險管理：通過對風險的識別、衡量和控制，以最小成本使風險造成的損失降到最制，以最小成本使風險造成的損失降到最低程度的管理方法。低程度的管理方法。 風險管理與保險風險管理與保險威廉斯威廉斯 & 漢斯漢斯 (1964)n風險管理：通過有效組合各種相關技術風險管理：通過有效組合各種相關技術(系統的、有計劃的操作過程系統的、有計

5、劃的操作過程)，有效控制，有效控制風險，妥善處理風險所致損失的后果，以風險，妥善處理風險所致損失的后果，以期以最小成本獲得最大安全保障。期以最小成本獲得最大安全保障。12為什么要風險管理為什么要風險管理n風險管理風險管理目的目的是使風險最小化是使風險最小化n最佳的風險管理是消除風險于未形成之前最佳的風險管理是消除風險于未形成之前n預先評估風險的性質、危害的程度、發生的條預先評估風險的性質、危害的程度、發生的條件、發展的趨勢，從而預置管理的機制制度件、發展的趨勢，從而預置管理的機制制度n對已經發生的風險事件進行評估，確認性質、對已經發生的風險事件進行評估，確認性質、程度、條件、趨勢，從而采取針對

6、性的管控措程度、條件、趨勢，從而采取針對性的管控措施，防止蔓延和重復發生施，防止蔓延和重復發生n不斷地檢討已有的機制與制度，分析其存在的不斷地檢討已有的機制與制度，分析其存在的漏洞，及時予以彌補。漏洞，及時予以彌補。 13什么是質量風險管理什么是質量風險管理 (QRM)n定義：在整個產品生命周期中就藥品的質量風定義：在整個產品生命周期中就藥品的質量風險進行評估、控制、溝通和審核的系統過程。險進行評估、控制、溝通和審核的系統過程。n藥品藥品GMP（2010年修訂）年修訂）n第四節第四節 質量風險管理質量風險管理n質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前

7、瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程。審核的系統過程。n應根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保應根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。證產品質量。n質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應與存在風險的級別相適應。成的文件應與存在風險的級別相適應。 142010年版年版GMP中關于中關于 “風險風險”“”“評估評估”等詞語的使用頻次非常高；比如：等詞語的使用頻次非常高；比如：15質量風險管理產生的歷史背景及歷程質量風險管理產生的歷史背景及歷程n背景

8、背景n社會對藥品安全有效的質量要求不斷提高社會對藥品安全有效的質量要求不斷提高n藥品研發、審批、生產、監管越來越復雜，藥品研發、審批、生產、監管越來越復雜，費用越來越高，研發創新藥物風險增加費用越來越高，研發創新藥物風險增加n藥監部門擁有的資源有限藥監部門擁有的資源有限n政府和工業界：協調社會期望和有限資源的政府和工業界：協調社會期望和有限資源的矛盾，需要有創新的管理理念矛盾，需要有創新的管理理念n工業界與監管部門需要系統的、基于科學的工業界與監管部門需要系統的、基于科學的的決策方式的決策方式16n歷程歷程n2002年美國年美國FDA首倡在質量體系中運用風險管理方法首倡在質量體系中運用風險管理

9、方法n2005年年11月，月，ICH Q9 質量風險管理最終稿完成并推質量風險管理最終稿完成并推薦給各方薦給各方n2006年1月,歐盟EMEA將ICH-Q9轉化為官方指南n2006年6月,FDA將ICH-Q9轉化為官方指南n2006年9月,日本官方將ICH-Q9轉化為日文指南n2006年、年、2008美國、歐盟分別批準為工業指南和美國、歐盟分別批準為工業指南和GMP附件附件n2010年年8月月,世界衛生組織發布了其世界衛生組織發布了其“質量風險管理指質量風險管理指南南(草案草案)”17nICH（國際人用藥品注冊技術協調會議（國際人用藥品注冊技術協調會議 ）n國際藥品監管和工業的協調溝通機制國際

10、藥品監管和工業的協調溝通機制n六個主要成員：歐盟六個主要成員：歐盟(EMEA為主為主)；歐洲藥業協會；歐洲藥業協會(EPPIA)；日本衛生部；日本衛生部(MHW)；日本制藥廠協會；日本制藥廠協會(JPMA)；美國食品藥品管理局；美國食品藥品管理局(FDA)；美國藥業研；美國藥業研究和藥廠協會究和藥廠協會(PHRMA)nICH近年頒布的文件，如近年頒布的文件，如 Q8藥品開發；藥品開發；Q9質質量風險管理和量風險管理和 Q10藥品質量體系，從純粹的技藥品質量體系，從純粹的技術要求擴展到管理理念的闡述，標志著監管指術要求擴展到管理理念的闡述，標志著監管指導思想發生了重大變化。導思想發生了重大變化。

11、 18第二部分第二部分 風險管理流程及風險管理工具應用風險管理流程及風險管理工具應用19質量風險管理流程質量風險管理流程 啟動質量風險管理程序啟動質量風險管理程序風險回顧風險回顧 風險評估風險評估風險評價風險評價 不可接受不可接受風險控制風險控制風險分析風險分析風險降低風險降低風險確認風險確認事件的回顧事件的回顧風險接受風險接受 風險管理的結果風險管理的結果 風險評估的工具風險評估的工具 風險溝通風險溝通引自ICHQ920n風險評估：是指在一個風險管理過程中，風險評估：是指在一個風險管理過程中，對支持風險決策的資料進行組織的系統對支持風險決策的資料進行組織的系統過程。包括危害的確認，以及當暴露

12、那過程。包括危害的確認，以及當暴露那些危害時的相關風險進行分析與評價。些危害時的相關風險進行分析與評價。n風險評估（關注三個問題：什么可能導風險評估（關注三個問題：什么可能導致錯誤發生，產生錯誤的可能性是多少，致錯誤發生，產生錯誤的可能性是多少，錯誤產生的后果是什么？）錯誤產生的后果是什么？）是非常重要是非常重要的一個部分。的一個部分。21n風險確認：指發現潛在的質量危害，它關注風險確認：指發現潛在的質量危害，它關注“什什么可能會出現問題么可能會出現問題”.n如何確認風險：如何確認風險：n1、生產歷史數據進行分析，經常出現偏差的項目（如、生產歷史數據進行分析，經常出現偏差的項目（如回顧，趨勢分

13、析等）；回顧，趨勢分析等）；n2、關鍵工藝控制點（影響產品質量的關鍵因素）確定、關鍵工藝控制點（影響產品質量的關鍵因素）確定為風險較大工序；（如原料、片劑、無菌制劑）為風險較大工序；（如原料、片劑、無菌制劑）n3、根據產品的控制指標進行風險識別，對影響控制指、根據產品的控制指標進行風險識別，對影響控制指標的因素進行倒推，找出影響這些指標的因素就是識別標的因素進行倒推，找出影響這些指標的因素就是識別出的風險。（如輸液產品的的關鍵控制指標）出的風險。（如輸液產品的的關鍵控制指標）22n風險分析：是對已識別危害的估計，可用風險分析：是對已識別危害的估計，可用定性或定量方法描述質量危害發生的可能定性或

14、定量方法描述質量危害發生的可能性和嚴重性。它關注性和嚴重性。它關注”產生錯誤的可能性產生錯誤的可能性是多少？錯誤產生的后果是什么是多少？錯誤產生的后果是什么”.n風險分析可采取定性或定量的方式進行，風險分析可采取定性或定量的方式進行，通常根據該風險的嚴重性、發生的概率和通常根據該風險的嚴重性、發生的概率和可檢測性進行匯總分析。可檢測性進行匯總分析。23n風險評價：是根據給定的風險標準對所識風險評價：是根據給定的風險標準對所識別、分析的風險進行比較、判別的過程。別、分析的風險進行比較、判別的過程。n因風險評價是主觀的，所以風險等級的得出也是主觀的。24n風險控制：將風險降低到可接受的水平風險控制

15、：將風險降低到可接受的水平的各種決定和措施。它重點關注：的各種決定和措施。它重點關注：n質量風險是否在可接受水平上？質量風險是否在可接受水平上？n可采取什么措施來降低或消除質量風險？可采取什么措施來降低或消除質量風險？n在利益、質量風險和資源之間的平衡點是什在利益、質量風險和資源之間的平衡點是什么？么？n在控制已確認質量風險時是否會導致新在控制已確認質量風險時是否會導致新的質量風險？的質量風險？25n風險降低風險降低 ：指質量風險超過可接受水平時用：指質量風險超過可接受水平時用于于降低和避免質量風險的過程降低和避免質量風險的過程，包括為降低風，包括為降低風險的嚴重性或其發生概率所采取的措施；險

16、的嚴重性或其發生概率所采取的措施；n一般講風險的危害性很難降低，主要從降低風一般講風險的危害性很難降低，主要從降低風險發生的可能性和提高風險的可檢測性上來降險發生的可能性和提高風險的可檢測性上來降低風險低風險n風險接受：接受風險的決定，剩余風險達到可風險接受：接受風險的決定，剩余風險達到可接受的水平。接受的水平。 261、通過降低風險發生的概率來減少風險的級別、通過降低風險發生的概率來減少風險的級別滅菌工藝選擇滅菌工藝選擇，在采用無，在采用無菌分裝或流通蒸汽滅菌時，菌分裝或流通蒸汽滅菌時，其無菌保證水平非常低其無菌保證水平非常低（10-3），那么產品被污），那么產品被污染的風險會很高，并且通染

17、的風險會很高，并且通過最終處理是無法證明完過最終處理是無法證明完全去除的，如果采用最終全去除的，如果采用最終滅菌方式滅菌方式,則至少能夠保證則至少能夠保證無菌保證水平在百萬分之無菌保證水平在百萬分之一以上一以上,產品的染菌可能會產品的染菌可能會大大降低大大降低;所以產品開發期所以產品開發期間，應首選最終滅菌。通間，應首選最終滅菌。通過降低染菌的概率來達到過降低染菌的概率來達到降低風險的目的。降低風險的目的。272、通過提高可檢測性來降低風險的級別、通過提高可檢測性來降低風險的級別2829303132n風險溝通：交換風險信息。在風險管理風險溝通：交換風險信息。在風險管理全過程中，事件相關各方進行

18、全面、連全過程中，事件相關各方進行全面、連續的風險信息交流，續的風險信息交流，是風險管理的重要是風險管理的重要組成部分。組成部分。n保證風險管理的有效和全面性保證風險管理的有效和全面性33n風險回顧：對質量風險管理的過程進行風險回顧：對質量風險管理的過程進行監測，并定期對其進行回顧評審的過程監測，并定期對其進行回顧評審的過程 34風險管理的實施風險管理的實施n風險管理的職責應明確；風險管理的職責應明確；n職責應在管理規程中或各部門職責中明確，如：在質量風險管理活動職責應在管理規程中或各部門職責中明確，如：在質量風險管理活動中，質量的職責，生產的職責，設備的職責，供應的職責等等；中，質量的職責，

19、生產的職責，設備的職責，供應的職責等等；n風險管理開展的時機應確定；風險管理開展的時機應確定；n藥品研發階段：藥品研發階段：n工藝路線摸索；n影響質量屬性及參數的確定；n藥品生產階段：藥品生產階段：n變更控制n偏差處理（包括OOS調查）n客戶投訴n改擴建廠房、設施，新購置或更換或改造設備時n產品質量回顧n趨勢分析n持續穩定性考察。n風險管理規程風險管理規程35質量風險管理工具介紹及具體運用質量風險管理工具介紹及具體運用n1、基本的風險管理簡易方法（流程圖、檢查列、基本的風險管理簡易方法（流程圖、檢查列表、過程映射、因果圖、魚骨圖等）表、過程映射、因果圖、魚骨圖等）n2、預先危害分析、預先危害分

20、析 (PHA)n3、失效模式影響分析、失效模式影響分析 (FMEA)n4、危害分析及關鍵控制點、危害分析及關鍵控制點 (HACCP)n5、故障樹（判斷圖）分析故障樹（判斷圖）分析 (FTA) n6、危害可操作性分析、危害可操作性分析 (HAZOP)n7、失效模式、影響及危害性分析、失效模式、影響及危害性分析(FMECA)n8、風險分級和過濾、風險分級和過濾n9、其他支持性統計工具、其他支持性統計工具36n風險管理風險管理工具只是引導大家可以采用的分析方法，工具只是引導大家可以采用的分析方法，在實際在實際過程中可能會蘊含一種或幾種風險分析工過程中可能會蘊含一種或幾種風險分析工具具，亦或采取風險管

21、理工具之外的風險管理程序，亦或采取風險管理工具之外的風險管理程序（經驗或內部程序）。（經驗或內部程序）。n風險管理一些定性或定量的風險管理工具在評分風險管理一些定性或定量的風險管理工具在評分過程中，因風險評價是主觀的，所以風險等級的過程中，因風險評價是主觀的，所以風險等級的得出也是主觀的。得出也是主觀的。n非正式風險管理程序非正式風險管理程序:使用經驗的工具或企業內部使用經驗的工具或企業內部SOP，也是非常有效的風險管理的手段。，也是非常有效的風險管理的手段。n非正式的工具或內部非正式的工具或內部SOP包括：包括：n質量審計質量審計n投訴處理投訴處理n產品質量回顧（趨勢分析）產品質量回顧（趨勢

22、分析）n偏差處理等。偏差處理等。37一、基本的風險管理簡易方法一、基本的風險管理簡易方法38n1、流程圖、流程圖n你不能指望一個不熟悉系統過程的人提出你不能指望一個不熟悉系統過程的人提出正確的改進意見，流程圖可以展示系統的正確的改進意見，流程圖可以展示系統的全部過程的銜接關系，和魚骨圖一起用可全部過程的銜接關系，和魚骨圖一起用可以對事故原因有更有效的分析。以對事故原因有更有效的分析。流程圖的流程圖的目的就是目的就是明確流程明確流程。n直觀、簡單易懂；直觀、簡單易懂；39某公司內部質量審計（自檢）流程圖某公司內部質量審計（自檢）流程圖40生產工藝流程圖生產工藝流程圖41n2、基準比較、基準比較n

23、可以適合于監管者對企業的橫向比較或可以適合于監管者對企業的橫向比較或企業內部不同車間之間比較，找出控制企業內部不同車間之間比較，找出控制的的“基準基準”，通過這樣的目標設定，可，通過這樣的目標設定，可以明確行業的平均標準，或企業各車間以明確行業的平均標準，或企業各車間的實際運行情況。（平均水平、中間線）的實際運行情況。（平均水平、中間線）n本企業不同車間或不同生產企業間安瓿本企業不同車間或不同生產企業間安瓿燈檢一次合格率比較。燈檢一次合格率比較。42我們通過簡單的計算就可以知道除了我們通過簡單的計算就可以知道除了A廠以廠以外，其它發酵廠這兩個產品的平均染菌率為外，其它發酵廠這兩個產品的平均染菌

24、率為 8%，但是，但是A廠這兩個產品的平均染菌率卻高廠這兩個產品的平均染菌率卻高達達19%，這就意味著，這就意味著A廠對于染菌控制的能廠對于染菌控制的能力低于發酵行業絕大多數企業的平均控制能力低于發酵行業絕大多數企業的平均控制能力，其質量控制能力是非常低下的。我們可力，其質量控制能力是非常低下的。我們可以設定我們質量改進的目標為行業平均水平以設定我們質量改進的目標為行業平均水平8%作為我們染菌控制的作為我們染菌控制的“基準基準”。那么。那么A廠廠需要查找原因來解決這樣的問題。以達到目需要查找原因來解決這樣的問題。以達到目前的平均水平。前的平均水平。對對8家企業家企業2000年年-2006年兩種

25、產品的染菌率水平進行比較年兩種產品的染菌率水平進行比較43n3、核對清單。核對清單是簡便易行又非、核對清單。核對清單是簡便易行又非常有效的工具，如飛機起飛前飛行員例常有效的工具，如飛機起飛前飛行員例行檢查需帶的物品清單，這是安全工作行檢查需帶的物品清單，這是安全工作需要。（防止遺漏）需要。（防止遺漏）n但在使用該工具時不能認為這些清單是但在使用該工具時不能認為這些清單是全面的，他們更適合用做識別有關危險全面的，他們更適合用做識別有關危險的起點。的起點。4445464、過程圖、過程圖通過過程通過過程圖會清晰圖會清晰的了解一的了解一個產品加個產品加工的工序工的工序情況情況47n5、因果圖，亦稱魚骨

26、圖、石川圖。、因果圖，亦稱魚骨圖、石川圖。n一般它是用來從不良結果反推其可能產一般它是用來從不良結果反推其可能產生的原因。生的原因。n應用：應用：n提供一個清晰、簡單并圖示化所涉及的步驟n簡單易懂，說明并系統地分析復雜的工藝過程與相關風險n使用一些其它工具之前經常會用到該工具48nA廠展開廠展開GMP培訓多年了，但是一直以來效果就不好，公司浪費了大量的金錢和人力物培訓多年了，但是一直以來效果就不好，公司浪費了大量的金錢和人力物力，但是沒有任何的收效。為了分析和解決某公司不能有效的培訓員工的問題，質量部力，但是沒有任何的收效。為了分析和解決某公司不能有效的培訓員工的問題，質量部門召集相關部門的管

27、理經理召開了為期一天的因果分析。首先他們進行了門召集相關部門的管理經理召開了為期一天的因果分析。首先他們進行了“頭腦風暴頭腦風暴”活動，要求各個經理自由發揮把他們認為的造成這個現象的原因分別單獨羅列在小的紙活動，要求各個經理自由發揮把他們認為的造成這個現象的原因分別單獨羅列在小的紙張上。自由討論和分析了兩個小時后，他們分別得出了以下表格的理由。張上。自由討論和分析了兩個小時后，他們分別得出了以下表格的理由。n用因果分析圖整理匯總如下圖，我們可以發現用因果分析圖整理匯總如下圖，我們可以發現“考核的原因考核的原因”是這個工廠培訓效果不佳是這個工廠培訓效果不佳的主要原因。必須結合合適的有針對性地整改

28、來改善這個問題。的主要原因。必須結合合適的有針對性地整改來改善這個問題。49大家可以大家可以就某個缺就某個缺陷問題展陷問題展開討論，開討論，從不同的從不同的角度找出角度找出原因來加原因來加以分析；以分析；50n6、控制圖控制圖(Control Charts)，這是最早這是最早應用的工具之一，最初是休哈特幫助工人應用的工具之一，最初是休哈特幫助工人測量他們的工作過程，在這個圖中你可以測量他們的工作過程，在這個圖中你可以找到系統偏差和特殊偏差。系統偏差是正找到系統偏差和特殊偏差。系統偏差是正態分布而特殊偏差則隨其原因變動。使用態分布而特殊偏差則隨其原因變動。使用這個圖要利用管理統計的一些原則或結果

29、。這個圖要利用管理統計的一些原則或結果。n產品質量回顧中應用較多產品質量回顧中應用較多5152n7、直方圖、直方圖(Histogram)，廣泛應用于質，廣泛應用于質量管理工作中，用矩形高度表示數據，量管理工作中，用矩形高度表示數據，使不同組的數據容易互相比較。這個實使不同組的數據容易互相比較。這個實際上是非常簡單的工具。際上是非常簡單的工具。53某公司對某公司對3年來內部審計中出現的缺陷數量進行了按照年來內部審計中出現的缺陷數量進行了按照部門的分類整部門的分類整 54二、預先危害分析（二、預先危害分析（PHA）55nPHA（Process Hazards Analysis）是通過系統）是通過系

30、統的、有條理的方法來識別、評估和控制危害的發生，的、有條理的方法來識別、評估和控制危害的發生，以預防危害事故的發生。以預防危害事故的發生。n用于在事情發生前應用經驗和知識對危害和失敗進用于在事情發生前應用經驗和知識對危害和失敗進行分析，以確定將來可能發生的危害或失敗。行分析，以確定將來可能發生的危害或失敗。n是在項目發展的初期，特別是在概念或設計的開始是在項目發展的初期，特別是在概念或設計的開始階段，對系統存在危害類別、出現條件、事故后果階段，對系統存在危害類別、出現條件、事故后果等進行分析，盡可能評價出潛在的危險性。等進行分析，盡可能評價出潛在的危險性。n對現有及已建成的裝置進行粗略的危害和

31、潛在的事對現有及已建成的裝置進行粗略的危害和潛在的事故分析故分析n是其他危害分析的基礎（比如：是其他危害分析的基礎（比如：FMEA，HAZOP， HACCP等）等）56n步驟：步驟：n1、收集裝置或系統的有關資料，以及其他可靠、收集裝置或系統的有關資料，以及其他可靠的資料（如任何相同或相似的裝置，或者即使的資料（如任何相同或相似的裝置，或者即使工業過程不同但使用相同的設備和物料）；工業過程不同但使用相同的設備和物料）；n2、識別可能導致不希望的后果的主要危害和事、識別可能導致不希望的后果的主要危害和事故的情況；故的情況；n3、分析這些危害的可能原因。通常并不需找出、分析這些危害的可能原因。通常

32、并不需找出所有的原因以判斷事故的可能性；所有的原因以判斷事故的可能性；n4、然后分析每種事故所造成的后果，這些后果、然后分析每種事故所造成的后果，這些后果表示可能事故的最壞的結果；表示可能事故的最壞的結果；n5、進行風險評估；、進行風險評估；n6、建議消除或減少風險控制措施。、建議消除或減少風險控制措施。57在中藥飲片切片過程中的風險評估應用在中藥飲片切片過程中的風險評估應用QYJ-200B 5859三、失效模式影響分析（三、失效模式影響分析（FMEA） 60n失效模式影響分析（失效模式影響分析（ FMEA ）是一種用）是一種用來確定潛在失效模式及其原因的分析方來確定潛在失效模式及其原因的分析

33、方法。具體來說，通過實行法。具體來說，通過實行FMEA，可在，可在產品設計或生產工藝真正實現之前發現產品設計或生產工藝真正實現之前發現產品的弱點，可在產品的弱點，可在設計階段設計階段或在或在大批量大批量生產之前生產之前確定產品缺陷。該工具也同樣確定產品缺陷。該工具也同樣適用于現行的生產工藝和設施設備的評適用于現行的生產工藝和設施設備的評估。估。 61nFMEA最早是由美國國家宇航局最早是由美國國家宇航局(NASA)形成的一形成的一套分析模式，套分析模式，FMEA是一種實用的解決問題的方法，是一種實用的解決問題的方法，他可以使企業提前發現項目中的風險，從而幫助他可以使企業提前發現項目中的風險，從

34、而幫助企業采取措施降低風險，提高生產力和降低損耗。企業采取措施降低風險，提高生產力和降低損耗。通過通過FMEA也可使企業各個部門人員對工藝或設備也可使企業各個部門人員對工藝或設備等從各個角度進行檢測，從而對生產過程進行改等從各個角度進行檢測，從而對生產過程進行改進。進。nFMEA可適用于許多工程領域，目前世界許多可適用于許多工程領域，目前世界許多汽車汽車生產商生產商和電子制造服務商和電子制造服務商(EMS)都已經采用這種都已經采用這種模式進行設計和生產過程的管理和監控。模式進行設計和生產過程的管理和監控。 n美國美國PDA ：四種無菌藥品風險評估事例，主要采：四種無菌藥品風險評估事例，主要采用

35、了用了FMEA風險管理工具。風險管理工具。62nFMEA是一個經驗性定量分析的工具，廣泛應是一個經驗性定量分析的工具，廣泛應用于風險評估和質量持續改進過程。用于風險評估和質量持續改進過程。nFMEA可以被用于風險級別的甄選以及對風險可以被用于風險級別的甄選以及對風險控制活動效果的監控。如可以在設備和設施控制活動效果的監控。如可以在設備和設施（如水系統）中應用，也可用于分析一個制造（如水系統）中應用，也可用于分析一個制造過程（如滅菌操作）及其對產品或工藝的影響。過程（如滅菌操作）及其對產品或工藝的影響。nFMEA決定因素決定因素：團隊合作、知識結構。：團隊合作、知識結構。63FMEA流流程程圖圖

36、6465666768定性風險評估矩陣圖定性風險評估矩陣圖6970n美國美國PDA頒布的質量風險管理指導原則頒布的質量風險管理指導原則附錄列舉的四個無菌藥品風險管理的例附錄列舉的四個無菌藥品風險管理的例子：子：n凍干瓶制劑軋蓋風險評估凍干瓶制劑軋蓋風險評估n無菌灌裝風險評估無菌灌裝風險評估n內毒素限度超標風險評估內毒素限度超標風險評估n滅菌釜失效風險評估滅菌釜失效風險評估71凍干制劑軋蓋風險評估凍干制劑軋蓋風險評估 n目的：由于新規范要求凍干制劑的軋蓋在目的：由于新規范要求凍干制劑的軋蓋在B+A或或C+A條件下進行軋蓋。條件下進行軋蓋。現對該工序可能存在的風險進行評估：現對該工序可能存在的風險進

37、行評估：n1、凍干機泄漏率經過驗證；在凍干開始前和結束時都充入無菌過濾空氣；、凍干機泄漏率經過驗證；在凍干開始前和結束時都充入無菌過濾空氣；進行最終壓塞時還能保持輕微的真空；進行最終壓塞時還能保持輕微的真空；n2、手工把壓塞后的西林瓶托盤卸下并在非、手工把壓塞后的西林瓶托盤卸下并在非A級的環境下轉移到扎蓋區；級的環境下轉移到扎蓋區；n在軋蓋的進口沒有探測膠塞位置的裝置；在軋蓋的進口沒有探測膠塞位置的裝置；n3、軋蓋機可能存在損壞瓶子的問題，如果膠塞上涂抹的硅油過多則在軋、軋蓋機可能存在損壞瓶子的問題，如果膠塞上涂抹的硅油過多則在軋蓋的過程中會出現膠塞擠出和重新壓合的情況。蓋的過程中會出現膠塞擠

38、出和重新壓合的情況。n4、軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是非常重、軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是非常重要的。要的。n5、對于容器密封完整性（有鋁蓋或沒有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸、對于容器密封完整性（有鋁蓋或沒有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標準范圍是經過驗證的并在物料接收時進行過確認。標準范圍是經過驗證的并在物料接收時進行過確認。n6、培養基灌裝驗證，包括了壓塞與軋蓋間持續的過程，培養基灌裝驗證、培養基灌裝驗證，包括了壓塞與軋蓋間持續的過程，培養基灌裝驗證已證明過程可控。已證明過程可控。n7、西林瓶加塞和軋蓋后要、西林瓶加塞和軋蓋后要100% 進

39、行物理外觀檢查。進行物理外觀檢查。n以上是現有企業過程控制基本情況。現對該工序進行風險評估以上是現有企業過程控制基本情況。現對該工序進行風險評估727374757677無菌灌裝風險評估無菌灌裝風險評估n目的：新規范已于目的：新規范已于2011年年3月月1日正式實施，為有效保證無菌制日正式實施，為有效保證無菌制品的質量，降低無菌保障風險，現對無菌生產過程可能存在的風品的質量，降低無菌保障風險，現對無菌生產過程可能存在的風險進行評估：險進行評估： n1、該車間主要進行凍干制品生產，現有、該車間主要進行凍干制品生產，現有1條生產線，車間布局采條生產線，車間布局采用用C+A及及B+A兩個區域設置，人流

40、均單獨進入，其中兩個區域設置，人流均單獨進入，其中B+A級區所級區所使用的容器具均經過干熱及濕熱滅菌處理，膠塞經過清洗、硅化、使用的容器具均經過干熱及濕熱滅菌處理，膠塞經過清洗、硅化、滅菌后進入該區域。藥液在滅菌后進入該區域。藥液在C級區由管道經一級除菌過濾進入級區由管道經一級除菌過濾進入B+A級區，再經除菌過濾進入灌裝機。級區，再經除菌過濾進入灌裝機。n2、灌裝機未采取隔離技術，在取樣和中間控制環節仍采用打開、灌裝機未采取隔離技術，在取樣和中間控制環節仍采用打開有機玻璃門進行操作。人員轉運灌裝好的西林瓶進入凍干機采用有機玻璃門進行操作。人員轉運灌裝好的西林瓶進入凍干機采用人工轉運。西林瓶經清

41、洗和干烤后進入人工轉運。西林瓶經清洗和干烤后進入B+A級區，暴露環節有級區，暴露環節有A級層流保護。膠塞上塞過程采用人工加入膠塞料斗中，且分次加級層流保護。膠塞上塞過程采用人工加入膠塞料斗中，且分次加入。入。n3、該生產線已經過了培養基模擬灌裝驗證，結果符合規定。、該生產線已經過了培養基模擬灌裝驗證，結果符合規定。n現對該無菌灌裝工序進行風險評估：現對該無菌灌裝工序進行風險評估：78本案例中因為如果一旦無菌保證被破壞就有可能導致藥液被染菌，其結果本案例中因為如果一旦無菌保證被破壞就有可能導致藥液被染菌，其結果有可能對病人造成直接嚴重的傷害，所以嚴重性取分值為最高有可能對病人造成直接嚴重的傷害，

42、所以嚴重性取分值為最高10分。分。 798081四、危害分析及關鍵控制點四、危害分析及關鍵控制點 (HACCP)82nHACCP是英文：是英文： Hazard Analysis Critical Control Point 首寫字母縮寫。危害分析及關首寫字母縮寫。危害分析及關鍵控制點。它是一個食品安全衛生管理體系，鍵控制點。它是一個食品安全衛生管理體系，食品行業用它來分析食品生產的各個環節，找食品行業用它來分析食品生產的各個環節，找出具體的安全衛生危害，并通過采取有效的預出具體的安全衛生危害，并通過采取有效的預防控制措施，對各個關鍵環節實施嚴格地監控，防控制措施，對各個關鍵環節實施嚴格地監控，

43、從而實現對食品安全衛生質量的有效控制。從而實現對食品安全衛生質量的有效控制。nHACCP美國美國20世紀世紀60年代，以年代，以FMEA為基礎為基礎發展而來。發展而來。83n美國美國1974年頒布年頒布21 CFR Part113，明確將明確將HACCP原理應用于低酸罐頭食品原理應用于低酸罐頭食品的生產中。歐盟、加拿大、澳大利亞、的生產中。歐盟、加拿大、澳大利亞、英國、日本等國也相繼制訂了相關的英國、日本等國也相繼制訂了相關的HACCP法規或指令。法規或指令。n我國在我國在2002年首次在出口食品企業中提年首次在出口食品企業中提出出HACCP體系審查。體系審查。84n經過不斷的發展，經過不斷的

44、發展，HACCP的概念也被越來的概念也被越來越多地用于食品安全管理體系方面，以及越多地用于食品安全管理體系方面，以及諸如環保，福利，汽車制造、航空航天、諸如環保，福利，汽車制造、航空航天、職業衛生和安全，生產成本等各個方面。職業衛生和安全，生產成本等各個方面。 nHACCP是一種是一種系統的系統的、前瞻性及預防性前瞻性及預防性的的技術，通過測量并監控那些應處于規定限技術，通過測量并監控那些應處于規定限值內的具體參數來值內的具體參數來確保產品質量、可靠性確保產品質量、可靠性以及過程的安全性以及過程的安全性。85HACCPHACCP運用前提：運用前提：GMPGMP、SOPSOPHACCPHACCP

45、主要包括主要包括7 7個步驟：個步驟：1 1、進行危害分析并確定工藝中每個步驟的預防性措施；、進行危害分析并確定工藝中每個步驟的預防性措施；確保所有潛在危害都要考慮到，并確定顯著危害確保所有潛在危害都要考慮到，并確定顯著危害2 2、確定關鍵控制點，、確定關鍵控制點，關注影響產品質量的主要危害；3 3、建立關鍵控制限值；、建立關鍵控制限值；可以建立比規定限值更嚴格的操作限值。（警戒限、糾偏限）4 4、建立監督關鍵控制點的體系；、建立監督關鍵控制點的體系；5 5、建立一旦監測到關鍵控制點不處于受控狀態時所要采取、建立一旦監測到關鍵控制點不處于受控狀態時所要采取的糾正措施；的糾正措施；6 6、建立能

46、夠證實、建立能夠證實HACCPHACCP體系正在有效運行的體系；體系正在有效運行的體系；7 7、建立檔案保存系統。、建立檔案保存系統。 86列出所有潛在危害列出所有潛在危害進行危害分析進行危害分析確定控制措施確定控制措施組成組成HACCP小組小組產品信息描述產品信息描述繪制流程圖繪制流程圖確定關鍵控制點確定關鍵控制點CCPs為各為各CCP確定關鍵控制限確定關鍵控制限建立監控各建立監控各CCP的系統的系統可能出現的偏離制定糾偏措施可能出現的偏離制定糾偏措施建立驗證和監控體系建立驗證和監控體系保存記錄和文件保存記錄和文件根據質量風險管理規程要求根據質量風險管理規程要求,建立風險管理小組建立風險管理

47、小組,對需要進行風險評估對需要進行風險評估的范圍、目標、進度、環節及需要解決的危害進行確定。的范圍、目標、進度、環節及需要解決的危害進行確定。產品名稱、規格、劑型、處方組成、質量標準、包裝形式、產品名稱、規格、劑型、處方組成、質量標準、包裝形式、貯存條件、有效期、運輸條件等。貯存條件、有效期、運輸條件等。制作流程圖，標明操作步驟，相應生產設備，工藝參數，原材料，中間制作流程圖，標明操作步驟，相應生產設備，工藝參數，原材料，中間控制等。并確認是否與實際相符，如有改進應做好記錄。控制等。并確認是否與實際相符，如有改進應做好記錄。根據流程圖討論每一步驟可能出現的潛在危害，可通過提問的方式如，投料根據

48、流程圖討論每一步驟可能出現的潛在危害，可通過提問的方式如，投料多少會怎樣？溫度高低會怎樣？設備故障會怎樣？等。范圍應廣泛全面。多少會怎樣？溫度高低會怎樣？設備故障會怎樣？等。范圍應廣泛全面。 對危害發生的原因進行分析，如設備故障，偏離正常操作條件（參數、儀表、對危害發生的原因進行分析，如設備故障，偏離正常操作條件（參數、儀表、公用設施、中間體）等，人為差錯，及其他因素等。公用設施、中間體）等，人為差錯，及其他因素等。評價這些危評價這些危害的可能性害的可能性和嚴重程度，和嚴重程度，對關鍵的影對關鍵的影響因素列入響因素列入關鍵控制點。關鍵控制點。對上一步驟評價得出的關鍵控制點進行確認，可以使對上一

49、步驟評價得出的關鍵控制點進行確認，可以使用關鍵控制點判定樹進行系統的確認。用關鍵控制點判定樹進行系統的確認。建立控制指標，確保預防、消除或降低危害，關鍵限建立控制指標，確保預防、消除或降低危害，關鍵限值的確定應具有科學性。值的確定應具有科學性。每個監控系統的設計應明確每個監控系統的設計應明確5W1H(what,why,where,when,who,how),如果需要可以建立比限如果需要可以建立比限值更加嚴格的限度（警戒限，糾偏限）減少危害值更加嚴格的限度（警戒限，糾偏限）減少危害對關鍵控制點應預先建立糾偏措施，糾偏措施應包括偏對關鍵控制點應預先建立糾偏措施，糾偏措施應包括偏差原因，產品處理（隔

50、離保存、返工等），糾偏過程記差原因，產品處理（隔離保存、返工等），糾偏過程記錄等，糾偏記錄包括品名，批號，控制點，偏差原因，錄等，糾偏記錄包括品名，批號，控制點，偏差原因，糾偏措施，處理結果，人員日期等。糾偏措施，處理結果，人員日期等。根據確定的關鍵控制點和危害分析情況，對過程進行驗證，證明根據確定的關鍵控制點和危害分析情況，對過程進行驗證，證明在現有的監控體系下能確保關鍵控制點被持續監控。保證風險被在現有的監控體系下能確保關鍵控制點被持續監控。保證風險被持續監控并持續改進。持續監控并持續改進。文件和記錄歸檔保存。以做為工藝規程和偏差處理等后續文件制定和問題處理的依據。文件和記錄歸檔保存。以做

51、為工藝規程和偏差處理等后續文件制定和問題處理的依據。87某公司對針劑廠房凍干機輔助管路系統進行風險評估示例 888990n在實際運用在實際運用HACCPHACCP時可以先從小范圍入手，時可以先從小范圍入手，如工藝問題，通過對如工藝問題，通過對HACCPHACCP的實際運用來的實際運用來掌握實施方法，再循序漸進擴大范圍；掌握實施方法，再循序漸進擴大范圍；n潛在的應用領域潛在的應用領域n對于物理、化學和生物災害（包括微生物污對于物理、化學和生物災害（包括微生物污染）有關風險的識別及管理染）有關風險的識別及管理n工藝被充分理解的前提下來支持關鍵控制點工藝被充分理解的前提下來支持關鍵控制點（關鍵參數（

52、關鍵參數/ /變量）的確定變量）的確定91五、故五、故 障障 樹樹 分析（分析（FTA）92n故障樹分析首先是由美國貝爾電話研究所于故障樹分析首先是由美國貝爾電話研究所于1961年為研究民兵式導彈發射控制系統時提年為研究民兵式導彈發射控制系統時提出來的，出來的，1974年美國原子能委員會運用年美國原子能委員會運用FTA對核電站事故進行了風險評估。對核電站事故進行了風險評估。nFTA是找出產品和工藝的功能性失效的一種方是找出產品和工藝的功能性失效的一種方法。這個工具每次只能評價一個系統失效，其法。這個工具每次只能評價一個系統失效，其結果以失效模式樹的形式表達出來。結果以失效模式樹的形式表達出來。

53、n目的是識別特定事件的起因（源頭事件）。目的是識別特定事件的起因（源頭事件）。n通過圖表進行定性及定量分析展示結果。通過圖表進行定性及定量分析展示結果。93n概率運算概率運算n邏輯運算符邏輯運算符n樹形失效模式樹形失效模式949596n潛在的應用領域潛在的應用領域n建立達到故障根本原因的途徑建立達到故障根本原因的途徑n調查投訴或偏差產生的根本原因，確保問題調查投訴或偏差產生的根本原因，確保問題會系統解決，并且不會導致其它問題發生會系統解決，并且不會導致其它問題發生n評價某一特定問題產生的多種原因。評價某一特定問題產生的多種原因。97六、六、危危險險與可操作性分析（與可操作性分析（HAZOP）9

54、899nHAZOP分析目的是系統、詳細分析目的是系統、詳細地對工藝過程和操作進行檢查，地對工藝過程和操作進行檢查，以確定過程的偏差是否導致不以確定過程的偏差是否導致不希望的后果。該方法可用于連希望的后果。該方法可用于連續或間歇過程，還可以對擬定續或間歇過程，還可以對擬定的操作規程進行分析。的操作規程進行分析。nHAZOP的基本過程以的基本過程以關鍵詞關鍵詞為為引導，找出工作系統中工藝過引導，找出工作系統中工藝過程或狀態的變化（即程或狀態的變化（即偏差偏差），），然后繼續分析造成偏差的然后繼續分析造成偏差的原因原因、后果后果以及可以采取的以及可以采取的對策對策。nHAZOP分析需要準確、最新的分

55、析需要準確、最新的管道儀表圖、生產流程圖、設管道儀表圖、生產流程圖、設計意圖及參數、過程描述等。計意圖及參數、過程描述等。 n關鍵詞包括：關鍵詞包括：100101總結總結n風險管理工具的基礎：風險管理工具的基礎：預先危害分析；n風險管理的過程：風險管理的過程：明確對象、成立小組、明確流程、危害分析、危害評估、危害降低、危害接受；n風險管理是個很有效的工具，但風險評估風險管理是個很有效的工具，但風險評估不能替代企業符合法規要求的前提條件。不能替代企業符合法規要求的前提條件。無菌風險評估報告示例102第三部分第三部分 偏差、變更和糾正預防措施三者偏差、變更和糾正預防措施三者之間關系及示例解讀之間關

56、系及示例解讀103n偏差：偏差：對批準指令或規定標準的任何偏離。對批準指令或規定標準的任何偏離。( (ICHQ7)ICHQ7)n偏差處理：偏差處理：對生產或檢驗過程中出現的或可能存在對生產或檢驗過程中出現的或可能存在影響產品質量的偏差的處理程序。影響產品質量的偏差的處理程序。n偏差處理的目的是出現偏差并不一定意味著產品要偏差處理的目的是出現偏差并不一定意味著產品要報廢或返工，而是要對偏差進行調查，查明原因，報廢或返工，而是要對偏差進行調查，查明原因，判斷偏差嚴重程度、是否會影響產品質量、影響程判斷偏差嚴重程度、是否會影響產品質量、影響程度如何，然后再作出產品的處理決定。同時應提出度如何，然后再

57、作出產品的處理決定。同時應提出糾正及預防措施，以防下次出現同樣的錯誤。糾正及預防措施，以防下次出現同樣的錯誤。偏差處理偏差處理104n根據偏差根據偏差管理的范圍對偏差進行分類：實驗室和管理的范圍對偏差進行分類：實驗室和非實驗室偏差；非實驗室偏差；n實驗室偏差：實驗室偏差：OOS調查；調查；n非實驗室偏差：偏差處理程序；非實驗室偏差：偏差處理程序；n根據偏差對藥品質量影響程度的大小分類：次要根據偏差對藥品質量影響程度的大小分類：次要偏差、主要偏差、嚴重偏差。偏差的分類各企業偏差、主要偏差、嚴重偏差。偏差的分類各企業方式不同。方式不同。主要主要n偏差管理是建立在有效的、足以控制生產過程和偏差管理是

58、建立在有效的、足以控制生產過程和藥品質量的程序（指導文件）或標準的基礎之上藥品質量的程序（指導文件）或標準的基礎之上的。的。105n企業偏差管理過程中的一些問題：企業偏差管理過程中的一些問題：n偏差管理的范圍非常狹小，沒有擴展到偏差管理的范圍非常狹小，沒有擴展到GMP要求的要求的全部范圍。很多偏差僅停留在生產工序，其他輔助工全部范圍。很多偏差僅停留在生產工序，其他輔助工序的偏差處理缺失，比如公用系統、物料管理等環節序的偏差處理缺失，比如公用系統、物料管理等環節的偏差未被引起足夠的重視。的偏差未被引起足夠的重視。其實在生產的所有環節其實在生產的所有環節均存在出現偏差的可能，包括驗證階段。那么在實

59、際均存在出現偏差的可能，包括驗證階段。那么在實際企業執行過程中根本不體現偏差，所以很多偏差都是企業執行過程中根本不體現偏差，所以很多偏差都是被人為的隨意處理，而沒有深入調查和評估影響的程被人為的隨意處理，而沒有深入調查和評估影響的程度。度。n有些企業在有些企業在“偏差偏差”概念之外，非正式地使用概念之外，非正式地使用“問問題題”、“異常情況異常情況”“”“不合格不合格”等概念，不納入偏差等概念，不納入偏差程序進行管理。程序進行管理。106 偏偏差差處處理理程程序序107108109110111112113114115116變更控制變更控制n藥品藥品GMP2010年版第十章第四節變更控制年版第十

60、章第四節變更控制n變更的定義：變更是指即將準備上市或已獲準上變更的定義：變更是指即將準備上市或已獲準上市的藥品在生產、質量控制、使用條件等諸多方市的藥品在生產、質量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品安全性、有效性和化。這些變化可能影響到藥品安全性、有效性和質量可控性。包括藥品生產、質量控制、產品使質量可控性。包括藥品生產、質量控制、產品使用整個藥品生命周期內任何與原來不同的規定和用整個藥品生命周期內任何與原來不同的規定和做法。是為了做法。是為了改進改進的目的而提出的對藥品生產和的目的而提出的對藥品生產和管