1、藥物合成設計The Design of Drug Synthesis 1藥物合成設計最富有挑戰性與創新性挑戰性：化學反應理論高深莫測 化學合成難題無窮無盡 已攻克的難題有待優化完善 要求研究人員理論功底要深 知識面要廣、思維要敏捷、 經驗要豐富、富有創造性。創新性：化合物的創新、合成路線創新 化學反應創新、工藝條件創新 2藥物合成設計基礎：有機合成反應有機合成反應分為：classical organic reaction（500多個）http:/ 經典有機合成反應是理論基礎special organic reaction 特殊反應靠實踐積累 ChemInform Reaction Librar

2、y 收集105萬個反應，常用4000多3學習的目標要求 學會運用已有的知識 化學反應、合成策略、合成經驗最科學、最巧妙地設計目標化合物的最佳合成路線4合成設計發展史1828年以前生命力學說嚴重束縛了人類的化學創造力1828 1917年經典合成時期1917 1972年合成藝術時期1972 以后進入科學設計時期5經典合成時期1828年Wohler偶然使氰銨酸轉化成尿素 打破了“生命力”學說 開創了人工合成新紀元1859年Kekule建立了化學結構理論 奠定了人工合成的理論基礎61902年Willstatter合成天然產物托品醇 天然產物人工合成第一個里程碑托品經典合成法（20步反應）71917年R

3、obinson發明了托品酮合成法 合成反應與技術研究的突破托品三步合成法合成藝術時期8 1951年Robinson設計合成了甾體多環分子9 1962年Woodward領導100多位化學家合成出VB12Woodward將有機合成藝術最完美地展現在世人面前*10著名的化學家Woodward說有機合成是一種藝術11科學設計時期 1972年Corey創造了反合成分析法 綜合運用: 各類合成反應 合成設計原則 合成設計策略 CAD設計技術 進行復雜反應的創造性合成設計12現階段有機合成的發展趨勢高選擇性合成反應 高難度化合物合成高生物活性化合物現階段有機合成幾大新技術手性合成技術仿生合成技術組合化學技術

4、CAD設計技術反向合成分析縱向合成分析131987年Kishi等合成出含64個手性碳的海葵毒素142000年Schreiber等合成的FK1012基因開關研究15合成設計主要任務探索合成路線設計的理論與策略 研 究 合 成 設 計 的 技 術 手 段尋找化合物合成的最佳路線16合成設計四大步驟第一步 目標分子考察：結構特征和理化性質 結構對稱性、重復性、穩定性（戰地偵察）第二步 逆向合成分析：設計各種路線,尋找可得原料, 構建合成樹（戰略設計）第三步 反應選擇性控制：選擇性活化與保護、 化學選擇、立體選擇、區域選擇 （戰術方案）第四步 合成路線評價：確定最佳合成路線 路線短、產率高、原料易得、

5、分離容易、 反應條件易控17反應轉換第一部分：逆合成分析(Retrosynthetic Analysis )18目標分子(Target Molecule):合成目標物合成子(Synthons): 逆向合成分析時， 目標分子切割成的片段(Piece)叫合成子反應轉換產 物 等價試劑 等價中間體目標分子 合成子 合成子 合成等價物(Equivalent)：與合成子相對應的化合物19 合成子的分類離子合成子： a-合成子正離子 d-合成子負離子 自由基合成子: r - 合成子 自由基 R 周環反應合成子: e - 合成子 分子20 a-合成子正離子 ，親電性 Ra a0 a1 a2 a3合成子 等價

6、物 官能團21 d-合成子負離子 ，親核性 Rd d0 d1,2 d1 d2 d3 合成子 等價物 官能團22 r - 合 成 子 (自由基) e - 合 成 子 (分子)合成子名稱 合成子 等價物23逆向合成子(retrons):逆向合成分析時 ， 目標分子中宜轉化的結構單元 經典反應為依據的逆向合成子Diels-Alder反應逆向合成子Claisen重排反應逆向合成子24Robinson增環反應逆向合成子Mannich反應逆向合成子 25 Claisen反應的逆向合成子 Dieckmann反應的逆向合成子26 Cope 重排反應的逆向合成子 Wittig反應的逆向合成子27實例練習 28切

7、割（Disconnection，簡稱 dis）連接（Connection，簡稱 con）重排（Rearrangement，簡稱 rearr）官能團轉換（FGI、FGA、FGR） 逆向合成分析主要手段29切割（Disconnection，簡稱 dis） 找出逆向合成子, 按相應規律進行切割 （主要依據單元反應）逆向合成分析手段（一）Mannich反應逆向合成子dis30以“策略性”鍵為目標進行切割1）CX 鄰近的 CC 鍵 2）CZ鍵：酰胺鍵、酯鍵、醚鍵等 3）C=C雙鍵dis31逆向合成分析手段（二）連接（Connection，簡稱 con） 條件：連接鍵能夠反應斷裂逆轉為原基團（必須條件）

8、連接后能生成一種理想的逆向合成子（優先選擇）32逆向合成分析手段（三）重排（Rearrangement，簡稱 rearr） 找出分子中重排反應可生成的結構Beckmann重排33逆向合成分析手段（四）官能團轉換（FGI、FGA、FGR）官能團轉換三種方式官能團互換（ FGI ） Functional Group Interconversion官能團添加（FGA） Functional Group Addition官能團除去（FGR） Functional Group Removal34（1）官能團互換（ FGI ） Functional Group InterconversionFGIFGIF

9、GI3536（2）官能團添加（ FGA ） Functional Group Addition3738（3）官能團去除（ FGR ）39甾體D環的反合成分析 官能團轉換主要目的1）將目標分子轉換成更易制備的前體化合物 替代目標分子（Alternative target molecule）402）將目標分子中不適用的官能團轉換成所需形式， 或添加可去除的必需官能團413）添加活化基、保護基、阻斷基、或誘導基， 提高反應的選擇性42用逆向合成分析法設計下列合成反應路線練習題43用逆向合成分析法設計下列合成反應路線練習題44逆向合成分析基本原則對稱切割可簡化合成路線不穩定結構先切割、或先轉化官能團影

10、響反應活性或選擇性的基團先轉化CX鍵相鄰的CC鍵優先切割C Z鍵優先切割(酰胺、酯、醚)切割點靠近中部可提高合成匯聚性CC鍵優先切割多分叉點多環分子公共原子間的鍵優先切割C=C優先切割飽和碳鏈添加致活基， 多分支優先添加45醇的合成設計醇衍生物的合成設計烯烴的合成設計芳香酮的合成設計羧酸的合成設計飽和烴的合成設計第二部分：一基團切斷合成設計46醇的合成設計 切斷原則(1): 最佳反應機理生成穩定的離子CN CC-R R-(MgBr)474849ab 切斷原則(2): 最大步驟簡化 切斷原則(3): 最適反應試劑最佳反應路線50叔醇含有兩個相同基團可同時切斷abc最佳試劑簡化 反應更易51六環中

11、有一個雙鍵可采用Diels-Alder反應切斷52H負離子等價試劑: NaBH4 還原醛酮不還原酯 LiAlH4 還原所有羰基化合物 兩個試劑均不還原孤立雙鍵53練習一ab54 醇衍生物的合成設計醇的衍生物均可轉化成醇再切斷55練習題：用逆向合成分析法設計下列化合物合成路線56烯烴的合成設計醇脫水生成烯烴FGI 醛或酮與烴代亞甲基三苯膦(Wittig試劑)反應57切斷原則（4）：多分支點添加58練習七59芳香酮的合成設計設計原理: Friedel - Crafts反應 60abab練習九Friedel - Crafts反應為親電取代反應61羧酸的合成設計羧酸衍生物均可轉化為羧酸再切斷62P33

12、練習十63練習十一新合成路線 ?請寫出合成反應64練習十二羧酸衍生物均可轉化為羧酸再切斷請設計一條不用格氏試劑的合成路線65飽和烴的合成設計羥基添加于多分支點處飽和烴轉換為烯烴或添加活化基OH再切割66小 結用于碳骨架延伸構建67分子切斷標準(1) 最佳反應機理(2) 最大步驟簡化(3) 最適反應試劑68綜合練習題 用逆向合成分析法設計下列化合物的合成路線69第三部分：二基團切斷合成設計 -羥基羰基化合物 ,-不飽和羰基化合物 1,3-二羰基化合物 1,5-二羰基化合物70-羥基羰基化合物71ba72,-不飽和羰基化合物,-切割,-切割7374能生成1，3-二羰基化合物的反應： 羧酸酯與含活潑

13、氫酮、腈、酯化合物反應Claisen反應：分子間酯縮合反應（必需一個酯的位有活潑氫） Dieckmann反應：分子內酯縮合反應（必需一個酯的位有活潑氫）1，3-二羰基化合物的合成75Claissen 縮合，b 路線的對稱性強76ab還有其它設計路線嗎？77787980Reformatsky反應811,5-二羰基化合物1,5-二羰基化合物生成反應Michael反應: 活潑亞甲基化合物和 , -不 飽和羰基化合物堿催化加成活潑亞甲基化合物: 丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷類,-不飽和羰基化合物： ,-烯醛、 ,-烯(炔)酮、,-烯(炔)酯、,-烯腈、,-烯酰胺、,-不飽和硝基化合

14、物、對醌類、雜環,-不飽和烴類821,5-二羰基化合物aba、b切斷的選擇原則：生成穩定的碳負離子83ab84ab858687不選擇b切斷的原因: 1.中間體B的合成較A的合成難 2.中間體A引入一個控制基COOEt, 即利于烷基化的合成又利于Michael加成反應88B可以代替A直接參加Michael反應89Mannich反應具活潑氫原子化合物(酮、醛、酸、酯、氰、硝基烷、炔、酚類及某些雜環)與 甲醛（其它活性大的醛）及氨、仲氨、伯胺縮合反應又稱-氨甲基化反應9091課堂練習練習一練習二練習三練習四92非邏輯切斷合成設計1,2-二氧化合物-羥基羰基化合物1,2-二醇1,4-二氧化合物1,4-

15、二羰基化合物-羥基羰基化合物1,6-二羰化合物931,2-二氧化合物-羥基羰基化合物合成設計 -羥基酸類化合物 -羥基羰基化合物-氨基酸合成設計1,2-二醇化合物合成設計94-羥基羰基化合物合成設計 -羥基酸類化合物-COOH先轉換成為等價合成子 _CN95969798 -羥基羰基化合物單取代炔雙取代炔方法1. RCO_先轉化成等價合成子炔RC CH99100101方法2. 苯偶姻縮合反應102103方法3. 酯偶聯姻縮合反應 Acyloin Condensation羧酸酯在醚、甲苯等惰性溶劑中經金屬鈉還原偶聯生成-羥基酮104105方法4. 羰基-鹵代后親核變親電, 引入 -OR親核親電10

16、61 , 2 - 二醇化合物合成設計方法1. 先轉化成烯，再按烯進行反合成分析107108109110方法2. 利用酮還原成對稱鄰叔二醇、重排進行設計111方法3. 雙鍵過氧化成環氧化物, 增加親電性, 引進-OR1121131,4-二羰基化合物合成設計114極性反轉方法115Darzens反應116酮應先轉變成烯胺，再與-鹵代酸反應117118-羥基羰基化合物合成設計環氧乙基親電取代反應119120利用官能團的轉換可推演出多種方案1211221,6-二羰基化合物合成設計二羰基連接123124小 結-羥基酸類化合物：_COOH轉換為_CN-氨基酸類化合物：-CHO 、NH3 、-CN-羥基羰基化合物：RCO 變 RC CH 苯偶聯姻縮合反應 酯偶聯姻縮合反應 羰基