1、臨床病例臨床病例 男性，男性， 6 6歲時(shí)因自幼皮膚黃色瘤就診。歲時(shí)因自幼皮膚黃色瘤就診?；純撼錾鷷r(shí)臀部即有一綠豆粒大小之疹狀黃患兒出生時(shí)臀部即有一綠豆粒大小之疹狀黃色瘤，以后，黃色瘤漸擴(kuò)展為條紋狀及片狀，色瘤，以后，黃色瘤漸擴(kuò)展為條紋狀及片狀，且頸后、肘部和臏骨等肌腱附著處及眼內(nèi)眥且頸后、肘部和臏骨等肌腱附著處及眼內(nèi)眥部先后出現(xiàn)斑塊狀、條紋狀黃色瘤。部先后出現(xiàn)斑塊狀、條紋狀黃色瘤。5 5歲后歲后雙手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出現(xiàn)大小不雙手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出現(xiàn)大小不等的結(jié)節(jié)狀黃色瘤。等的結(jié)節(jié)狀黃色瘤。臨床病例臨床病例體檢：體檢： 心臟聽(tīng)診自動(dòng)脈瓣區(qū)可聞心臟聽(tīng)診自動(dòng)脈瓣區(qū)可聞級(jí)收縮期雜音級(jí)

2、收縮期雜音實(shí)驗(yàn)室檢查：實(shí)驗(yàn)室檢查： 血清總膽固醇血清總膽固醇(TC) 21.3 mM (2.82-5.95 mM) (TC) 21.3 mM (2.82-5.95 mM) 甘油三酯甘油三酯(TG) 1.2 mM (0.56-1.7 mM) (TG) 1.2 mM (0.56-1.7 mM) 高密度脂蛋白膽固醇高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C) 0.8 mM (1.03-2.07 mM) (HDL-C) 0.8 mM (1.03-2.07 mM) 低密度脂蛋白膽固醇低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 19.6 mM (2.7-3.2 mM)(LDL-C) 19.6 mM (2.7-3.2 mM) 心

3、電圖示左室肥厚及心肌缺血 心臟多普勒檢查顯示自動(dòng)脈壁增厚、異常光 斑、自動(dòng)脈狹窄 7歲時(shí)每于猛烈運(yùn)動(dòng)即心絞痛發(fā)作 8歲時(shí)奔跑后突發(fā)前室間隔心肌梗死 10歲于冠脈搭橋術(shù)后猝死 臨床病例臨床病例 該患者患有何種疾??？該患者患有何種疾??？ 其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)妨礙的分子機(jī)制是什么？其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)妨礙的分子機(jī)制是什么？細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)cellular signal transduction) cellular signal transduction) 細(xì)胞經(jīng)過(guò)位于胞膜或胞內(nèi)的受體感受胞外信號(hào)細(xì)胞經(jīng)過(guò)位于胞膜或胞內(nèi)的受體感受胞外信號(hào)的刺激，經(jīng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換來(lái)影的刺激，經(jīng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)

4、的轉(zhuǎn)換來(lái)影響細(xì)胞的生物學(xué)功能，這一過(guò)程稱為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。響細(xì)胞的生物學(xué)功能，這一過(guò)程稱為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。一、信號(hào)一、信號(hào) 配體：受體所接受的外界信號(hào)統(tǒng)稱為配體，包括神經(jīng)遞質(zhì)、配體：受體所接受的外界信號(hào)統(tǒng)稱為配體，包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、生長(zhǎng)因子、光子、某些化學(xué)物質(zhì)及其他細(xì)胞外信號(hào)。激素、生長(zhǎng)因子、光子、某些化學(xué)物質(zhì)及其他細(xì)胞外信號(hào)。一物理信號(hào)一物理信號(hào)1.1.光信號(hào)、磁場(chǎng)、聲、輻射等光信號(hào)、磁場(chǎng)、聲、輻射等2.2.電信號(hào)電信號(hào): :電信號(hào)是最重要的物理信號(hào)，指細(xì)胞膜靜息電位改電信號(hào)是最重要的物理信號(hào)，指細(xì)胞膜靜息電位改 變時(shí)所引起動(dòng)作電位的定向傳播，主要由于細(xì)胞內(nèi)變時(shí)所引起動(dòng)作電位的定向傳播，主要由

5、于細(xì)胞內(nèi) 外離子濃度的差別以及各種電壓門控的離子通道交外離子濃度的差別以及各種電壓門控的離子通道交 互啟閉所呵斥，在神經(jīng)細(xì)胞中表現(xiàn)尤為突出?；㈤]所呵斥，在神經(jīng)細(xì)胞中表現(xiàn)尤為突出。 3.3.機(jī)械信號(hào)機(jī)械信號(hào): :如磨擦力、壓力、牽張力及血液在血管中流動(dòng)所如磨擦力、壓力、牽張力及血液在血管中流動(dòng)所 產(chǎn)生的切應(yīng)力等。產(chǎn)生的切應(yīng)力等。二二 化學(xué)信號(hào)化學(xué)信號(hào) 根據(jù)作用的間隔范圍：根據(jù)作用的間隔范圍：1 1、內(nèi)分泌系統(tǒng)的化學(xué)信號(hào)：激素、內(nèi)分泌系統(tǒng)的化學(xué)信號(hào)：激素 最遠(yuǎn)最遠(yuǎn)2 2、神經(jīng)系統(tǒng)的化學(xué)信號(hào)：神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)系統(tǒng)的化學(xué)信號(hào)：神經(jīng)遞質(zhì) 最近最近3 3、旁分泌系統(tǒng)的化學(xué)信號(hào)：各種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、旁分

6、泌系統(tǒng)的化學(xué)信號(hào)：各種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、 與細(xì)胞分化發(fā)育有關(guān)的因子作用間隔介于上兩者之間與細(xì)胞分化發(fā)育有關(guān)的因子作用間隔介于上兩者之間三生物大分子的構(gòu)造信號(hào)三生物大分子的構(gòu)造信號(hào)二、受體二、受體 受體是一種蛋白質(zhì)，存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)，能接受外界的信號(hào)并將這一信號(hào)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)的一系列生化反響，從而對(duì)細(xì)胞的構(gòu)造或功能產(chǎn)生影響。一 受體的特點(diǎn) 1、 高度特異性 2、 高親和力 3、 可飽和性 4、 可逆性：非共價(jià)可逆性結(jié)合二 受體的分類1、細(xì)胞外表受體：可分為離子通道受體、G蛋白偶聯(lián)受體、具有酶活性的受體-水溶性化學(xué)信號(hào)分子及其他細(xì)胞外表信號(hào)分子2、細(xì)胞內(nèi)受體：位于胞漿或胞核內(nèi) - 脂溶性化學(xué)

7、信號(hào)分子 1 1、具有酶活性的受體、具有酶活性的受體 舉例：酪氨酸蛋白激酶相關(guān)受體舉例：酪氨酸蛋白激酶相關(guān)受體構(gòu)造：配體結(jié)合區(qū)構(gòu)造：配體結(jié)合區(qū)-越膜區(qū)越膜區(qū) - - 激酶活性區(qū)激酶活性區(qū)機(jī)制：機(jī)制： 配體與配體結(jié)合區(qū)結(jié)合配體與配體結(jié)合區(qū)結(jié)合 經(jīng)過(guò)蛋白質(zhì)構(gòu)象的變化，激活激酶活性區(qū)的酶活性經(jīng)過(guò)蛋白質(zhì)構(gòu)象的變化，激活激酶活性區(qū)的酶活性 后者把使底物磷酸化，即把細(xì)胞外的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)后者把使底物磷酸化，即把細(xì)胞外的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi) 常見(jiàn)配體：如胰島素、類胰島素生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子、常見(jiàn)配體：如胰島素、類胰島素生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子和集落刺激因子等表皮生長(zhǎng)因子和集落刺激因子等2 2

8、、離子通道受體、離子通道受體配體門控通道：配體門控通道： 其本身是一種或幾種離子的離子通道，受配體的調(diào)理作其本身是一種或幾種離子的離子通道，受配體的調(diào)理作 用開(kāi)放或封鎖，控制離子進(jìn)出細(xì)胞。如用開(kāi)放或封鎖，控制離子進(jìn)出細(xì)胞。如N-N-乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體電壓門控通道：電壓門控通道： 當(dāng)膜電位發(fā)生改動(dòng)時(shí)，有些離子通道也可以開(kāi)放當(dāng)膜電位發(fā)生改動(dòng)時(shí)，有些離子通道也可以開(kāi)放 機(jī)制：機(jī)制： 此類受體在細(xì)此類受體在細(xì) 胞膜中胞膜中與效應(yīng)器是分開(kāi)的，必需與效應(yīng)器是分開(kāi)的，必需偶聯(lián)一種結(jié)合偶聯(lián)一種結(jié)合GTPGTP的蛋白的蛋白G G蛋白，才干將信號(hào)蛋白，才干將信號(hào)轉(zhuǎn)給效應(yīng)器轉(zhuǎn)給效應(yīng)器 如圖如圖 構(gòu)造：細(xì)胞外區(qū)

9、配體結(jié)合區(qū)構(gòu)造：細(xì)胞外區(qū)配體結(jié)合區(qū)- - 跨膜區(qū)七次跨膜跨膜區(qū)七次跨膜 - -細(xì)胞質(zhì)區(qū)有細(xì)胞質(zhì)區(qū)有G G蛋白結(jié)合部位蛋白結(jié)合部位 Activation of cAMP-dependent protein kinase, PKA 1 1、概念：又稱鳥苷酸結(jié)合蛋白，普通是指任何可與鳥苷酸結(jié)合、概念：又稱鳥苷酸結(jié)合蛋白，普通是指任何可與鳥苷酸結(jié)合的蛋白質(zhì)的總稱。的蛋白質(zhì)的總稱。 2 2、構(gòu)造與分類：、構(gòu)造與分類：(1)(1)異三聚體異三聚體G G蛋白蛋白 構(gòu)造：由構(gòu)造：由、等等3 3個(gè)不同的亞單位構(gòu)成的異聚體。個(gè)不同的亞單位構(gòu)成的異聚體。 GDP- GDP- GTP- GTP-、 分類根據(jù)分類根據(jù)亞

10、單位的構(gòu)造與活性：亞單位的構(gòu)造與活性： GsGs家族：具家族：具ss亞單位對(duì)效應(yīng)蛋白起激活作用：亞單位對(duì)效應(yīng)蛋白起激活作用：3 3種種GiGi家族：具家族：具ii亞單位對(duì)效應(yīng)蛋白起抑制造用：亞單位對(duì)效應(yīng)蛋白起抑制造用：9 9種種GqGq家族：尚不清楚，家族：尚不清楚，7 7種亞單位種亞單位 作用機(jī)制：作用機(jī)制： 配體與受體結(jié)合配體與受體結(jié)合 受體蛋白空間構(gòu)象改動(dòng)，與受體蛋白空間構(gòu)象改動(dòng)，與G G蛋白蛋白亞單位相接觸亞單位相接觸 -GDP -GDP轉(zhuǎn)變成為轉(zhuǎn)變成為-GTP-GTP，與與、亞單位分別亞單位分別 -GTP -GTP作用于效應(yīng)器，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳送作用于效應(yīng)器，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳送

11、-GTP -GTP轉(zhuǎn)變成為轉(zhuǎn)變成為-GDP-GDP，與效應(yīng)器分別，重新與與效應(yīng)器分別，重新與、 亞單位相結(jié)合恢復(fù)靜息形狀。亞單位相結(jié)合恢復(fù)靜息形狀。另：另： 亞單位的濃度對(duì)亞單位的濃度對(duì)G G蛋白的作用強(qiáng)度起反向調(diào)理作用蛋白的作用強(qiáng)度起反向調(diào)理作用 被被G G蛋白結(jié)合的效應(yīng)蛋白如離子通道、酶分子種類蛋白結(jié)合的效應(yīng)蛋白如離子通道、酶分子種類 取決于細(xì)胞的類型和取決于細(xì)胞的類型和亞單位的類型。亞單位的類型。 210002100028000d, 28000d, 小小G G蛋白超蛋白超家族成員至少有家族成員至少有5050余種余種只需只需G G 功能功能如如Ras Ras 蛋白的活化需接頭蛋蛋白的活化需

12、接頭蛋白和尿苷酸釋放因子的中介白和尿苷酸釋放因子的中介; ;而其失活那么需求而其失活那么需求GTPGTP酶激活蛋酶激活蛋白的協(xié)助白的協(xié)助 位于細(xì)胞內(nèi)位于細(xì)胞內(nèi) 胞內(nèi)受體多為DNA結(jié)合蛋白，存在于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中，能調(diào)理基因的轉(zhuǎn)錄，從而控制相應(yīng)蛋白質(zhì)的表達(dá)。包括甾體激素受體、甲狀腺素受體、維甲酸受體等。 在沒(méi)有激素作用時(shí)，熱休克蛋白(Hsps) 與受體構(gòu)成復(fù)合物，阻止了受體向細(xì)胞核的挪動(dòng)及其與DNA的結(jié)合。當(dāng)激素與受體結(jié)合后，受體構(gòu)象發(fā)生變化，導(dǎo)致熱休克蛋白與其解聚，暴顯露受體核內(nèi)轉(zhuǎn)移部位及DNA結(jié)合部位，從而激素-受體復(fù)合物向內(nèi)轉(zhuǎn)移，并結(jié)合于DNA上特異基因臨近的激素反響元件(HRE)上(見(jiàn)圖

13、)，激活或抑制靶基因，調(diào)理機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育、生殖與參與體內(nèi)的免疫與炎癥反響。 不同的激素-受體復(fù)合物結(jié)合于不同的激素反響元件見(jiàn)表)。結(jié)合于激素反響元件的激素-受體復(fù)合物再與位于啟動(dòng)子區(qū)域的根本錄因子及其它的轉(zhuǎn)錄調(diào)理分子作用，從而開(kāi)放或封鎖其下游基因。 細(xì)胞內(nèi)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理細(xì)胞內(nèi)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理 A A細(xì)胞內(nèi)受體蛋白作用模型細(xì)胞內(nèi)受體蛋白作用模型B B幾種胞內(nèi)受體蛋白超家族成員幾種胞內(nèi)受體蛋白超家族成員 激素反響元件激素反響元件 (HRE)(HRE)激素DNA序列（雙股）糖皮質(zhì)激素5AGAACATGTTCT33TCTTGTACAAGA5雌激素5AGGTCATGACCT33TCCAGTACT

14、GGA5甲狀腺素5AGGTCATGACCT33TCCAGTACTGGA5* *X X代表任一核苷酸代表任一核苷酸 目前知經(jīng)過(guò)細(xì)胞內(nèi)受體調(diào)理的激素有糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激目前知經(jīng)過(guò)細(xì)胞內(nèi)受體調(diào)理的激素有糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲狀腺素素、雄激素、孕激素、雌激素、甲狀腺素T3T3及及T4T4和和1,25-1,25-OHOH2-VD32-VD3等，上述激素除甲狀腺素外均為類固醇化合物。等，上述激素除甲狀腺素外均為類固醇化合物。 核內(nèi)受體核內(nèi)受體-雄激素、孕激素、雌激素、甲狀腺素受體雄激素、孕激素、雌激素、甲狀腺素受體 胞液內(nèi)受體胞液內(nèi)受體-糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素一、腺苷酸環(huán)化酶與

15、一、腺苷酸環(huán)化酶與cAMPcAMP：這是偶聯(lián)這是偶聯(lián)G G蛋白受體作用機(jī)制的一個(gè)典型例子蛋白受體作用機(jī)制的一個(gè)典型例子 1 1、腺苷酸環(huán)化酶、腺苷酸環(huán)化酶ACAC的構(gòu)造及作用的構(gòu)造及作用1 1ACAC的構(gòu)造：的構(gòu)造： 氨基氨基-M1-C1-M2-C2-M1-C1-M2-C2-羧基羧基M1M1、M2M2為疏水區(qū)域，各為疏水區(qū)域，各6 6個(gè)越膜區(qū)域個(gè)越膜區(qū)域C1C1、C2C2為細(xì)胞質(zhì)區(qū)域，能結(jié)合為細(xì)胞質(zhì)區(qū)域，能結(jié)合ATPATP并具酶活性并具酶活性 ACAC共有共有6 6個(gè)亞型，遭到不同的調(diào)控并分布于不同組織。個(gè)亞型，遭到不同的調(diào)控并分布于不同組織。2 2、cAMPcAMP的作用方式及調(diào)控的作用方式

16、及調(diào)控1 1作用方式：作用方式： 在嗅覺(jué)上皮細(xì)胞中可調(diào)控離子通道的通透性在嗅覺(jué)上皮細(xì)胞中可調(diào)控離子通道的通透性 在絕大多數(shù)細(xì)胞中，特異性地激活在絕大多數(shù)細(xì)胞中，特異性地激活cAMPcAMP依賴性蛋白激酶依賴性蛋白激酶A APKAPKAPKAPKA激活激活CREBCREBcAMPcAMP反響元件結(jié)合蛋白，是一些基因反響元件結(jié)合蛋白，是一些基因表達(dá)的調(diào)理因子表達(dá)的調(diào)理因子CREBCREB結(jié)合于相關(guān)基因的結(jié)合于相關(guān)基因的CRECRE區(qū)，在其他特區(qū)，在其他特異性轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控下，啟動(dòng)基因的表達(dá)，表達(dá)的蛋白產(chǎn)物對(duì)異性轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控下，啟動(dòng)基因的表達(dá)，表達(dá)的蛋白產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)。如促糖原分解，

17、特異蛋白合成細(xì)胞產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)。如促糖原分解，特異蛋白合成細(xì)胞分化細(xì)胞分化 催化催化ATPATP分解構(gòu)成分解構(gòu)成cAMPcAMP作為第二信號(hào)在作為第二信號(hào)在G G蛋白的作用下蛋白的作用下ACAC被激活被激活cAMPPKA 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶基因靶基因 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 受體受體2受體受體 M受體受體GsGiAdenylyl cyclase signal transduction pathway 環(huán)核苷酸磷酸二酯酶環(huán)核苷酸磷酸二酯酶PDEPDE催化催化cAMPcAMP進(jìn)展降解生成進(jìn)展降解生成5-AMP5-AMP，使，使cAMPcAMP程度下降，適當(dāng)終止程度下降，適當(dāng)

18、終止cAMPcAMP的作用。的作用。 膜受體被激活膜受體被激活 激活激活G G蛋白蛋白活化磷脂酶活化磷脂酶C CPLCPLC 催化細(xì)胞膜上的催化細(xì)胞膜上的4 4，5-5-磷脂酰肌醇二磷酸磷脂酰肌醇二磷酸PIP2PIP2分解生成：分解生成： 二酰甘油二酰甘油DAGDAG 1 1，4 4，5-5-肌醇三磷酸肌醇三磷酸IP3IP3 IP3IP3使胞內(nèi)使胞內(nèi)Ca2+Ca2+庫(kù)中的庫(kù)中的Ca2+Ca2+釋放到細(xì)胞質(zhì)中釋放到細(xì)胞質(zhì)中 Activation of PKC through G protein coupled receptor 1 1、DAGDAG活化蛋白激酶活化蛋白激酶C CPKCPKC1 1

19、細(xì)胞膜上的細(xì)胞膜上的PKCPKC受受DAGDAG作用而活化，對(duì)作用而活化，對(duì)Ca2+Ca2+親和力加強(qiáng)親和力加強(qiáng) 使底物蛋白酶磷酸化使底物蛋白酶磷酸化2 2DAGDAG的去向：重新利用經(jīng)循環(huán)反響后的去向：重新利用經(jīng)循環(huán)反響后 被被DAGDAG脂酶分解脂酶分解1 1IP3IP3作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3IP3受體，使其的受體，使其的Ca2+Ca2+通道開(kāi)放，通道開(kāi)放， Ca2+ Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中。從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中。- Ca2+- Ca2+的釋放機(jī)制的釋放機(jī)制 2 2Ca2+Ca2+的作用機(jī)制：經(jīng)過(guò)活化鈣結(jié)合蛋白進(jìn)展。的作用機(jī)制：經(jīng)過(guò)活化鈣結(jié)合蛋白進(jìn)展。 舉例：鈣調(diào)

20、素舉例：鈣調(diào)素CaMCaM無(wú)活性無(wú)活性+Ca2+ +Ca2+ Ca2+ Ca2+CaMCaM 有活性復(fù)合物有活性復(fù)合物 激活蛋白激酶或磷酸酶激活蛋白激酶或磷酸酶作用于作用于 底物蛋白，調(diào)理細(xì)胞內(nèi)代謝底物蛋白，調(diào)理細(xì)胞內(nèi)代謝 1.GC1.GC的分類：的分類：1 1膜結(jié)合性膜結(jié)合性GCGC： 是一種跨膜蛋白，起受體作用，其主要配體為神經(jīng)肽是一種跨膜蛋白，起受體作用，其主要配體為神經(jīng)肽 受體域：接受第一信號(hào)的刺激受體域：接受第一信號(hào)的刺激 催化域：分解催化域：分解GTPGTP成為成為cGMP(cGMP(第二信號(hào)第二信號(hào)) )2 2可溶性可溶性GCGC： 存在于細(xì)胞質(zhì)中存在于細(xì)胞質(zhì)中 由兩個(gè)亞單位均含

21、有一個(gè)酶活性部位組成；由兩個(gè)亞單位均含有一個(gè)酶活性部位組成； 需由需由NONO第二信號(hào)激活，可將第二信號(hào)激活，可將GTPGTP分解成為分解成為cGMPcGMP。 1 1直接作用于離子通道：如視網(wǎng)膜光感受器，使直接作用于離子通道：如視網(wǎng)膜光感受器，使NaNa離子通道離子通道 開(kāi)放，開(kāi)放，NaNa離子入胞，使膜去極化，產(chǎn)生光感效應(yīng)。離子入胞，使膜去極化，產(chǎn)生光感效應(yīng)。 2 2直接作用于直接作用于cGMPcGMP依賴性蛋白激酶依賴性蛋白激酶PKGPKG：作用于靶蛋白，：作用于靶蛋白， 調(diào)理胞內(nèi)代謝促糖原合成，加快調(diào)理胞內(nèi)代謝促糖原合成，加快DNADNA復(fù)制復(fù)制細(xì)胞分裂細(xì)胞分裂 調(diào)控機(jī)制同調(diào)控機(jī)制同c

22、AMPcAMP 某種信號(hào)途徑如某種信號(hào)途徑如G G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體 胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+Ca2+庫(kù)釋庫(kù)釋放間接放間接 配體閘門通道直配體閘門通道直接接 導(dǎo)致導(dǎo)致Ca2+Ca2+濃度濃度 上升上升NONO合酶活性上升合酶活性上升 催化精氨酸轉(zhuǎn)化構(gòu)催化精氨酸轉(zhuǎn)化構(gòu)成成NONO和瓜氨酸和瓜氨酸 NONO調(diào)理細(xì)胞內(nèi)代謝：如可以提高調(diào)理細(xì)胞內(nèi)代謝：如可以提高cGMPcGMP濃度而產(chǎn)生一系列代謝反響濃度而產(chǎn)生一系列代謝反響 近期的研討已闡明，一氧化氮具有免疫調(diào)理、神經(jīng)傳送、近期的研討已闡明，一氧化氮具有免疫調(diào)理、神經(jīng)傳送、血壓生理調(diào)控和血小板凝聚的抑制等生理功能。血壓生理調(diào)控和血小板凝聚的抑制等生理功

23、能。 Nitric Oxide Signaling Pathway 受體類型受體類型/ /效應(yīng)器：效應(yīng)器： 偶聯(lián)偶聯(lián)G G 蛋蛋白受體白受體 酪氨酸激酶類酪氨酸激酶類受體受體GCGC 偶聯(lián)偶聯(lián)G G 蛋蛋白受體白受體 AC 第二信號(hào)：第二信號(hào)： cAMP cGMP NO Ca2+ IP3 DAG 蛋白激酶：蛋白激酶： PKA PKG Ca2+Ca2+CaMCaM依賴依賴性蛋白激酶性蛋白激酶 PKC 底物蛋白磷酸化底物蛋白磷酸化 生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)配體閘門通道配體閘門通道 PLC 同一類受體可產(chǎn)生多種第二信號(hào)；不同同一類受體可產(chǎn)生多種第二信號(hào)；不同種類受體可產(chǎn)生同一第二信號(hào)。種類受體可產(chǎn)生同一

24、第二信號(hào)。 闡明細(xì)闡明細(xì)胞內(nèi)的不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并非獨(dú)立存在，胞內(nèi)的不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并非獨(dú)立存在，而是存在著多種交互的聯(lián)絡(luò)而是存在著多種交互的聯(lián)絡(luò) 級(jí)聯(lián)反響：級(jí)聯(lián)反響： 即催化某一反響的蛋白質(zhì)由上一步反響的產(chǎn)物激活或抑制。即催化某一反響的蛋白質(zhì)由上一步反響的產(chǎn)物激活或抑制。優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)： 經(jīng)過(guò)單一種類的經(jīng)過(guò)單一種類的化學(xué)分子便可調(diào)理一系化學(xué)分子便可調(diào)理一系列酶促反響列酶促反響 使信號(hào)逐級(jí)放大使信號(hào)逐級(jí)放大第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)妨礙與疾病細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)妨礙與疾病受體?。菏荏w病： 因受體的數(shù)量、構(gòu)造或調(diào)理功能變化，使受體不能正常因受體的數(shù)量、構(gòu)造或調(diào)理功能變化，使受體不能正常介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的

25、效應(yīng)所引起的疾病。介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。 一、受體異常與疾病一、受體異常與疾病受體下調(diào)或減敏：受體下調(diào)或減敏： 受體數(shù)量減少或靶細(xì)胞對(duì)配體刺激的反響性減弱受體數(shù)量減少或靶細(xì)胞對(duì)配體刺激的反響性減弱受體上調(diào)或增敏：受體上調(diào)或增敏： 受體數(shù)量添加或在缺乏配體時(shí)自發(fā)激活或?qū)φＥ潴w受體數(shù)量添加或在缺乏配體時(shí)自發(fā)激活或?qū)φＥ潴w 反響性加強(qiáng)反響性加強(qiáng)遺傳性受體病遺傳性受體病本身免疫受體病本身免疫受體病繼發(fā)性受體異常繼發(fā)性受體異常家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥家族性腎性尿崩癥家族性腎性尿崩癥甲狀腺素抵抗綜合征甲狀腺素抵抗綜合征重癥肌無(wú)力重癥肌無(wú)力本身免疫性甲狀腺病本身免疫性甲狀

26、腺病 損傷性：膜磷脂分解代償性：ligandLDL-R1 1、合成妨礙、合成妨礙2 2、轉(zhuǎn)運(yùn)妨礙、轉(zhuǎn)運(yùn)妨礙3 3、與配體結(jié)合妨礙、與配體結(jié)合妨礙4 4、內(nèi)吞缺陷、內(nèi)吞缺陷數(shù)目數(shù)目1. 1. 家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥 因編碼因編碼LDLLDL受體的基因突變，使細(xì)胞外表受體的基因突變，使細(xì)胞外表LDLLDL受體減受體減少或缺失，引起脂質(zhì)代謝紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化。少或缺失，引起脂質(zhì)代謝紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化。(1) LDL(1) LDL受體的代謝受體的代謝核核粗粗面面內(nèi)內(nèi)質(zhì)質(zhì)網(wǎng)網(wǎng)高高爾爾基基體體囊囊泡泡溶溶酶酶體體核核內(nèi)內(nèi)體體(2)(2)表現(xiàn)表現(xiàn)v 常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳v LDLL

27、DL受體減少受體減少v 血漿血漿LDLLDL程度升高程度升高v 早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化(1) (1) 機(jī)制機(jī)制Ach運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢 Na+Na+內(nèi)流內(nèi)流肌纖維收縮肌纖維收縮AchAch受體受體抗抗 n-Achn-Ach受體抗體受體抗體2. 2. 重癥肌無(wú)力重癥肌無(wú)力 因存在抗因存在抗n-Achn-Ach受體的抗體而引起的本身免疫性疾病。受體的抗體而引起的本身免疫性疾病。受累橫紋肌稍行活動(dòng)后即疲憊無(wú)力，休憩后恢復(fù)。受累橫紋肌稍行活動(dòng)后即疲憊無(wú)力，休憩后恢復(fù)。(2) 表現(xiàn)GTPGDP效應(yīng)蛋白通道載體PLCGTPGDPGs+GTPACCl-、H2O編碼編碼Gs 的基因的基因(GNAS1)突變

28、突變(1) (1) 機(jī)制機(jī)制 30304040垂體腺瘤垂體腺瘤 GTP酶抑制，酶抑制，Gs 繼續(xù)激活繼續(xù)激活 AC活性活性， cAMPGH分泌分泌2 2、肢端肥大癥和巨人癥、肢端肥大癥和巨人癥(2)(2)表現(xiàn)表現(xiàn)肢端肥大肢端肥大身體高大身體高大l一一NONO與缺血與缺血- -再灌注損傷再灌注損傷l心肌缺血心肌缺血 NONO合酶合酶 NO NO cGMP cGMP PKGPKGDNADNANF-NF-B B 最先從最先從B B淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn) 與與IgIg輕鏈基因的輕鏈基因的B B序列特異結(jié)合核因子序列特異結(jié)合核因子l B B序列存在于多種基因的啟動(dòng)子和加強(qiáng)子中序列存在于多種基因的啟

29、動(dòng)子和加強(qiáng)子中RTNFa酸性神經(jīng)酸性神經(jīng)鞘磷脂酶鞘磷脂酶神經(jīng)神經(jīng)鞘磷脂鞘磷脂神經(jīng)酰胺神經(jīng)酰胺蛋白激酶蛋白激酶+NF-kBIkB IkBNF-kB基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄細(xì)胞因子細(xì)胞因子, ,炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)l一非胰島素依賴性糖尿病NIDDM, II 型l 受體前l(fā) 胰島素 受體 異常對(duì)胰島素反響性l 受體后遺傳性遺傳性本身免疫性本身免疫性高胰島素血癥高胰島素血癥 繼發(fā)性下調(diào)繼發(fā)性下調(diào) 數(shù)量數(shù)量 親和力親和力 TPKTPK活性活性 甘甘a.a1008a.a1008突變?yōu)轭R突變?yōu)轭Ra.aa.a繼發(fā)性繼發(fā)性絲/蘇aa激酶活性PI3KPI3K抑制抑制IRS-1,IRS-2IRS-1,IRS-2下調(diào)下調(diào)l生物化

30、學(xué)要素生物化學(xué)要素l機(jī)械性要素機(jī)械性要素血管平滑肌細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞 (VSMC)(VSMC)第四節(jié)第四節(jié) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與藥物研發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與藥物研發(fā)1.1.蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶PTKPTK及其靶向抑制劑及其靶向抑制劑 與人類腫瘤相關(guān)的癌基因和抑癌基因其與人類腫瘤相關(guān)的癌基因和抑癌基因其8080編碼蛋白激編碼蛋白激酶，酶， PTKPTK的過(guò)度表達(dá)與腫瘤的生成相關(guān)。的過(guò)度表達(dá)與腫瘤的生成相關(guān)。 PTKPTK抑制劑：抑制劑： 天然天然PTKPTK抑制劑抑制劑: erbstatin: erbstatin和和lavendustinlavendustin 化學(xué)合成化學(xué)合成PTKPTK抑制劑抑制劑: t

31、yTphostin: tyTphostin及其衍生物、新型高效表及其衍生物、新型高效表皮生長(zhǎng)因子受體皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)(EGFR)抑制劑、抑制劑、4-4-毗咯并毗咯并2,3-d2,3-d嘧啶類化嘧啶類化合物、合物、ATPATP競(jìng)爭(zhēng)性競(jìng)爭(zhēng)性EGFREGFR抑制劑以及苯胺抑制劑以及苯胺- -吡唑并吡唑并4,3-d4,3-d嘧啶嘧啶類化合物等。類化合物等。一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及靶向抗癌藥一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及靶向抗癌藥2.2.蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)C(PKC)及其靶向抑制劑及其靶向抑制劑 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)PKCPKC激活后，能引起一系列下游級(jí)聯(lián)反響，最終阻止激活后，能引起一系列下游級(jí)聯(lián)反響，最終阻

32、止多種細(xì)胞毒藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)；降低多種細(xì)胞毒藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)；降低PKCPKC活性，能顯著活性，能顯著促進(jìn)不同細(xì)胞的凋亡，尤其是惡性腫瘤的凋亡。促進(jìn)不同細(xì)胞的凋亡，尤其是惡性腫瘤的凋亡。 UNC-01UNC-01是特異性是特異性PKCPKC抑制劑，能激活抑制劑，能激活caspasecaspase，引起白血病，引起白血病和結(jié)腸癌細(xì)胞調(diào)亡，且可加強(qiáng)化療藥物特異性殺傷和結(jié)腸癌細(xì)胞調(diào)亡，且可加強(qiáng)化療藥物特異性殺傷p53p53突變腫瘤突變腫瘤的效能；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，它對(duì)異體移植瘤，如人上皮癌、纖維的效能；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，它對(duì)異體移植瘤，如人上皮癌、纖維肉瘤、白血病、結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、腎癌

33、等均有療效。肉瘤、白血病、結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、腎癌等均有療效。3.3.法尼基轉(zhuǎn)移酶及其靶向抑制劑法尼基轉(zhuǎn)移酶及其靶向抑制劑 法尼基化是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中幾個(gè)關(guān)鍵蛋白活化所必需的，包括法尼基化是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中幾個(gè)關(guān)鍵蛋白活化所必需的，包括Ras(K-RasRas(K-Ras、N-RasN-Ras和和H-Ras)H-Ras)家族。家族。 RasRas蛋白參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡。蛋白參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡。 正常情況下，正常情況下，RasRas蛋白能與其抑制物結(jié)合而處于無(wú)活性形狀；蛋白能與其抑制物結(jié)合而處于無(wú)活性形狀； 在致癌物質(zhì)的作用下在致癌物質(zhì)的作用下RasRas基因發(fā)生突變時(shí)，基