1、高分子壓敏膠結構對藥物經皮高分子壓敏膠結構對藥物經皮滲透的影響滲透的影響董岸杰董岸杰天津大學化工學院天津大學化工學院Tianjin University化工學院高分子科學與工程系藥用高分子材料及給藥系統研究室化工學院高分子科學與工程系藥用高分子材料及給藥系統研究室電話：電話 email：研究方向：藥用高分子材料及給藥系統研究方向：藥用高分子材料及給藥系統1、可降解聚合物納、可降解聚合物納米藥物及核酸載體米藥物及核酸載體2、藥物控釋和組織、藥物控釋和組織工程用水凝膠材料工程用水凝膠材料3、經皮給藥系統基、經皮給藥系統基質材料與藥物傳遞質材料與藥物傳遞 開環聚合開環聚合

2、 酸酐縮聚酸酐縮聚 陰離子聚合陰離子聚合 蒸發沉淀聚合蒸發沉淀聚合 ATRP(原子轉移自由基聚合原子轉移自由基聚合) RAFT(可逆加成斷裂鏈轉移聚合可逆加成斷裂鏈轉移聚合化工學院高分子科學與工程系藥用高分子材料及給藥系統研究室化工學院高分子科學與工程系藥用高分子材料及給藥系統研究室電話：電話 email：功能性聚合物功能性聚合物結構設計和制備結構設計和制備高分子壓敏膠結構與藥物經皮滲透的構效關系高分子壓敏膠結構與藥物經皮滲透的構效關系一、壓敏膠結構對藥物釋放及經皮滲透的影響一、壓敏膠結構對藥物釋放及經皮滲透的影響二、自促透作用的水凝膠壓敏膠體系二、自促透作用的水凝

3、膠壓敏膠體系三、改性淀粉壓敏膠的研究三、改性淀粉壓敏膠的研究主要內容主要內容國家自然科學基金（藥劑學）：國家自然科學基金（藥劑學）：“高分子多層次性結構對經皮給藥功能性的調控作用高分子多層次性結構對經皮給藥功能性的調控作用”，30672554，起止年月：，起止年月：2007.12009.12；28萬元萬元 化工學院高分子科學與工程系藥用高分子材料及給藥系統研究室化工學院高分子科學與工程系藥用高分子材料及給藥系統研究室電話：電話 email：表皮表皮真皮真皮皮下組織皮下組織一、壓敏膠結構對藥物釋放及經皮滲透的影響一、壓敏膠結構對藥物釋放及經皮滲透的影響貼劑貼劑 藥物藥

4、物皮膚表面皮膚表面角質層角質層真皮真皮毛細血管毛細血管體循環體循環毛囊毛囊皮脂腺皮脂腺汗腺汗腺 壓敏膠壓敏膠影響？影響？調控？調控？壓敏膠結構壓敏膠結構化工學院高分子科學與工程系藥用高分子材料及給藥系統研究室化工學院高分子科學與工程系藥用高分子材料及給藥系統研究室電話：電話 email：（一）壓敏膠結構對藥物釋放及經皮滲透的影響（一）壓敏膠結構對藥物釋放及經皮滲透的影響壓敏膠的結構設計和制備壓敏膠的結構設計和制備 RAFT聚合方法聚合方法 軟段軟段 硬段硬段 親水段親水段模型藥物的物理化學性質模型藥物的物理化學性質 藥物名稱藥物名稱縮寫縮寫熔點熔點()log KMn

5、g/mol溶解度溶解度g/100mLc (J/cm3)1/2布洛芬布洛芬IBU743.94206.30.0120.91煙酸甲酯煙酸甲酯MN400.81137.10.118.245-氟尿嘧氟尿嘧啶啶5-FU283-0.86130.11.562.720510152025020040060080010001200140016001800 Time(h)Cumulative amount(ug/cm2) PBA-MA PBA-St PBA-MA-HEMA嵌段共聚物壓敏膠對布洛芬經膜釋放的調控作用嵌段共聚物壓敏膠對布洛芬經膜釋放的調控作用 STMAMA-HEMA軟段相同時，聚苯乙烯為硬段軟段相同時，聚苯

6、乙烯為硬段有利于布洛芬釋放，加入親水有利于布洛芬釋放，加入親水段，布洛芬釋放大大下降段，布洛芬釋放大大下降uIBU水中溶解度很水中溶解度很低（低（0.01 g/100mL）uPST比比PMA有更多有更多的自由體積的自由體積u親水性增強，對親水性增強，對IBU在壓敏膠中的溶在壓敏膠中的溶解、擴散阻力增大解、擴散阻力增大0510152025020040060080010001200140016001800 Time(h)Cumulative amount(ug/cm2) PBA-MA PBA-St PEHA-MA PEHA-St硬段相同時，聚丙烯酸丁硬段相同時，聚丙烯酸丁酯為軟段比聚異辛酯有利酯為

7、軟段比聚異辛酯有利于布洛芬釋放。于布洛芬釋放。嵌段共聚物壓敏膠對布洛芬經膜釋放的調控作用嵌段共聚物壓敏膠對布洛芬經膜釋放的調控作用 BA=20.7EHA=18.2IBU=20.705101520250500100015002000250030003500Cumulative amount of release (g/cm2) Time(h) PBA-MA PBA-St PEHA-MA PEHA-St PBA-MA-HEMA軟段相同時，聚苯乙烯與軟段相同時，聚苯乙烯與聚丙烯酸甲酯對聚丙烯酸甲酯對5-FU釋放釋放沒有影響，加入親水段，沒有影響，加入親水段，極大促進極大促進 5-FU釋放釋放5-FU

8、水中溶解度較高水中溶解度較高（ 1.5 g/100mL）5-FU從不同壓敏膠中的釋放從不同壓敏膠中的釋放硬段相同時，聚丙烯酸異硬段相同時，聚丙烯酸異辛酯為軟段比聚丙烯酸丁辛酯為軟段比聚丙烯酸丁酯有利于酯有利于5-FU釋放。釋放。05101520250100020003000 Cumulative amount(ug/cm2)Time(h) PBA-MA PBA-St PEHA-MA PEHA-St PBA-MA-HEMA PEHA-St-HEMA嵌煙酸甲酯（嵌煙酸甲酯（MN）的經膜釋放）的經膜釋放u軟段相同時，聚苯乙烯軟段相同時，聚苯乙烯與聚丙烯酸甲酯對與聚丙烯酸甲酯對MN釋放釋放沒有影響；沒

9、有影響；u硬段相同時，聚丙烯酸硬段相同時，聚丙烯酸異辛酯為軟段比聚丙烯酸異辛酯為軟段比聚丙烯酸丁酯有利于丁酯有利于MN釋放。釋放。u親水段的加入，對親水段的加入，對MN的的釋放與軟段結構有關釋放與軟段結構有關。MN水中溶解度（水中溶解度（ 0.1 g/100mL）05101520250100200300400500600700Cumulative amount of release (g/cm2)Time(h) PEHA-St PEHA-St-HEMA PEHA-St+Azone PEHA-St-HEMA+Azone基質結構對促透劑作用的影響，基質結構對促透劑作用的影響，IBU釋放釋放促透劑可

10、以促進藥物釋促透劑可以促進藥物釋放，而且促進布洛芬釋放，而且促進布洛芬釋放的結構因素同樣促進放的結構因素同樣促進促透劑的作用。促透劑的作用。對對5-FU研究結果類似。研究結果類似。05101520250100200300400500600 IBU in PBA IBU in PBA-MA IBU in PBA-MA-HEMA IBU+5-FU in PBA IBU+5-FU in PBA-MA IBU+5-FU in PBA-MA-HEMAATime(h) Cumulative amount(ug/cm2)布洛芬的經皮滲透布洛芬的經皮滲透藥物從壓敏膠中釋放速藥物從壓敏膠中釋放速率越大，藥物經皮

11、滲透速率越大，藥物經皮滲透速率也越大。率也越大。5-FU的存在抑制的存在抑制IBU的經的經皮滲透皮滲透0510152025020040060080010001200140016001800 Time(h)Cumulative amount(ug/cm2) PBA-MA PBA-St PBA-MA-HEMA布洛芬釋放布洛芬釋放0510152025050100150200250300350400450500550Cumulative amount(ug/cm2)Time(h)B 5-FU in PBA 5-FU in PBA-MA 5-FU in PBA-MA-HEMA IBU+5-FU in P

12、BA IBU+5-FU in PBA-MA IBU+5-FU in PBA-MA-HEMA-氟尿嘧啶的經皮滲透氟尿嘧啶的經皮滲透藥物從壓敏膠中釋放藥物從壓敏膠中釋放速率越大，藥物經皮滲速率越大，藥物經皮滲透速率也越大。透速率也越大。IBU存在，促進存在，促進5-FU滲透滲透05101520250500100015002000250030003500Cumulative amount of release (g/cm2) Time(h) PBA-M A PBA-M A-HEM A5-FU釋放釋放0510152025-5005010015020025030035040045050055060065

13、0700750800850900累計釋放 量 g/cm 2時 間 / h X-D(DS=0.1670) X-D (DS=0.0868) D0510152025-20002004006008001000120014001600累計釋放 量 g/cm 2時 間 / h X-D(DS=0.1670) X-D(DS=0.0868) D親水性辛酸酯淀粉壓敏膠親水性辛酸酯淀粉壓敏膠IBU經皮滲透經皮滲透IBU釋放釋放IBU從親水壓敏膠中從親水壓敏膠中釋放速率越大，經皮滲釋放速率越大，經皮滲透速率也越大。透速率也越大。小結：小結：聚丙烯酸酯壓敏膠中的軟硬段結構、親疏水性聚丙烯酸酯壓敏膠中的軟硬段結構、親疏水

14、性等性質對藥物從壓敏膠中的釋放有較大的影響，等性質對藥物從壓敏膠中的釋放有較大的影響，這種影響也與藥物性質有關。這種影響也與藥物性質有關。藥物從壓敏膠中的釋放速率越快，經皮滲透速率藥物從壓敏膠中的釋放速率越快，經皮滲透速率越大。越大。壓敏膠結構對促透劑的作用效果也有影響壓敏膠結構對促透劑的作用效果也有影響。壓敏膠結構壓敏膠結構促透劑促透劑藥物間的作用關系藥物間的作用關系直接影響貼劑的藥物經皮滲透效果，這種直接影響貼劑的藥物經皮滲透效果，這種作用關系比較復雜，值得深入系統的研究。作用關系比較復雜，值得深入系統的研究。（二）壓敏膠結構與促透劑的促透作用（二）壓敏膠結構與促透劑的促透作用HCOHCH

15、3COOHCH3(CH2)nOHCHOHCH3COO(CH2)nCH3H2OCatalyst0246810121416180100200300400500 Alkyl chain length in the fatty alcohol moietyKp105 of drugs (cm/h) IBU SA DEX 5-FU乳酸酯對藥物經皮乳酸酯對藥物經皮滲透的促透效果和滲透的促透效果和乳酸酯脂肪醇半族乳酸酯脂肪醇半族碳原子數的關系碳原子數的關系 丙二醇溶液中丙二醇溶液中國民淀粉國民淀粉TURO-TAK壓敏膠壓敏膠 010203040500200400600800 ACumulative amou

16、nt(ug/cm2)Time(h) IBU IBU + LE-10 IBU + LE-12 IBU + Azone 010203040500500100015002000 A IBU IBU+LE-10 IBU+LE-12 IBU+Azone Cumulative amount(ug/cm2)Time(h)自制自制PVP-DLLAO壓敏膠中壓敏膠中 乳酸十二酯對乳酸十二酯對IBU促透促透效果較好效果較好 氮酮對氮酮對IBU促透效果較好促透效果較好 國民淀粉國民淀粉TURO-TAK壓敏膠壓敏膠 010203040500100200300400500600B Time(h)Cumulative a

17、mount(ug/cm2) 5-FU 5-FU + LE-10 5-FU + LE-12 5-FU + Azone 0102030405005001000150020002500 5-FU 5-FU+LE-10 5-FU+LE-12 5-FU+Azone Cumulative amount(ug/cm2)Time(h)B自制自制PVP-DLLAO壓敏膠中壓敏膠中 氮酮對氮酮對5-FU促透效促透效果較好果較好 乳酸十二酯對乳酸十二酯對5-FU促促透效果較好透效果較好 u乳酸酯對皮膚具有很強的水化作用乳酸酯對皮膚具有很強的水化作用，在疏水性，在疏水性TURO-TAK壓敏膠中，乳酸酯的這種水化作用對

18、壓敏膠中，乳酸酯的這種水化作用對5-氟氟尿嘧啶的經皮滲透的影響也許很大，但是在親水性的尿嘧啶的經皮滲透的影響也許很大，但是在親水性的PVP-DLLAO中，由于中，由于PVP-DLLAO基質中已經含有基質中已經含有大量的水和甘油，如此它自身可能足以導致皮膚表面大量的水和甘油，如此它自身可能足以導致皮膚表面的角質層水化。少量乳酸酯的加入對已經水化后的角的角質層水化。少量乳酸酯的加入對已經水化后的角質層的影響可能很小，這樣的話對親水性藥物的經皮質層的影響可能很小，這樣的話對親水性藥物的經皮滲透的影響應該也很小。滲透的影響應該也很小。u氮酮可以同時增加親水和疏水性藥物向皮膚中的擴氮酮可以同時增加親水和

19、疏水性藥物向皮膚中的擴散和分配散和分配，因此，在親水性，因此，在親水性PVP-DLLAO中，氮酮對中，氮酮對5-氟尿嘧啶經皮滲透的作用比乳酸酯的作用要更大。氟尿嘧啶經皮滲透的作用比乳酸酯的作用要更大。二、自促透作用的水凝膠壓敏膠體系二、自促透作用的水凝膠壓敏膠體系 PVP/PVA/甘油甘油/水、水、PVP/PDLLA/甘油甘油/水水102030405060020406080100Amount of state water in total water (wt%) Water content in PSAs (wt%) Wf Wi Wb=Web+Wrb Wrb18 20 22 24 26 28

20、30 3206121824 自促透作用壓敏膠自促透作用壓敏膠 sPSAPVP/DLLAO/Glycerol/H2O （PDGW）2040602 23A14intensity 2*32 EndoB1 0501001502004*Temperature (oC)4 XRD(A) and DSC(B) XRD(A) DSC(B) IBU10IBU/PDGWSA10SA/PDGW05101520250400800120016002000 Time (h)Cumulative amount ( g/cm2) PDGW-6 ACA+Azone ACA NRAIBU 經皮滲透經皮滲透012345610203

21、0405060708090A permeation rate ( g/cm2/h)Azone (% w/w) PDGW-6 ACA NRA12345646810121416B 180o Peel Strength (N/25 mm) PDGW-6 ACA NRAAzone (% w/w) 專利專利（1）親水性多組分混合物壓敏膠及其應用）親水性多組分混合物壓敏膠及其應用”，專利號：，專利號：ZL200410059667.5，2005（2）聚乙二醇）聚乙二醇-b-聚乳酸兩親性二嵌段共聚物的制備聚乳酸兩親性二嵌段共聚物的制備”， 專利號：專利號：ZL02124114.7, 2006（3）親水性聚氨酯

22、壓敏膠及其制備方法）親水性聚氨酯壓敏膠及其制備方法”，專利號：，專利號：ZL03119102.9，2006（4）聚）聚N-乙烯基吡咯烷酮與聚乙烯醇共混壓敏膠及其應用乙烯基吡咯烷酮與聚乙烯醇共混壓敏膠及其應用”，專，專利號：利號：200410059668.X，2006（5）有機硅交聯的聚乙烯醇涂膜劑和制備方法及應用，申請號：）有機硅交聯的聚乙烯醇涂膜劑和制備方法及應用，申請號：200710060352.6（6）親水性熱熔型聚氨酯壓敏膠和制備方法及應用，申請號：）親水性熱熔型聚氨酯壓敏膠和制備方法及應用，申請號： 200710059997.8 論文論文1. Journal of Biomateri

23、als Science, 21, pp 1-15, 2010. 2. Pharmaceutical Research, 26(6), pp 1398-1406, 2009/6 3. International Journal of Nanomedicine, 4: pp 227-232, 20094. Langmuir, 24(7), pp 3122-3126, 2008/4/1 5. J of Nanosci and Nanotech, 9(3), pp 2030-2037, 2009 6. J of Biomaterials Sci-Polym Edi, 20(7-8), pp 923-9

24、34, 20097. Chem J Chinese Univ, 30(8), pp 1668-1673, 2009/8/10 8. European Polymer Journal, 44(4), pp 1071-1080, 2008/4 9. Reactive & Functional Polym, 68(10), pp 1415-1421, 2008/1010. 科學通報科學通報(英文版英文版), 54(17), pp 2918-2924, 2009/911. 中醫外治雜志中醫外治雜志, 05期期, 2007(中國期刊網數據庫中國期刊網數據庫). 12. 中國膠粘劑中國膠粘劑, 0

25、2期期, 2007(中國期刊網數據庫中國期刊網數據庫).小結：小結：1 1、促透劑的促透作用與所用的壓敏膠基質有較、促透劑的促透作用與所用的壓敏膠基質有較大關系。大關系。2 2、通過合理的利用高分子材料的結構與性能的、通過合理的利用高分子材料的結構與性能的多樣性特點，能夠促進或改善經皮給藥的效果。多樣性特點，能夠促進或改善經皮給藥的效果。3 3、經皮給藥制劑是一復雜的體系，高分子材料、經皮給藥制劑是一復雜的體系，高分子材料的功能性還有待于進一步的發揮，作用機理非的功能性還有待于進一步的發揮，作用機理非常值得深入的研究。常值得深入的研究。1 “組合聚合物藥物納米粒及其制備方法組合聚合物藥物納米粒

26、及其制備方法”，ZL021535973。2 “聚乙二醇聚乙二醇-b-聚乳酸兩親性二嵌段共聚物的制備聚乳酸兩親性二嵌段共聚物的制備”，ZL02124114.73 “可再分散含酸堿基團的可再分散含酸堿基團的pH敏感型聚合物水凝膠亞微米粒及制備方法敏感型聚合物水凝膠亞微米粒及制備方法”，申請號：，申請號：200610130501.74 可再分散可再分散pH敏感型陽離子聚合物水凝膠亞微米粒及制備方法敏感型陽離子聚合物水凝膠亞微米粒及制備方法”，申請號，申請號：200610130502.15 溫敏性可生物降解聚酸酐共聚物及其水凝膠體系和應用，申請號：溫敏性可生物降解聚酸酐共聚物及其水凝膠體系和應用，申請

27、號：200610129256.86. 含環醚側基的可生物降解兩親性嵌段共聚物及其制備方法和應用，申請含環醚側基的可生物降解兩親性嵌段共聚物及其制備方法和應用，申請號號 201010200249.9，申請日：，申請日：2010.6.137. 兩親性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物及其溫敏原位凝膠體系，申請號兩親性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物及其溫敏原位凝膠體系，申請號200910143234.0, 申請日：申請日：2009.5.218. 聚乙二醇嵌段可生物降解聚酯梳型接枝共聚物及其制備方法和應用，聚乙二醇嵌段可生物降解聚酯梳型接枝共聚物及其制備方法和應用，200910070601.9, 2009.9

28、.25本課題組在納米藥物傳遞、基因傳遞以及可注射原位本課題組在納米藥物傳遞、基因傳遞以及可注射原位凝膠方面也進行了大量的研究工作，相關專利：凝膠方面也進行了大量的研究工作，相關專利：化工學院高分子科學與工程系藥用高分子材料及給藥系統研究室化工學院高分子科學與工程系藥用高分子材料及給藥系統研究室電話：電話 email：1Thermoreversible gelation of poly(ethylene glycol)/poly(ester anhydride) triblock copolymer nanoparticles for injectable drug

29、delivery systems. Soft Matter, 2010, 6, 19151922Preparation and properties of thermoreversible hydrogels based on methoxy poly(ethylene glycol)grafted chitosan nanoparticles for drug delivery systems,Carbohydrate Polymers，acceptedMethoxy poly(ethylene glycol)-b-poly(octadecanoic anhydride)-b-methoxy

30、 poly(ethylene glycol) amphiphilic triblock copolymer nanoparticles as delivery vehicles for paclitaxel. Polym for Adv Tech,2010, DOI: 10.1002/pat.1563Poly(ester anhydride)/mPEG Amphiphilic Block Co-polymer Nanoparticles as Delivery Devices for Paclitaxel. J Biomat Sci-Pplym Edition, 2010, I:10.1163/092050610X490158 Preparation and In Vitro Release of D,L-tetrahydropalmatine-Loaded Graft Copolymer Nanoparticles，Journal of Applied Polymer Science,Vol. 110, 35253531 (2008)A New Injectable Thermogelling M