1、TML ML18147: mCRC患者進(jìn)展后繼續(xù)使用貝伐珠單抗背景、數(shù)據(jù)與臨床啟示內(nèi)部指導(dǎo)與培訓(xùn)教育幻燈片TML ML18147數(shù)據(jù)：總體概要 & 背景ASCO 2012報(bào)告的ML18147研究數(shù)據(jù)背景 & 目標(biāo)目的研究設(shè)計(jì)與患者特征主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS與最佳總體療效安全性總結(jié)與結(jié)論TML ML18147數(shù)據(jù)的啟示總結(jié)TML ML18147數(shù)據(jù)：總體概要 & 背景ASCO 2012報(bào)告的ML18147研究數(shù)據(jù)背景 & 目標(biāo)目的研究設(shè)計(jì)與患者特征主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS與最佳總體療效安全性總結(jié)與結(jié)論TML ML18147數(shù)據(jù)的啟示總結(jié)TML數(shù)據(jù)：總

2、體概要證實(shí)貝伐珠單抗治療mCRC的OS獲益：在一線治療、既往未接受貝伐珠單抗的二線治療以及進(jìn)展后的治療中，貝伐珠單抗均延長了OS證實(shí)了一種概念：腫瘤進(jìn)展可能提示的是化療耐藥而非貝伐珠單抗耐藥提示OS最大化的最佳策略可能是盡早使用貝伐珠單抗，而將其他選擇保留到較為后續(xù)的治療時(shí)使用強(qiáng)調(diào)了治療持續(xù)時(shí)間的重要性，并驗(yàn)證了貝伐珠單抗的作用機(jī)制，提示持續(xù)的VEGF抑制是最大程度改善生存結(jié)果的關(guān)鍵貝伐珠單抗的TML假設(shè)：作用機(jī)制VEGF是血管生成與腫瘤生長的是血管生成與腫瘤生長的關(guān)鍵調(diào)節(jié)介質(zhì)關(guān)鍵調(diào)節(jié)介質(zhì)1整個(gè)腫瘤生命周期中整個(gè)腫瘤生命周期中VEGF都有表達(dá)都有表達(dá)2,3抑制抑制VEGF是維持腫瘤控制并實(shí)現(xiàn)是

3、維持腫瘤控制并實(shí)現(xiàn)長期生存獲益的關(guān)鍵長期生存獲益的關(guān)鍵46中止中止VEGF抑制將留下血管抑制將留下血管再生長所需的支架再生長所需的支架7,8 1. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins 200

4、5 4. Blazer, et al. JCO 2008; 5. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 6. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005 7. Inai, et al. Am J Pathol 2004; 8. Mancuso, et al. J Clin Invest 2006貝伐珠單抗的TML假設(shè)：臨床證據(jù)研究研究(BBP / 無無BBP)中位中位SBP (月月)自一線的自一線的OS(月月)BBP無無BBPBBP無無BBPBRiTE1(n=642 / n=531)19.29.531.819.9HR=0.48;

5、p0.001NRARIES2(n=408 / n=336)14.17.527.518.7HR=0.52; p0.001NRUSO3(n=273 / n=368)14.610.127.921.4HR=0.739; p=0.0071HR=0.752; p=0.0121. Grothey, et al. JCO 20082. Cohn, et al. ASCO 20103. Cartwright, et al. ESMO 2011BBP = 進(jìn)展后繼續(xù)使用貝伐珠單抗 SBP = 進(jìn)展后的生存期 NR = 未報(bào)告來自觀察性研究的數(shù)據(jù)為貝伐珠單抗持續(xù)治療改善來自觀察性研究的數(shù)據(jù)為貝伐珠單抗持續(xù)治療改善O

6、S提供了臨床假設(shè)提供了臨床假設(shè)這需要得到隨機(jī)對照研究的驗(yàn)證這需要得到隨機(jī)對照研究的驗(yàn)證ML18147研究背景與時(shí)間點(diǎn)2006年2月至2010年6月(LPI)間入組820例患者220個(gè)中心 15個(gè)國家 (歐洲、沙特)作為德國和奧地利的地區(qū)性支持研究開始 (AIO KRK 0504)在AIO方案下，261例患者參與隨機(jī)2008年11月：研究全球化，并且得到羅氏的資助 (ML18147) 主要終點(diǎn)從PFS改為OS，并修改了分層因素樣本量增加到能滿足終點(diǎn)(n=810)分析的足夠效力2010年5月：羅氏決定將研究結(jié)果整理成檔案TML ML18147數(shù)據(jù)：總體概要 & 背景ASCO 2012報(bào)告的

7、ML18147研究數(shù)據(jù)背景 & 目標(biāo)目的研究設(shè)計(jì)與患者特征主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS與最佳總體療效安全性總結(jié)與結(jié)論TML ML18147數(shù)據(jù)的啟示總結(jié)TML ML18147數(shù)據(jù)：總體概要 & 背景ASCO 2012報(bào)告的ML18147研究數(shù)據(jù)背景 & 目標(biāo)目的研究設(shè)計(jì)與患者特征主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS與最佳總體療效安全性總結(jié)與結(jié)論TML ML18147數(shù)據(jù)的啟示總結(jié)既往貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療首次進(jìn)展后繼續(xù)使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者：一項(xiàng)隨機(jī)、III期、組間研究 TML (ML18147)D Arnold1, T Andre2, J Benno

8、una3, J Sastre4, P sterlund5, R Greil6, E Van Cutsem7, R von Moos8, I Reyes-Rivera9, B Bendahmane10, S Kubicka11on behalf of the AIO, GERCOR, FFCD, FNCLCC, TTD, GEMCAD and AGMT groups1Hamburg, Germany; 2Paris, France; 3Nantes, France; 4Madrid, Spain; 5Helsinki, Finland; 6Salzburg, Austria; 7Leuven,

9、Belgium; 8Chur, Switzerland; 9South San Francisco, USA; 10Basel, Switzerland; 11Reutlingen, Germany背景1. Ferrara et al. Nature Med 2003;9:66976 2. Klement et al. J Clin Invest 2000;105:R15243. Klement et al. Clin Cancer Res 2002;8:221232 4. Grothey et al. J Clin Oncol 2008;26:5326345. Cohn et al. J C

10、lin Oncol 2010;28(15s):Abstr 3596貝伐珠單抗聯(lián)合以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線和二線治療(既往未接受貝伐珠單抗患者) 的標(biāo)準(zhǔn)方案VEGF是血管生成的早期和持續(xù)啟動因素1，在臨床前研究中，持續(xù)的VEGF抑制可達(dá)到并維持腫瘤退縮2,3在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的非隨機(jī)觀察性研究(BRiTE, ARIES)中，首次進(jìn)展后使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療進(jìn)行持續(xù)的抗血管生成治療較不持續(xù)貝伐珠單抗治療延長生存期4,5目標(biāo)與目的 首次PD后繼續(xù)貝伐珠單抗治療的療效與安全性還沒有得到隨機(jī)臨床研究的評估TML (ML18147)是第一項(xiàng)評估貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線化療進(jìn)展后繼續(xù)使用貝

11、伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)二線化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的隨機(jī)、III期研究TML ML18147數(shù)據(jù)：總體概要 & 背景ASCO 2012報(bào)告的ML18147研究數(shù)據(jù)背景 & 目標(biāo)目的研究設(shè)計(jì)與患者特征主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS與最佳總體療效安全性總結(jié)與結(jié)論TML ML18147數(shù)據(jù)的啟示總結(jié)ML18147 研究設(shè)計(jì) (III期)主要終點(diǎn)為主要終點(diǎn)為OS，該終點(diǎn)是一個(gè)，該終點(diǎn)是一個(gè)關(guān)鍵的且臨床相關(guān)的終點(diǎn)，尤其關(guān)鍵的且臨床相關(guān)的終點(diǎn)，尤其是在二線治療是在二線治療一線貝伐珠單抗聯(lián)合兩藥化療一線貝伐珠單抗聯(lián)合兩藥化療后患者被隨機(jī)分為貝伐珠單抗后患者被隨機(jī)分為貝伐珠單抗聯(lián)合化療或單純化療組

12、，化療聯(lián)合化療或單純化療組，化療方案根據(jù)一線情況而交叉，方案根據(jù)一線情況而交叉，如一線使用奧沙利鉑，則二線如一線使用奧沙利鉑，則二線使用伊立替康；反之亦然使用伊立替康；反之亦然使用分層因素平衡可能的使用分層因素平衡可能的混雜因素，以避免因研究組間混雜因素，以避免因研究組間異質(zhì)性的存在而造成的偏差異質(zhì)性的存在而造成的偏差統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)研究的效力能顯示研究的效力能顯示OS具有具有臨床相關(guān)性的差異臨床相關(guān)性的差異一開始一開始ML18147是一項(xiàng)得到地區(qū)是一項(xiàng)得到地區(qū)支持的研究，隨后全球化，支持的研究，隨后全球化，并得到羅氏的資助并得到羅氏的資助采用標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，主要是采用標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，主要是未經(jīng)分層

13、的分析，分層分析僅未經(jīng)分層的分析，分層分析僅是支持性的是支持性的主要入組條件但重要的是，患者必須接受過但重要的是，患者必須接受過至少至少3個(gè)月的貝伐珠單抗一線個(gè)月的貝伐珠單抗一線治療，并且治療后至少治療，并且治療后至少3個(gè)月才個(gè)月才出現(xiàn)出現(xiàn)PD入組條件與既往貝伐珠單抗治療入組條件與既往貝伐珠單抗治療mCRC的研究相似的研究相似該設(shè)定旨在確保延長治療該設(shè)定旨在確保延長治療能評估貝伐珠單抗的能評估貝伐珠單抗的持續(xù)持續(xù)VEGF抑制效應(yīng)抑制效應(yīng)人口學(xué)與基線特征：隨機(jī)患者一線接受含伊立替康一線接受含伊立替康(60%)化療化療與含奧沙利鉑與含奧沙利鉑(40%)化療的化療的患者比例與研究入組時(shí)的患者比例與研

14、究入組時(shí)的臨床實(shí)踐一致臨床實(shí)踐一致兩組間患者人口學(xué)特征兩組間患者人口學(xué)特征分布均衡分布均衡人口學(xué)與基線特征：隨機(jī)患者 (續(xù))大部分患者出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，大部分患者出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，與總體與總體mCRC人群一致人群一致大部分患者大部分患者(77%)隨機(jī)前的隨機(jī)前的6周內(nèi)周內(nèi)接受末次貝伐珠單抗治療接受末次貝伐珠單抗治療研究期間的二線化療：隨機(jī)患者各種化療方案的使用分布均衡，各種化療方案的使用分布均衡，限制了混雜數(shù)據(jù)的可能限制了混雜數(shù)據(jù)的可能根據(jù)研究者判斷選擇使用根據(jù)研究者判斷選擇使用不同的兩藥聯(lián)合化療方案不同的兩藥聯(lián)合化療方案由于基礎(chǔ)化療發(fā)生交叉，從由于基礎(chǔ)化療發(fā)生交叉，從奧沙利鉑換為伊立替康或奧沙利鉑換

15、為伊立替康或反之亦然，反之亦然，60%的患者接受的患者接受奧沙利鉑二線治療，奧沙利鉑二線治療，40%的患者的患者接受伊立替康二線治療接受伊立替康二線治療TML ML18147數(shù)據(jù)：總體概要 & 背景ASCO 2012報(bào)告的ML18147研究數(shù)據(jù)背景 & 目標(biāo)目的研究設(shè)計(jì)與患者特征主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS與最佳總體療效安全性總結(jié)與結(jié)論TML ML18147數(shù)據(jù)的啟示總結(jié)OS：ITT人群HR=0.81, 提示降低提示降低19%的的死亡風(fēng)險(xiǎn)死亡風(fēng)險(xiǎn)研究達(dá)到主要終點(diǎn)研究達(dá)到主要終點(diǎn)自隨機(jī)起的自隨機(jī)起的OS中位中位OS延長延長1.4個(gè)月，個(gè)月，具有臨床相關(guān)性，具有臨床相關(guān)性，KM曲

16、線曲線顯示兩條曲線較早分離，顯示兩條曲線較早分離，并有持續(xù)的治療效應(yīng)并有持續(xù)的治療效應(yīng)貝伐珠單抗聯(lián)合化療較單純化療貝伐珠單抗聯(lián)合化療較單純化療顯著延長顯著延長OS后續(xù)抗癌治療：安全性人群因此，因此，OS獲益源自貝伐珠單抗，獲益源自貝伐珠單抗，而非后續(xù)治療的不均衡而非后續(xù)治療的不均衡后續(xù)治療后續(xù)治療 (包括抗包括抗EGFR藥物藥物)均衡均衡不太可能對不太可能對OS數(shù)據(jù)產(chǎn)生干擾數(shù)據(jù)產(chǎn)生干擾OS的亞組分析：ITT人群亞組的治療效應(yīng)總體上與亞組的治療效應(yīng)總體上與全組人群一致全組人群一致森林圖顯示女性的獲益幅度森林圖顯示女性的獲益幅度少于男性，但這可能只是一種少于男性，但這可能只是一種偶然發(fā)現(xiàn)偶然發(fā)現(xiàn)既

17、往貝伐珠單抗治療既往貝伐珠單抗治療mCRC的的其他研究都沒有發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗其他研究都沒有發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗的治療效果存在性別差異的治療效果存在性別差異TML ML18147數(shù)據(jù)：總體概要 & 背景ASCO 2012報(bào)告的ML18147研究數(shù)據(jù)背景 & 目標(biāo)目的研究設(shè)計(jì)與患者特征主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS與最佳總體療效安全性總結(jié)與結(jié)論TML ML18147數(shù)據(jù)的啟示總結(jié)PFS：ITT人群HR=0.68, 提示降低提示降低32%的的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)研究達(dá)到了次要終點(diǎn)研究達(dá)到了次要終點(diǎn)PFS貝伐珠單抗聯(lián)合化療較單純化療貝伐珠單抗聯(lián)合化療較單純化療顯著延長顯著延長PFS中位中位PFS延

18、長延長1.6個(gè)月，個(gè)月，類似地，類似地，KM曲線顯示曲線顯示有持續(xù)的治療效應(yīng)有持續(xù)的治療效應(yīng)最佳總體療效：可評估疾病人群最佳總體療效無顯著性差異最佳總體療效無顯著性差異患者既往已經(jīng)接受過貝伐珠單抗患者既往已經(jīng)接受過貝伐珠單抗聯(lián)合兩藥化療的一線治療；因此，聯(lián)合兩藥化療的一線治療；因此，并不期望看到并不期望看到ORR的大幅提高的大幅提高對于該組患者，疾病控制較對于該組患者，疾病控制較ORR更有意義更有意義 貝伐珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合化療組獲得化療組獲得SD/PR/CR的患者的患者比例高于單純化療組比例高于單純化療組TML ML18147數(shù)據(jù)：總體概要 & 背景ASCO 2012報(bào)告的ML

19、18147研究數(shù)據(jù)背景 & 目標(biāo)目的研究設(shè)計(jì)與患者特征主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS與最佳總體療效安全性總結(jié)與結(jié)論TML ML18147數(shù)據(jù)的啟示總結(jié)治療持續(xù)時(shí)間：安全性人群研究組的總體治療持續(xù)時(shí)間研究組的總體治療持續(xù)時(shí)間較單純化療組長約較單純化療組長約30%，提示，提示患者獲益于貝伐珠單抗患者獲益于貝伐珠單抗不同的化療方案中，貝伐珠單抗的不同的化療方案中，貝伐珠單抗的中位治療持續(xù)時(shí)間相似，支持了中位治療持續(xù)時(shí)間相似，支持了貝伐珠單抗的可結(jié)合性貝伐珠單抗的可結(jié)合性不良事件概況：安全性人群兩組任何級別與嚴(yán)重的不良事件兩組任何級別與嚴(yán)重的不良事件 (包括包括3-5級與級與5級級)的總體發(fā)生

20、率的總體發(fā)生率相似相似任何一組的3-5級不良事件 (發(fā)生率2%)：安全性人群增加貝伐珠單抗后不增加增加貝伐珠單抗后不增加傳統(tǒng)的化療相關(guān)不良事件發(fā)生率傳統(tǒng)的化療相關(guān)不良事件發(fā)生率進(jìn)展后持續(xù)貝伐珠單抗治療進(jìn)展后持續(xù)貝伐珠單抗治療耐受性良好，沒有出現(xiàn)新的耐受性良好，沒有出現(xiàn)新的不良事件不良事件良好的耐受性使得患者良好的耐受性使得患者能繼續(xù)接受積極的治療能繼續(xù)接受積極的治療貝伐珠單抗特別關(guān)注的不良事件：安全性人群Continued use of 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 beyond progression is well tolerated with no new safety signals特別關(guān)注的

21、不良事件發(fā)生率特別關(guān)注的不良事件發(fā)生率較低，常見的為低級別的較低，常見的為低級別的高血壓和出血高血壓和出血不良事件發(fā)生率及嚴(yán)重程度不良事件發(fā)生率及嚴(yán)重程度與貝伐珠單抗適應(yīng)癥內(nèi)的與貝伐珠單抗適應(yīng)癥內(nèi)的既往研究報(bào)告相似既往研究報(bào)告相似TML ML18147數(shù)據(jù)：總體概要 & 背景ASCO 2012報(bào)告的ML18147研究數(shù)據(jù)背景 & 目標(biāo)目的研究設(shè)計(jì)與患者特征主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS與最佳總體療效安全性總結(jié)與結(jié)論TML ML18147數(shù)據(jù)的啟示總結(jié)總結(jié)首次進(jìn)展后持續(xù)貝伐珠單抗治療首次進(jìn)展后持續(xù)貝伐珠單抗治療顯著改善顯著改善OS總體上，總體上，OS的獲益貫穿于的獲益貫穿于所有患

22、者亞組所有患者亞組進(jìn)展后持續(xù)貝伐珠單抗治療進(jìn)展后持續(xù)貝伐珠單抗治療沒有發(fā)生任何新的安全性事件；沒有發(fā)生任何新的安全性事件；不良事件與既往的研究一致不良事件與既往的研究一致結(jié)論ML18147是是mCRC領(lǐng)域中領(lǐng)域中首項(xiàng)評價(jià)在進(jìn)展后持續(xù)使用首項(xiàng)評價(jià)在進(jìn)展后持續(xù)使用某一種靶向藥物的療效與某一種靶向藥物的療效與安全性的研究安全性的研究研究證實(shí)進(jìn)展后持續(xù)研究證實(shí)進(jìn)展后持續(xù)貝伐珠單抗治療延長生存貝伐珠單抗治療延長生存且耐受良好且耐受良好為患者提供了一種全新的為患者提供了一種全新的治療選擇，并且提示了一種治療選擇，并且提示了一種多線治療的全新模式多線治療的全新模式TML ML18147數(shù)據(jù)：總體概要 &am

23、p; 背景ASCO 2012報(bào)告的ML18147研究數(shù)據(jù)背景 & 目標(biāo)目的研究設(shè)計(jì)與患者特征主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS與最佳總體療效安全性總結(jié)與結(jié)論TML ML18147數(shù)據(jù)的啟示總結(jié)ML18147：OS獲益的驗(yàn)證1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Giantonio, et al. JCO 2007; 3 Arnold, et al. ASCO 2012 1L 2L TMLML1814732520151050中位中位OS (月月)E32002AVF21071(n=402) (n=411)Bev + CTCT(n=286)(n=291)(n=409)

24、(n=410)HR=0.66p0.001HR=0.75p=0.0011HR=0.81p=0.0062貝伐珠單抗在一線、二線和進(jìn)展后都證實(shí)了貝伐珠單抗在一線、二線和進(jìn)展后都證實(shí)了OS獲益獲益ML18147：概念的驗(yàn)證 1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008 3. Giantonio, et al. JCO 2007; 4. Sandler, et al. NEJM 20065. Reck, et al. JCO 2009; 6. Gray, et al. JCO 2009 7. Miles, et al. JCO 2010;

25、 8. Robert, et al. JCO 20119. Escudier, et al. Lancet 2007; 10. Rini, et al. JCO 2008; 11. Burger, et al. ASCO 2010 12. Perren, et al. NEJM 2011; 13. Grothey, et al. JCO 2008; 14. Cohn, et al. ASCO 2010PD1 PD2 已完成的隨機(jī)研究：已完成的隨機(jī)研究： mCRC13 aNSCLC4,5 mBC68 mRCC9,10 aOC11,12來自來自BRiTE13與與ARIES的假設(shè)的假設(shè)14得到得到T

26、ML ML18147的驗(yàn)證的驗(yàn)證乳腺癌與乳腺癌與NSCLC中正在進(jìn)行的中正在進(jìn)行的TML研究研究計(jì)劃在計(jì)劃在GBM與卵巢癌中開展研究與卵巢癌中開展研究貝伐珠單抗貝伐珠單抗化療化療A貝伐珠單抗貝伐珠單抗化療化療B1L2L對化療對化療A耐藥耐藥PD可能提示的是化療耐藥而非貝伐珠單抗耐藥可能提示的是化療耐藥而非貝伐珠單抗耐藥貝伐珠單抗持續(xù)治療，聯(lián)合交替化療方案，延長貝伐珠單抗持續(xù)治療，聯(lián)合交替化療方案，延長OSML18147：開展序貫治療模式的原理*交叉：交叉：奧沙利鉑奧沙利鉑 伊立替康伊立替康伊立替康伊立替康 奧沙利鉑奧沙利鉑1L2L貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + 化療化療PD貝伐珠單抗貝伐珠單抗 +

27、化療化療* 3LPD抗抗EGFR+化療化療PD1. Grothey, et al. JCO 2005; 2. Goldberg, et al. Oncologist 2007; 3. Grothey ASCO Educational Book 2007; 4. Arnold, et al. ASCO 20125. Grothey, et al. JCO 2008; 6. Cohn, et al. WCGC 2010; 7. Amado, et al. JCO 2008; 8. Karapetis, et al. NEJM 20089. Grothey. JCO 2010; 10. Punt. General Session VIII: Cancers of the Colon and Rectum: Trans