1、阿莫西林克拉維酸鉀阿莫西林克拉維酸鉀的的肝毒性反應(yīng)肝毒性反應(yīng)Reporter: qi liping Date:2015-8-301研究背景研究背景23主要內(nèi)容主要內(nèi)容總總結(jié)結(jié)研究背景l(fā) 阿莫西林阿莫西林- -克拉維酸鉀為一復(fù)方制劑克拉維酸鉀為一復(fù)方制劑, ,其中阿莫西林為其中阿莫西林為半合成的廣譜青霉素半合成的廣譜青霉素, ,作用特點(diǎn)是廣譜作用特點(diǎn)是廣譜, ,但不耐青霉素酶但不耐青霉素酶; ;克克拉維酸為拉維酸為-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑, ,具有與青霉素類似的具有與青霉素類似的-內(nèi)酰內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)胺結(jié)構(gòu), ,抗菌活性弱抗菌活性弱, ,但有強(qiáng)效廣譜抗酶作用。因克拉維酸可但有強(qiáng)效廣譜抗酶作用。因

2、克拉維酸可保護(hù)阿莫西林不被保護(hù)阿莫西林不被-內(nèi)酰胺酶滅活內(nèi)酰胺酶滅活, ,所以復(fù)方制劑提高了阿所以復(fù)方制劑提高了阿莫西林抗產(chǎn)酶耐藥菌的作用莫西林抗產(chǎn)酶耐藥菌的作用, ,擴(kuò)大了抗菌譜。擴(kuò)大了抗菌譜。 隨著阿莫西林隨著阿莫西林- -克拉維酸鉀在臨床廣泛應(yīng)用克拉維酸鉀在臨床廣泛應(yīng)用, ,不良反應(yīng)的不良反應(yīng)的報(bào)道也日漸增多。國外已有阿莫西林報(bào)道也日漸增多。國外已有阿莫西林- -克拉維酸鉀引起黃疸、克拉維酸鉀引起黃疸、肝內(nèi)膽汁瘀積等肝毒性反應(yīng)的報(bào)道肝內(nèi)膽汁瘀積等肝毒性反應(yīng)的報(bào)道, ,嚴(yán)重者甚至發(fā)生急性肝嚴(yán)重者甚至發(fā)生急性肝衰竭或死亡衰竭或死亡, ,但國內(nèi)對阿莫西林但國內(nèi)對阿莫西林- -克拉維酸鉀的肝毒性

3、反應(yīng)少克拉維酸鉀的肝毒性反應(yīng)少見報(bào)道。見報(bào)道。 為此，筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對阿莫西林為此，筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對阿莫西林- -克拉維酸鉀的肝克拉維酸鉀的肝毒性及其防治進(jìn)行簡單介紹毒性及其防治進(jìn)行簡單介紹, ,為臨床安全用藥提供參考。為臨床安全用藥提供參考。1數(shù)據(jù)庫：數(shù)據(jù)庫：CNKI中國知識網(wǎng)中國知識網(wǎng)2檢索條件：關(guān)鍵詞：檢索條件：關(guān)鍵詞：阿莫西林克拉維酸鉀、阿莫西林克拉維酸鉀、肝毒性肝毒性3檢索結(jié)果：檢索結(jié)果：10條條2文獻(xiàn)一文獻(xiàn)一1.1.病例資料病例資料 患者男，患者男，7676歲，歲，20122012年年1010月月2121日因發(fā)熱日因發(fā)熱、咳嗽咳嗽、咳黃痰，自行服用阿莫西咳黃痰，自行服用阿莫

4、西林林/ /克拉維酸鉀分散片克拉維酸鉀分散片0.457g po bid,0.457g po bid,連續(xù)服用連續(xù)服用6d6d，患者出現(xiàn)皮疹，患者出現(xiàn)皮疹、瘙癢劇烈瘙癢劇烈、乏力乏力、食欲不振食欲不振、便秘，伴發(fā)熱，停藥后未見減輕便秘，伴發(fā)熱，停藥后未見減輕，于于20122012年年1010月月2929日來我院日來我院就診就診。皮膚皮膚、鞏膜等組織有輕度黃染，以鞏膜等組織有輕度黃染，以“黃疸待排黃疸待排”收入肝膽外科住院收入肝膽外科住院。實(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查驗(yàn)室檢查: : 總膽紅素總膽紅素75.3umol/L75.3umol/L，直接膽紅素，直接膽紅素21.521.5umol/Lumol/L，ALT 2

5、43U/LALT 243U/L，AST AST 167U/L167U/L， 血清堿性磷酸酶血清堿性磷酸酶 375U/L375U/L，-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶542542U/LU/L，B B超檢查示肝臟超檢查示肝臟腫大，肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張腫大，肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張; ;HAVHAV、HB-sAgHB-sAg、HCVHCV均呈陰性均呈陰性. . 患者患者被診斷為被診斷為藥物致膽汁淤積性肝損害藥物致膽汁淤積性肝損害，經(jīng)護(hù)肝及對癥治療，經(jīng)護(hù)肝及對癥治療7 7天，實(shí)驗(yàn)天，實(shí)驗(yàn)室室檢查各項(xiàng)指標(biāo)正常，患者癥狀完全消退，停藥出院檢查各項(xiàng)指標(biāo)正常，患者癥狀完全消退，停藥出院。1 1個月后復(fù)查，各項(xiàng)生化個月后復(fù)查，各項(xiàng)生

6、化指標(biāo)均正常指標(biāo)均正常。2.2.分析：分析： 患者無合并用藥，既往無肝炎、糖尿病、腎病史，無藥物及食物過敏患者無合并用藥，既往無肝炎、糖尿病、腎病史，無藥物及食物過敏史，以往未曾服用過阿莫西林史，以往未曾服用過阿莫西林/ /克拉維酸鉀，考慮為藥物致膽汁淤積性肝損克拉維酸鉀，考慮為藥物致膽汁淤積性肝損害。該例患者致肝損害的原因是老年人肝細(xì)胞的代謝能力低于正常成年人，害。該例患者致肝損害的原因是老年人肝細(xì)胞的代謝能力低于正常成年人，阿莫西林阿莫西林/ /克拉維酸鉀及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的蓄積，毒性作用增加克拉維酸鉀及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的蓄積，毒性作用增加。賈艷艷賈艷艷, ,宋穎宋穎, ,竇芳竇芳, ,葛

7、潔葛潔, ,文愛東文愛東. .阿莫西林阿莫西林/ /克拉維酸鉀分散片致肝損害及藥疹克拉維酸鉀分散片致肝損害及藥疹1 1例例. .中國藥師中國藥師.2013-04-05 .2013-04-05 文獻(xiàn)二文獻(xiàn)二1.1.病例資料病例資料 本研究報(bào)道本研究報(bào)道了了2 2例由阿莫西林和阿莫西林聯(lián)用克拉維酸鉀所致例由阿莫西林和阿莫西林聯(lián)用克拉維酸鉀所致危及生命的急性肝功能衰竭危及生命的急性肝功能衰竭(ALF)(ALF)患者。患者。1 1例例5959歲白人男性患者接歲白人男性患者接受阿莫西林聯(lián)用克拉維酸鉀治療受阿莫西林聯(lián)用克拉維酸鉀治療34d34d后出現(xiàn)后出現(xiàn)ALF,ALF,盡管進(jìn)行了積極的盡管進(jìn)行了積極的支

8、持治療，患者還是于住院后第支持治療，患者還是于住院后第1010天死亡。另天死亡。另1 1例是例是4242歲的白人女歲的白人女性患者接受阿莫西林治療后性患者接受阿莫西林治療后21d21d出現(xiàn)出現(xiàn)ALF,ALF,她于住院后第她于住院后第1919天成功地天成功地進(jìn)行了肝移植術(shù)。進(jìn)行了肝移植術(shù)。2.2.分析：分析： 2 2例病例均排除了其他可能引起例病例均排除了其他可能引起ALFALF的原因，肝臟病理學(xué)檢查符合藥物的原因，肝臟病理學(xué)檢查符合藥物性肝炎的表現(xiàn)，通過因果關(guān)系評估這性肝炎的表現(xiàn)，通過因果關(guān)系評估這2 2例被判定為例被判定為“明確或高度可能明確或高度可能”的的病例病例. . ALF ALF是阿

9、莫西林和阿莫西林聯(lián)用克拉維酸鉀肝臟毒性的罕見臨床表現(xiàn)是阿莫西林和阿莫西林聯(lián)用克拉維酸鉀肝臟毒性的罕見臨床表現(xiàn)，發(fā)病時沒有明顯的臨床表現(xiàn)，預(yù)示其預(yù)后不良。由于藥物誘發(fā)的嚴(yán)重，發(fā)病時沒有明顯的臨床表現(xiàn)，預(yù)示其預(yù)后不良。由于藥物誘發(fā)的嚴(yán)重肝毒性患者肝毒性患者( (如肝性腦病或凝血功能障礙如肝性腦病或凝血功能障礙, , 病情恢復(fù)的可能性很小，建議病情恢復(fù)的可能性很小，建議將這些患者盡早轉(zhuǎn)送至移植中心。將這些患者盡早轉(zhuǎn)送至移植中心。Fontana R.J.Shakil A.O.Greenson J.K.Fontana R.J.Shakil A.O.Greenson J.K.紀(jì)泛撲紀(jì)泛撲. . 阿莫西林和

10、阿莫西林聯(lián)用克拉維酸鉀所致急性肝功能衰竭阿莫西林和阿莫西林聯(lián)用克拉維酸鉀所致急性肝功能衰竭. . 世界核心世界核心醫(yī)學(xué)期刊文摘醫(yī)學(xué)期刊文摘( (胃腸病學(xué)分冊胃腸病學(xué)分冊).2006-03-20 ).2006-03-20 文獻(xiàn)三文獻(xiàn)三結(jié)論結(jié)論 王忠山王忠山; ; 劉紅劉紅; ; 王會麗王會麗; ; 李霞，李霞， 阿莫西林阿莫西林/ /克拉維酸鉀的少見不良反應(yīng)克拉維酸鉀的少見不良反應(yīng) ， 藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)雜志雜志 2004-08-30 2004-08-30 3.3.不良反應(yīng)不良反應(yīng) 在治療過程中，治療組未見不良反應(yīng)在治療過程中，治療組未見不良反應(yīng); ; 對照組有對照組有3 3例不良反例不良

11、反應(yīng)，不良反應(yīng)率為應(yīng)，不良反應(yīng)率為6.25%6.25%，經(jīng)對癥治療不良反應(yīng)癥狀均有消失，經(jīng)對癥治療不良反應(yīng)癥狀均有消失. .文獻(xiàn)四文獻(xiàn)四 已有阿莫西林已有阿莫西林- -克拉維酸鉀引起肝炎和膽汁淤積型黃疸的報(bào)道克拉維酸鉀引起肝炎和膽汁淤積型黃疸的報(bào)道, ,其機(jī)其機(jī)制尚不十分清楚制尚不十分清楚, ,可能和免疫反應(yīng)與代謝因素有關(guān)。其發(fā)生率約為可能和免疫反應(yīng)與代謝因素有關(guān)。其發(fā)生率約為0.001%0.001%0.022%,0.022%,肝毒性反應(yīng)一般發(fā)生在用藥后數(shù)天至數(shù)周肝毒性反應(yīng)一般發(fā)生在用藥后數(shù)天至數(shù)周( (平均平均8.98.9) )。 臨床表現(xiàn)為黃疸、瘙癢、疲勞、惡心、嘔吐、肝大、皮疹、腹痛和臨

12、床表現(xiàn)為黃疸、瘙癢、疲勞、惡心、嘔吐、肝大、皮疹、腹痛和發(fā)熱等。血清、堿性磷酸酶、發(fā)熱等。血清、堿性磷酸酶、-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平明顯谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平明顯升高升高( (正常值上限的正常值上限的2 21010倍倍) )。一般停藥后。一般停藥后1 18 8周黃疸消退周黃疸消退,4,41616周肝周肝功能恢復(fù)正常。功能恢復(fù)正常。肝毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)因素包括肝毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)因素包括：* *男性男性( (男男: :女之比約為女之比約為4:14:1至至2:1)2:1)* *老年老年（尤其是大于（尤其是大于6565歲者）歲者）* *用藥時間長及合并用藥用藥時間長及合并用藥( (尤其是肝毒性藥物如對乙酰氨基酚、別嘌醇

13、、紅霉素等尤其是肝毒性藥物如對乙酰氨基酚、別嘌醇、紅霉素等) )。預(yù)防措施為預(yù)防措施為:* * 嚴(yán)格掌握適應(yīng)證嚴(yán)格掌握適應(yīng)證, ,* * 大于大于6565歲男性老年患者不用或慎用歲男性老年患者不用或慎用, ,* * 用藥時間一般不超過用藥時間一般不超過1414, ,* * 避免多藥合用避免多藥合用, ,* * 用藥過程中加強(qiáng)監(jiān)測。用藥過程中加強(qiáng)監(jiān)測。l賈東崗賈東崗; ; 趙婉珍趙婉珍; ; 雷招寶雷招寶， 阿莫西林阿莫西林- -克拉維酸鉀的肝毒性反應(yīng)克拉維酸鉀的肝毒性反應(yīng)，藥物不良反應(yīng)雜志藥物不良反應(yīng)雜志 2010-02-28 .2010-02-28 .總結(jié)總結(jié)l 所查閱的所查閱的1010篇文獻(xiàn)表明，篇文獻(xiàn)表明，阿莫西林克拉維酸鉀引起肝阿莫西林克拉維酸鉀引起