1、HER2陽性孚L腺癌靶向治療研究進展HER2陽性乳腺癌靶向治療研究進展乳腺癌是女性最常見的腫瘤相關性死亡原因之一，全世界每年約有135萬婦女發生乳腺癌，約33萬婦女死于乳腺癌1,近年來我國城市乳腺癌的發病率與死亡率上升明顯。約20%-25%的乳腺癌患者人表皮生長因子受體2(Humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)陽性。HER2+乳腺癌患者預后差，術后復發風險高、生存期短2-3cHER2是表皮生長因子受體家族(EGFR/HER1,HER2,HER3,HER4)中4成員之一，具有酪氨酸激酶活性，通過激活下游PI3K/Akt和Ras/Raf/Mek/MAPK

2、信號通路，參與細胞的生長、活化和增殖過程。針對乳腺癌以HER2為靶點的分子靶向治療是近年來由現的有效的治療途徑，本文予以綜述如下。1單克隆抗體1.1 曲妥珠單抗曲妥珠單克隆抗體(Trastuzumab)是人源化的重組抗HER-2單克隆抗體，95%來自人和5%來自鼠的IgG抗體。曲妥珠單克隆抗體能夠選擇性作用于HER-2的細胞外受體，通過降低細胞膜HER-2蛋白濃度、阻斷HER-2介導的信號轉導通路、加速HER-2受體蛋白降解、參與抗血管生成作用而導致細胞生長受抑制和誘導細胞凋亡,以及通過ADCC誘導機體殺死腫瘤細胞。曲妥珠單克隆抗體是作為針對HER-2靶點設計的首個分子靶向藥物，明顯提高了HE

3、R-2陽性乳腺癌的治療效果，乳腺癌分子靶向治療的新時代由此展開。目前曲妥珠單抗已被美國食品藥品監督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批準用于HER-2陽性乳腺癌的輔助治療以及晚期解救治療4。對于HER2陽性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠單抗從單藥治療到聯合化療均顯示良好療效。單一藥物曲妥珠單抗對HER-2過度表達的晚期轉移性乳腺癌安全有效，具作為一線藥物的有效率為26%,HER-2(3+)患者有效率為35%4;作為二、三線藥物總有效率為15%,其中HER-2(3+)患者有效率為18%,且曲妥珠單抗能顯著改善生活質量5。曲妥珠單抗聯合應用化療藥物治療HER-2過度表達

4、的乳腺癌也可明顯提高療效，體外實驗顯示曲妥珠單抗與多種化療藥有相加或協同作用。曲妥珠單抗與長春瑞濱、吉西他濱、卡培他濱、脂質體阿霉素聯用的有效率為24%86%6o紫杉類中加入曲妥珠單抗能夠顯著提高晚期乳腺癌患者的有效率和生存期7,相關實驗證實聯合治療與單藥化療相比，有效率明顯提高，更為重要的是患者的總生存期得以延長。臨床常將曲妥珠單抗與一種化療藥聯用，有關兩種化療藥聯合曲妥珠單抗的療效的實驗表明含曲妥珠單抗的三藥聯合較兩藥聯合方案略有優勢6。對于激素受體陽性的患者，也可以采用曲妥珠單抗聯合內分泌藥物治療策略。四項曲妥珠單抗術后輔助治療HER2+早期乳腺癌的大型臨床研究結果顯示：曲妥珠單抗使患者

5、的復發風險和死亡風險顯著降低。HERA研究中結果顯示：1年治療組的疾病復發風險降低36%,死亡風險降低34%7。亞組分析顯示無論腋淋巴結是否轉移、激素受體情況以及腫瘤大小，各亞組的復發風險均同等程度降低，4年的更新隨訪結果顯示1年的曲妥珠單抗輔助治療極大的改善了HER2陽性乳腺癌患者的預后，部分對照組患者交叉接受了曲妥珠單抗治療的預后也得到了提高8-9。B-31和N-9831研究比較了多柔比星+環磷酰胺（AC方案）化療后再接受紫杉醇化療，加或不加曲妥珠單抗治療1年的療效。這兩項研究的共同分析結果顯示，3年復發風險下降52%,死亡風險下降33%10。曲妥珠單抗與紫杉同時應用較序貫應用的復發風險還

6、能降低23%。因此，建議曲妥珠單抗與紫杉醇同時使用11。BCIRG-006研究將患者分為兩個試驗組，一組為AC-TH方案治療，另一組為TCH方案化療，曲妥珠單抗使用1年。對照組用不含曲妥珠單抗的ACT方案化療。隨訪結果顯示結果：兩個試驗組的5年DFS率分別為84%和81%,均顯著高于對照組（75%）;5年OS率分別為92%和91%,均顯著高于對照組(87%)。兩試驗組之間DFS和OS無顯著差異。不含慈環類的TCH方案的心臟安全性優于AC-TH方案12。新輔助治療達到病理學完全緩解(pathologicCompleteRespon牌pCR)與單純化療相比，曲妥珠單抗聯合化療新輔助治療HER2+乳

7、腺癌能顯著提高pCRo相關實驗表明T-FEC方案化療或化療聯合曲妥珠單抗治療，結果顯示曲妥珠單抗組的pCR(60%vs26%)和3年DFS率(100%vs85.3%)顯著提高13。NOAH研究所示235例局部晚期乳腺癌和炎性乳癌患者采用曲妥珠單抗聯合化療或單純化療，主要研究終點是無事件生存期(event-freesurvival,EFS)O研究結果顯示在化療基礎上加用曲妥珠單抗能顯著提高pCR(38.5%vs19.5%)和3年EFS率(71%vs56%)14。Meta分析的結果也顯示在HER2陽性乳腺癌的新輔助化療中，聯合曲妥珠單抗的化療方案明顯優于單純化療方案19。1.2 帕妥珠單抗帕妥珠單

8、抗是一種新的HER-2重組單克隆抗體，可與HER2ECD亞結構域的二聚化臂結合，阻止HER2與Her家族其他成員形成異二聚體，阻止之后的信號轉導通路。其嫵對HER-2高表達的乳腺癌有效，也對HER-2低表達的乳腺癌有效。i/n期臨床試驗顯示曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗，具有明顯的協同效應，兩藥聯用可進一步改善晚期乳腺癌療效。相關研究報告指由聯合帕妥珠單克隆抗體可以增加曲妥珠單克隆抗體的療效，這項臨床研究納入曲妥珠單克隆抗體聯合常規化療失敗、HER-2陽性的轉移性乳腺癌患者，采用帕妥珠單克隆抗體和曲妥珠單克隆抗體聯合治療，客觀反應率為24.2%,臨床反應率為50%,不良反應輕到中度，患者可以耐受。I

9、I期隨機、雙盲多中心臨床研究CLEOPATRA表明，HER2陽性轉移性乳腺癌患者不良反應兩組未見明顯差異，帕妥珠單抗未增加曲妥珠單抗心臟毒性反應15-16o2酪氨酸激酶抑制劑2.1拉帕替尼拉帕替尼是同時抑制HER2和HER1的小分子酪氨酸激酶抑制劑，作用于HER2受體的細胞內ATP結合位點。臨床前實驗顯示其與曲妥珠單抗具有協同抑制HER2+乳腺癌細胞生長的作用。2007年美國FDA批準拉帕替尼上市，用于治療HER-2陽性的晚期乳腺癌，是繼曲妥珠單克隆抗體后第二個乳腺癌分子靶向治療藥物。EGF100151臨床研究結果表明，拉帕替尼聯合卡培他濱治療含有曲妥珠單克隆抗體聯合治療失敗的乳腺癌患者優于單

10、用卡培他濱，聯合組無進展生存和總生存期均明顯延長，腦轉移發生率明顯降低。顯示拉帕替尼是對HER-2+乳腺癌治療有效的靶向藥物，并且為乳腺癌腦轉移患者提供了新的治療途徑。拉帕替尼聯合卡培他濱與單藥卡培他濱比較的III期臨床研究證實17,對于HER2+、既往曾接受過惠環類藥物、紫杉類藥物和曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者，拉帕替尼聯合卡培他濱與單藥卡培他濱比較，明顯延長無進展生存期。在ASCO2012年會的乳腺癌口頭報告專場中，一項研究顯示，對于HER2+轉移性乳腺癌患者，在紫杉類為基礎的一線治療中添加曲妥珠單抗相比于拉帕替尼，可明顯延長PFSo兩組的人群基本特征進行了平衡。每組約40%的女性在初始

11、診斷時就為轉移性乳腺癌，在輔助或新輔助治療中，18%接受了曲妥珠單抗治療，約20%接受了紫杉類治療。46%的女性有肝轉移。口服拉帕替尼劑量是紫杉類治療期間為1250mg/天，隨后是1500mg/天直到疾病進展。曲妥珠單抗的劑量是紫杉類治療期間2mg/kg（每周）或6mg/kg（每三周），隨后是6mg/kg（每三周）直到疾病進展。有一個潛在的隨訪偏倚，因為曲妥珠單抗組每三周就診一次，而拉帕替尼組為4周一次。在意向性治療分析中，拉帕替尼和曲妥珠單抗組的中位PFS分別為8.8和11.4個月（HR=1.33;95%CI:1.06-1.67;p=0.01）o對于HER2+孚L腺癌，這種差異更為明顯，拉帕

12、替尼和曲妥珠單抗組的中位PFS分別為9.0和13.7個月(HR=1.48;95%CI:1.15-1.92;p=0.003)。總體生存期無明顯差異。拉帕替尼組曲線更多的不良反應事件，17.8%的女性因為毒性終止治療，曲妥珠單抗組為10.6%o服用拉帕替尼更常見腹瀉、皮疹和厭食。也有研究發現，對于曲妥珠單克隆抗體治療失敗的晚期乳腺癌患者，繼續曲妥珠單克隆抗體聯合拉帕替尼治療，與單用拉帕替尼比較，能明顯延長患者的無進展生存期180因此在NCCN指南推薦中，對于曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性晚期乳癌，推薦可選擇的方案是繼續曲妥珠單抗，聯合其他化療藥物，或拉帕替尼聯合卡培他濱，也可以選擇雙靶向藥物曲妥

13、珠單抗和拉帕替尼的聯合使用。3抗體-藥物共輾物Trastuzumabemtansine(T-DM1)為新型抗體、藥物共輾物，由直接作用于HER2的抗體曲妥珠單抗與抗有絲分裂藥物maytansine的衍生物emtansine(DM1)通過硫醍以共價鍵結合而成。II期臨床研究顯示：本品用于經曲妥珠單抗治療無效的轉移性乳腺癌(mBC)患者的應答率達25%35%。T-DM1可使HER2-HER3復合物裂解，從而抑制磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)信號通路，并阻止HER2的胞外域脫落，進而阻止截短型HER2(p95)-HER2的形成，激活ADCC作用。體外研究顯示，與曲妥珠單抗相比，T-D

14、M1對HER2陽性、曲妥珠單抗敏感的乳腺癌細胞株的抗腫瘤活性更強，但對無HER2過度表達的細胞株的抗增殖作用下降，表明其可選擇性靶向作用于HER-2陽性細胞。T-DM1對耐曲妥珠單抗或拉帕替尼的HER2陽性乳腺癌細胞株及其腫瘤移植動物模型也均有顯著的抗腫瘤活性。在荷有HER2陽性、曲妥珠單抗敏感的乳腺癌細胞株KPL-4的小鼠中進行的體內研究發現，T-DM1可使腫瘤完全消退，而曲妥珠單抗僅能使腫瘤暫時消退，停止治療后腫瘤即又生長。止匕外，T-DM1還可使化療藥物阿霉素、紫杉醇和多西他賽的抗增殖作用增強；而且，其與帕妥珠單抗或PI3K抑制劑GCD-0941聯用時有協同增效作用。最新完成的首個隨機、

15、開放III期臨床試驗(EMILIA研究)比較了T-DM1與拉帕替尼聯合卡培他濱聯用治療HER2-陽性轉移性乳腺癌(mBC)的療效。結果顯示與拉帕替尼聯合卡培他濱組相比，T-DM1治療組患者的PFS顯著延長(9.6vs6.4個月)；HR=0.65;(95%CI:0.55to0.77;P<0.001),第二次中期分析結果顯示總生存期分別為30.9月vs25.1月;HR=0.68(95%CI,0.55-0.85;P<0.001).T-DM1組客觀緩解率更高(43.6%vs30.8%;P<0.001);所有次要研究指標均顯示T-DM1組優于拉帕替尼聯合卡培他濱

16、組，3級以上不良反應發生率拉帕替尼聯合卡培他濱組高于T-DM1組(57%vs41%)。T-DM1的血小板減少癥的發生率和血清轉氨酶水平增加較高，而腹瀉，惡心，嘔吐，掌跖紅腫的發生率拉帕替尼聯合卡培他濱組更高。結果顯示T-DM1顯著提高了PFS和OS,并且毒性反應更小19-20o基于該研究結果，2013年2月22日美國食品藥品監督管理局(FDA)批準T-DM1作為HER2-陽性、晚期(轉移)乳癌患者一種新治療。4總結和展望綜上所述，針對HER2新的靶向治療藥物越來越多地進入臨床中，在應用這些藥物的同時也要看到這類藥物價格昂貴，嚴格把握用藥指征，合理選擇用藥時機和適當配合傳統的手術及放化療，才能達

17、到個體化的最佳治療效果。目前,仍有許多問題尚需解決，如HER2靶向治療與放療、化療及內分泌治療的相關性，靶向藥物的耐藥性、心臟毒性等。隨著生物工程及基因技術的發展未來將會促進新的抗HER2藥物的由現，將為乳腺癌的治療提供進一步的選擇和前景。參考文獻：1.Breastcancerindevelopingcountries.Lancet,374(9701):1567,Nov2009.2 .HirofumiMukai.Treatmentstrategyforher2-positivebreastcancer.IntJClinOncol,15(4):335?C340,Aug2010.3 .吳震宇.三陰

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