1、會計學1AMPK研究進展研究進展72495第1頁/共79頁故故 使使 其其 受受 到到 越越 來來 越越 廣廣 泛泛 的的關關 注注 。第2頁/共79頁第3頁/共79頁第4頁/共79頁AMPKAMPK活性的調活性的調節起重要作用。節起重要作用。研究中所檢測的研究中所檢測的總總AMPKAMPK及活性及活性AMPKAMPK蛋白通常是指蛋白通常是指其其亞單位，亞單位，第5頁/共79頁AMPK活性抑制激酶，而活性抑制激酶，而AMPK是是mTOR-p70S6激酶的底物。激酶的底物。p70S6激酶和激酶和AMPK2形成復合形成復合體，使體，使serine491位點磷酸化。位點磷酸化。第6頁/共79頁nN

2、N，這些翻譯后的修飾，調節酶活這些翻譯后的修飾，調節酶活性和亞基的細胞定位性和亞基的細胞定位. .第7頁/共79頁組織特異性靶分子的調節有關。組織特異性靶分子的調節有關。n亞基的亞基的N N端乙酰化，也增加了端乙酰化，也增加了AMPKAMPK調節的復雜性。調節的復雜性。第8頁/共79頁少部分通過磷酸化轉錄因子，調少部分通過磷酸化轉錄因子，調節基因表達節基因表達。第9頁/共79頁第10頁/共79頁AMPKAMPK亞基亞基172172位蘇氨酸位蘇氨酸 。第11頁/共79頁172AMPK 。第12頁/共79頁第13頁/共79頁Regulation of AMPK activation. 第14頁/共

3、79頁第15頁/共79頁而胎兒組織中又高于成人；腫而胎兒組織中又高于成人；腫瘤組織中的表達高于相應的正瘤組織中的表達高于相應的正常組織常組織. .第16頁/共79頁第17頁/共79頁第18頁/共79頁第19頁/共79頁第20頁/共79頁在體內許多因素，如缺血、缺氧、葡萄糖缺乏、饑在體內許多因素，如缺血、缺氧、葡萄糖缺乏、饑餓、電刺激、熱休克，餓、電刺激、熱休克， 以及一氧化氮、三羧酸循環以及一氧化氮、三羧酸循環或氧化磷酸化的抑制劑，如亞砷酸鹽、抗霉素或氧化磷酸化的抑制劑，如亞砷酸鹽、抗霉素A、二硝基苯酚和疊氮化合物等，均導致二硝基苯酚和疊氮化合物等，均導致AMPATP比比值顯著增高值顯著增高第

4、21頁/共79頁過磷酸化作用激活過磷酸化作用激活AMPKAMPK。第22頁/共79頁AMPKAMPK萄糖，只與萄糖，只與AMPKAMPK2 2亞基密切相亞基密切相關，與關，與 1 1 亞基無關；而肌肉亞基無關；而肌肉收縮誘導收縮誘導AMPKAMPK活化與活化與AMPK AMPK 1 1 、2 2亞基均有關。亞基均有關。第23頁/共79頁第24頁/共79頁第25頁/共79頁第26頁/共79頁(Protein phosphatase 2C)第27頁/共79頁peroxisome proliferator-activated receptor- (PPAR-) coactivator 1(PGC-1

5、) 第28頁/共79頁 Proposed model for dual regulation of TSC-mTOR-S6Kinase pathway by AMPK and insulin- PI3K signaling 第29頁/共79頁第30頁/共79頁第31頁/共79頁第32頁/共79頁第33頁/共79頁第34頁/共79頁第35頁/共79頁第36頁/共79頁酸化糖原合酶，抑制糖原合成。酸化糖原合酶，抑制糖原合成。第37頁/共79頁第38頁/共79頁第39頁/共79頁TSC1-TSC2：tumor suppressor genes tuberous sclerosis complex 1

6、 and 2結節性硬化癥復合物（結節性硬化癥復合物（TSC） mTOR：mammalian target of rapamycin哺乳動物雷帕霉素靶蛋白哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 TOR is a serine/threonine kinase 4E-BP1：eIF4E binding protein 1真核細胞啟始因子真核細胞啟始因子4E結合蛋白結合蛋白eIF4E： eukaryotic initiation factor 4E S6 kinase 核糖體蛋白核糖體蛋白S6激酶激酶（P70S6K）第40頁/共79頁第41頁/共79頁第42頁/共79頁確實存在一種直接聯系，值得確實存在一種直接聯系

7、，值得深入研究。深入研究。第43頁/共79頁第44頁/共79頁第45頁/共79頁第46頁/共79頁第47頁/共79頁第48頁/共79頁第49頁/共79頁第50頁/共79頁第51頁/共79頁第52頁/共79頁第53頁/共79頁第54頁/共79頁第55頁/共79頁第56頁/共79頁 Role of AMP-activated protein kinase (AMPK) in the control of whole-body energy homeostasis 第57頁/共79頁第58頁/共79頁擾擾RNA(iRNA)RNA(iRNA)抑制抑制AMPKAMPK的表達，的表達，將消除其對將消除其對

8、iNOSiNOS的抑制作用。的抑制作用。第59頁/共79頁作用則被作用則被AMPKAMPK激活所抑制，具體激活所抑制，具體的分子機制尚不清楚。的分子機制尚不清楚。第60頁/共79頁第61頁/共79頁第62頁/共79頁第63頁/共79頁第64頁/共79頁第65頁/共79頁第66頁/共79頁第67頁/共79頁第68頁/共79頁第69頁/共79頁第70頁/共79頁第71頁/共79頁AMPK的抑制劑的抑制劑第72頁/共79頁、及及p27kip1 調控自噬，還可通過調控自噬，還可通過直接磷酸化直接磷酸化ULK1 引發自噬。引發自噬。第73頁/共79頁第74頁/共79頁Regulation of ULK1

9、 by AMP-activated protein kinase (AMPK) and mammalian target of rapamycincomplex 1 (mTORC1). In the nutrient-rich condition, active mTORC1 phosphorylates ULK1, whichnegatively regulates the ULK1-AMPK interaction. Once the cellular energy level is decreased, AMPKphosphorylates to inhibit mTORC1 at the level of TSC2 and Raptor, relieving mTORC1-dependentULK1 phosphorylation. It allows AMPK-ULK1 interaction, fol