1、第第2929章章 肝炎病毒肝炎病毒Hepatitis VirusHepatitis Virus肝炎病毒hepatitis virusv甲型肝炎病毒hepatitis A virus，HAVv乙型肝炎病毒hepatitis B virus, HBVv丙型肝炎病毒hepatitis C virus, HCVv丁型肝炎病毒hepatitis D virus, HDVv戊型肝炎病毒hepatitis E virus , HEV肝炎病毒分型特點肝炎病毒分型特點vHAV、HEV 消化道傳播 急性肝炎vHBV、HCV 血液、性、母嬰傳播 急/慢性肝炎 v 肝硬化、肝癌相關vHDV(缺陷病毒) 同乙肝 vHF

2、V 消化道傳播 vHGV 血液傳播 慢/急性肝炎vTTV 血液傳播 vTTV：輸血傳播肝炎病毒transfusion transmitted virus, TTV中國肝炎病毒流行病學特點中國肝炎病毒流行病學特點高發區： 中國不僅是一個人口大國，而且也是病毒 性肝炎的高發區。種類多：目前知的甲、乙、丙、丁、戊、己、庚及 TTV型肝炎，在我國均有發生，其中尤以 甲、乙、丙、戊4個型別的流行情況嚴重。 僅乙肝病毒攜帶者以達1.2億之多。危害大：病毒性肝炎是對我國危害最為嚴重的傳染 病，導致肝癌、肝硬化。 第一節第一節 甲型肝炎病毒甲型肝炎病毒hepatitis A virus，HAV 我國人群中甲型

3、肝炎流行情況 HAV的生物學性狀 HAV的致病性 HAV的免疫性 甲肝的防治我國人群中甲型肝炎流行情況v19921992年年20192019年：全國第二次病毒性肝炎流行病年：全國第二次病毒性肝炎流行病學調查任務。學調查任務。v在全國在全國3030個省、市、自治區個省、市、自治區435435個村莊和城市街個村莊和城市街道進展。道進展。v調查了調查了22 96122 961個家庭，年齡為個家庭，年齡為1 15959歲的歲的6712467124人。人。v運用當前世界上先進的檢測試劑，進展了病毒性運用當前世界上先進的檢測試劑，進展了病毒性肝炎甲、乙、丙、丁、戊肝炎甲、乙、丙、丁、戊5 5個型別的調查。

4、個型別的調查。v其中甲型肝炎感染率以甲肝病毒抗體其中甲型肝炎感染率以甲肝病毒抗體( (抗抗HAV)HAV)陽性率表示。陽性率表示。我國仍是甲型病毒性肝炎高流行區v甲型肝炎人群總感染率為甲型肝炎人群總感染率為80.980.9，鄉村和城市分別為，鄉村和城市分別為84.184.1和和72.872.8，鄉村高于城市。，鄉村高于城市。v流行率呈現北高南低，長江以南部分省市為流行率呈現北高南低，長江以南部分省市為5.55.5，長江，長江以北為以北為86.786.7。西部地域高于東部沿海地域，分別為。西部地域高于東部沿海地域，分別為86.786.7和和79.879.8。v省、市間最高流行率省、市間最高流行率

5、9393，最低為，最低為5050，8080的省、市的省、市占占6060。v總體情況感染率隨年齡的增長而升高，總體情況感染率隨年齡的增長而升高，9 91010歲已接近人歲已接近人群年齡段感染的頂峰。群年齡段感染的頂峰。甲肝，1988 醫院爆滿，不得不 在各單位興辦暫時病床。空前擁堵的醫院門診，擺滿病床的工廠、學校、甚至百貨公司這場讓人措手不及的傳染病整整繼續了三個月，感染者近30萬，31人直接死于本病。 1988年1月至3月，上海市發生了一次世界歷史上稀有的甲型肝炎迸發流行事件。 一、一、 HAV的生物學性狀的生物學性狀屬小RNA病毒科，腸道病毒72型,單正鏈RNAssRNA球形病毒，直徑27n

6、m，無包膜，呈20面立體對稱編碼的大分子蛋白經酶解后構成構造蛋白VP1VP4)和各種功能性蛋白HAV只需一個血清型HAV的電鏡照片Feinstone1973HAV的構造HAV的其他生物學特性v培育特性：原代肝細胞培育特性：原代肝細胞, 恒河猴胚腎傳代株恒河猴胚腎傳代株v 其他細胞株如人胚肺二倍體細胞其他細胞株如人胚肺二倍體細胞v 生長緩慢，不引起細胞裂解生長緩慢，不引起細胞裂解v動物模型：黑猩猩、絨猴及紅面猴動物模型：黑猩猩、絨猴及紅面猴v抵抗力：較強抵抗力：較強v 比腸道病毒更耐熱，比腸道病毒更耐熱，601h不被滅活，不被滅活，100oC 5分鐘可分鐘可滅活滅活v 耐乙醚、耐乙醚、 酸酸pH

7、 3 、膽汁均有抵抗力、膽汁均有抵抗力v 在污水、海水及食品中可存活數月或更久在污水、海水及食品中可存活數月或更久v 氯消毒、紫外線照射、甲醛處置均可破壞其傳染性氯消毒、紫外線照射、甲醛處置均可破壞其傳染性 二、二、HAV的致病性的致病性甲型肝炎甲型肝炎v埋伏期: 1550天v糞口途徑傳播：經過污染的水源、食物、海產品、v 食具等傳播v傳染源：甲肝患者v HAV在轉氨酶升高前56天即存在于血液和 v 糞便中，隨著抗HAVIgA和IgG/IgM的出現，糞便v 不再排出病毒v常呵斥分發性流行或大面積流行v有自限性，不開展成慢性肝炎毛蚶v毛蚶每日能過濾毛蚶每日能過濾4040升水，將甲肝病毒在體內濃縮

8、升水，將甲肝病毒在體內濃縮2929倍并存活倍并存活3 3個月之久。個月之久。v上海市居民食毛蚶者甲型肝炎罹患率達上海市居民食毛蚶者甲型肝炎罹患率達14141616，吃蚶人群甲型肝炎罹，吃蚶人群甲型肝炎罹患率相對危險性為患率相對危險性為23232525倍，特異危險度為倍，特異危險度為11115 515152 2。 v毛蚶主要產地是江蘇省啟東縣，當地水源受甲肝病毒污染非常嚴重。毛蚶主要產地是江蘇省啟東縣，當地水源受甲肝病毒污染非常嚴重。v甲型肝炎迸發流行前，上海市居民血清甲肝抗體檢測結果闡明，甲型肝炎迸發流行前，上海市居民血清甲肝抗體檢測結果闡明，20203939歲歲抗體陽性率低于抗體陽性率低于5

9、050，即這個年齡組的人群，一半以上對甲肝病毒易感，即這個年齡組的人群，一半以上對甲肝病毒易感，在這次迸發流行中，這個年齡組發病率最高，占總發病人數的在這次迸發流行中，這個年齡組發病率最高，占總發病人數的83835 5。v 居民習慣生食已被甲肝病毒污染的毛蚶是呵斥流行的主要要素。居民習慣生食已被甲肝病毒污染的毛蚶是呵斥流行的主要要素。 HAV的致病性過程的致病性過程糞口途徑傳播糞口途徑傳播口咽部或唾液口咽部或唾液腺中早期增殖腺中早期增殖腸道與部分腸道與部分淋巴結中大淋巴結中大量增殖量增殖入血并構入血并構成病毒血成病毒血癥癥肝臟為最終靶肝臟為最終靶器官病毒直器官病毒直接損傷，或免接損傷，或免疫病

10、理作用疫病理作用經過膽汁隨糞經過膽汁隨糞便排出體外便排出體外HAV發病過程常見病癥常見病癥v流感樣病癥v厭食v惡心v黃疸(眼部及皮膚呈黃色v尿黃v腹痛v乏力v檢查：肝腫大、壓痛、血清谷丙轉氨酶ALT升高三、三、HAV的免疫性的免疫性v無論顯性感染還是隱性感染均能誘生出高效價抗-HAV vIgM 抗體繼續存在3-6個月v IgG 抗體那么可維持多年 v抗-HAV IgM-甲肝確實診根據 FecalHAVSymptoms01234561224Hepatitis A InfectionTotal anti-HAVTitreALTIgM anti-HAVMonths after exposureTyp

11、ical Serological Course三、三、HAV微生物學檢查微生物學檢查1.測抗體診斷：感染早期可檢測血清中的抗HAV IgM 動態察看Ab效價：雙份血清效價，升高4倍流行病學調查：抗-HAV IgG2.測抗原免疫電鏡、RIA、ELISA3. 核酸檢測RT-PCR、分子雜交檢測病毒RNA四、甲肝的防治四、甲肝的防治1、控制傳染源 隔離治療急性期病人 一切廢棄物及日常用水均需嚴厲消毒2、切斷傳播途徑 養成良好的衛生飲食習慣 水產品不宜生吃上海甲肝迸發流行，文蛤 水果蔬菜要洗干凈3、加強衛生宣教，處置好糞便，維護水源免疫預防免疫預防v人工被動免疫-丙種球蛋白v 對象：未感染者，主要為兒

12、童和與肝炎病人v 有親密接觸者 v人工自動免疫-減毒活疫苗v 基因工程疫苗正在研制中v 第二節第二節 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒HBV)n 乙型肝炎全球的流行情況乙型肝炎全球的流行情況n 生物學性狀生物學性狀n 乙型肝炎致病性乙型肝炎致病性n 微生物學檢查微生物學檢查n 預防及免疫預防及免疫v可分為三類：v低流行區：乙型肝炎病毒外表抗原攜帶率2%，如北歐、英國、中歐、北美和澳大利亞等；v中流行區：乙型肝炎病毒外表抗原攜帶率在2%-7%，如南歐、東歐、地中海地域、日本、西亞、南亞、前蘇聯等v高流行區：乙型肝炎病毒外表抗原攜帶率8%，如東南亞地域、非洲和我國。v 乙型肝炎全球的流行情況乙型肝炎全球的

13、流行情況我國乙肝流行情況 全球感染乙型肝炎病毒人數為全球感染乙型肝炎病毒人數為2020億，我國為億，我國為6.96.9億億 全球乙型肝炎病毒外表抗原攜帶者為全球乙型肝炎病毒外表抗原攜帶者為3.53.5億，我國為億，我國為1.21.2億億 全球每年死于乙型肝炎病毒感染引起疾病的人數為全球每年死于乙型肝炎病毒感染引起疾病的人數為7575萬，我萬，我國為國為2828萬人。萬人。 我國每年報告乙型肝炎新發病例約數約我國每年報告乙型肝炎新發病例約數約5050萬，約占全國甲、萬，約占全國甲、乙類傳染病報揭露病總人數的乙類傳染病報揭露病總人數的1/41/4。 據調查，目前全國有現患慢性病毒性肝炎患者約據調查

14、，目前全國有現患慢性病毒性肝炎患者約20002000萬人，萬人，每年死于與乙型肝炎相關的肝病約每年死于與乙型肝炎相關的肝病約2828萬人，其中萬人，其中50%50%為原發為原發性肝細胞癌。性肝細胞癌。一、生物學性狀一、生物學性狀1、形狀與構造3種形狀大球形顆粒小球形顆粒管型顆粒2、HBV基因構造與功能3、HBV復制4、抗原組成5、動物模型與細胞培育6、抵抗力電鏡下的電鏡下的HBV1大球形顆粒大球形顆粒Dane顆粒顆粒概念： 具有感染性的完好HBV顆粒， 球形，直徑42 nm, 具有雙層衣殼，核酸為dsDNA。1970年，Dane首先在乙肝感染者血清中發現，所以又稱Dane顆粒 中心：dsDNA

15、和DNA多聚酶構造 雙層衣殼：外衣殼包膜 內衣殼-HBcAg HBeAgHBsAg PreS1 PreS2酶或去垢劑大球形顆粒大球形顆粒Dane顆粒顆粒2HBV的小球形顆粒成分為HBsAg，無核酸，無感染性3HBV的管形顆粒的管形顆粒無核酸，無感染性2、HBV基因構造與功能基因構造與功能3200核苷酸,不完全雙鏈環狀DNA，含4個ORF 正鏈短鏈正鏈短鏈dsDNA 負鏈長鏈負鏈長鏈HBV 基因構造基因構造HBV 基因編碼產物基因編碼產物4個ORF S區 S gene 編碼 HBsAg preS1、preS2 gene preS1、preS2Ag C區 C gene, preC 編碼 HBcAg

16、和HBeAg P區 編碼 DNA多聚酶 X區 編碼 HBxAg與肝癌發生有關 3. HBV的復制的復制HBV-DNA 延伸DNA 完好環狀dsDNADNA為模板3.5/3.4kb mRNA2.1/2.4kb mRNA 0.8kb mRNA DNA子代dsDNA內衣殼Pr酶Pr外衣殼Pr X蛋白Dane顆粒DNA多聚酶DNA模板逆轉錄+DNA4、HBV的抗原的抗原(抗體抗體)組成、意義組成、意義v外表抗原外表抗原 HBsAg HBsAg v中心抗原中心抗原 HBcAg HBcAg ve e抗原抗原 HBeAg HBeAg1外表抗原外表抗原-HBsAgv存在感染者血液中：是HBV感染的主要標志 v

17、 有抗原性，疫苗主要成分v分亞型a, d/y, w/r,：adr, adw, ayr, aywv抗-HBs：中和Ab (維護性抗體)，乙肝恢復的標志vPre S1、Pre S2：中和抗原，抗原性更強2中心抗原中心抗原-HBcAgv存在于：存在于：DaneDane顆粒內衣殼，感染的肝細胞外表顆粒內衣殼，感染的肝細胞外表v不易在血液中檢出不易在血液中檢出v抗抗-HBc-HBc非中和抗體非中和抗體v抗抗-HBc IgM-HBc IgM：闡明病毒在復制，急性乙肝：闡明病毒在復制，急性乙肝標志標志v抗抗-HBc IgG-HBc IgG：既往感染，或慢性感染：既往感染，或慢性感染3e抗原抗原-HBeAgv

18、游離存在于血液中游離存在于血液中vHBeAgHBeAg：為病毒復制及強傳染性的目的：為病毒復制及強傳染性的目的v 消長與病毒體及消長與病毒體及DNADNA多聚酶的消長根本一多聚酶的消長根本一致致v產生抗產生抗-HBe-HBe：預后良好的征象：預后良好的征象v變異株：變異株：PreCPreC突變，不轉錄突變，不轉錄HBeAg,HBeAg,抗抗-HBe-HBe陽性陽性依然大量復制依然大量復制v培育：難培育培育：難培育v 黑猩猩動物模型、鴨動物模型黑猩猩動物模型、鴨動物模型v病毒病毒DNA轉染的細胞可表達相應抗原，甚至能產生轉染的細胞可表達相應抗原，甚至能產生 Dane顆粒顆粒v抵抗力：強抵抗力：強

19、v 耐耐100 10分鐘，耐分鐘，耐70乙醇，耐低溫、枯燥、紫外線乙醇，耐低溫、枯燥、紫外線v敏感：高壓滅菌、環氧乙烷、敏感：高壓滅菌、環氧乙烷、0.5過氧乙酸，過氧乙酸， 5次氯次氯酸鈉酸鈉二、乙型肝炎致病性二、乙型肝炎致病性1、傳染源：患者、無病癥攜帶者2、傳播途徑 埋伏期：30160天血液、血制品，甚至體液唾液母嬰傳播：胎盤，產道，哺乳 性接觸3、致病與免疫性4、病毒變異魚免疫逃逸5、HBV與與原發性肝癌 HighModerateLow/NotDetectablebloodsemenurineserumvaginal fluidfeceswound exudatessalivasweat

20、tearsbreastmilkConcentration of Hepatitis B Virus in Various Body Fluids3、HBV的致病機制的致病機制1免疫病理損傷：細胞介導的免疫損傷IV型超敏反響-為主 靶細胞表達病毒抗原HBsAg、HBcAg及HBeAg- CTL殺傷靶細胞、誘導靶細胞凋亡、Th1引起炎癥反響等機制殺傷病毒感染的靶細胞免疫復合物性的免疫損傷III型超敏反響可溶性HBsAg、HBeAg入血，產生Ab，構成IC并堆積，激活補體，-引起肝外損傷腎炎、關節炎；或IC阻塞cap，引起急性肝壞死本身免疫反響的免疫損傷：II、IV型超敏反響 肝特異性脂蛋白抗原(L

21、SP)暴露-本身免疫反響2 2免疫耐受導致免疫耐受導致HBVHBV繼續感染繼續感染( (慢性肝炎慢性肝炎/ /無病癥攜帶者無病癥攜帶者幼齡感染，誘導免疫耐受幼齡感染，誘導免疫耐受-HBV-HBV攜帶者攜帶者病毒致機體免疫應對低下：病毒致機體免疫應對低下：病毒感染量大，病毒感染量大，T T細胞耗竭細胞耗竭MHCIMHCI分子表達分子表達 ，IFNIFN產生產生 ，導致，導致CTLCTL作用低下；作用低下；3 3病毒變異導致免疫逃逸病毒變異導致免疫逃逸 ( (慢性肝炎慢性肝炎 PreC PreC、C C、S S基因變異，不表達基因變異，不表達HBeAgHBeAg、HBcAgHBcAg、 HBsAg

22、HBsAg或變異或變異-逃逸免疫逃逸免疫HBV肝細胞肝細胞 肝細胞膜肝細胞膜表達表達HBV抗原抗原CTL 激活激活HBsAgHBsAb抗原抗體抗原抗體復合物復合物 肝細胞膜肝細胞膜暴露肝特異性暴露肝特異性脂蛋白脂蛋白LSPCTL 激活激活IV型超敏反響型超敏反響 III型超敏反響型超敏反響 II型超敏反響型超敏反響 肝細胞損傷肝細胞損傷肝外系統損傷肝外系統損傷損傷肝細胞損傷肝細胞4、臨床表現 多樣性 臨床表現與機體免疫力親密相關急性肝炎：受感染細胞較多，免疫應對正常慢性肝炎：機體免疫力低下 肝硬化重癥肝炎：受感染細胞多，免疫應對過強無病癥病毒攜帶者：免疫耐受5、HBV與原發性肝癌：與原發性肝癌

23、： 有關有關v流行病學方面v動物模型v病毒整合：X蛋白，激活癌基因三、微生物學檢查三、微生物學檢查1 1、抗原抗體檢測乙肝五項、抗原抗體檢測乙肝五項HBsAgHBsAg、抗、抗HBsHBsHBeAgHBeAg、抗、抗HBeHBe抗抗HBc HBc HBcAgHBcAgHBV DNAHBV DNA檢測：檢測： PCR PCRHBV DNAHBV DNA多聚酶檢測，少用多聚酶檢測，少用2 2、病毒抗原抗體系統檢測結果分析、病毒抗原抗體系統檢測結果分析抗原抗體系統檢測的運用v乙肝診斷，判別傳染性、預后v挑選獻血員v流行病學調查v察看疫苗接種效果四、預防及免疫四、預防及免疫v控制傳染源，切斷傳播途徑v

24、人工自動免疫：v 疫苗血源性、基因工程疫苗)v人工被動免疫：v 高效價抗-HBs人血清球蛋白HBIg,8天內有預防效果。v治療無特效藥物：賀普丁、IFN等第3節 丙型肝炎病毒hepatitis C virusHCVvHCV的生物學性狀的生物學性狀vHCV的致病性與免疫性的致病性與免疫性vHCV微生物學檢查及防治微生物學檢查及防治一、HCV的生物學性狀1、形狀構造4060nm，球形有包膜 ssRNA對脂溶劑敏感2、基因易變異：包膜Pr抗原性易變異 易轉變為慢性感染的緣由之一HCV屬于黃病毒科Flaviviridae) Hypervariable (高變區高變區)regioncapsidenvel

25、opeproteinprotease/helicaseRNA-dependentRNA polymerasec225core E1 E2/NS1NS2NS3c33NS4c-100NS53HCV的基因構造9.5kb,9個基因區保守，基因診斷3、HCV分型及流行vHCV根據基因序列的差別分、 、 6個基因型v歐美：主要為型v亞洲： 型為主， 為輔v東南亞：主要為、型v我國：以型為主二、HCV的致病性與免疫性1、流行病學：傳播途徑：血液傳播為主、垂直傳播、性接觸2、致病性：肝內淋巴細胞浸潤，肝細胞壞死 機理：直接損傷、免疫病理損傷3、臨床表現：埋伏期： 4-8周無病癥HCV攜帶者和慢性丙肝者(405

26、0)多見，肝硬化204、免疫力不結實HCV傳播途徑Symptomsanti-HCVALTNormal01234561234Hepatitis C Virus InfectionTypical Serologic CourseTitreMonthsYearsTime after Exposure丙型肝炎的特點v我國丙肝病毒攜帶者的比例在2%-5%v隨著年齡的增長，丙肝病毒攜帶率亦增高v易感人群感染HCV后，慢性化的比例高達50%以上v乙肝患者容易重疊HCV感染三、三、HCV微生物學檢查及防治微生物學檢查及防治v檢查病毒RNA：血液中含量很少v 套式RT-PCR或PCR熒光法v檢測抗HCV抗體：獻

27、血挑選v 以C、NS3、NS4、NS5作為抗原v免疫印跡法：測抗體確診方法v防治：v尚無有效疫苗; 加強血制品管理v治療可用IFN及Ribavirin利巴韋林第四節第四節 丁型肝炎病毒丁型肝炎病毒 HDV HDV一、生物學性狀一、生物學性狀RizzettoRizzetto于于19771977年首先年首先發現，又稱發現，又稱 因子因子353537nm,37nm,球形顆粒，球形顆粒，HBsAgHBsAg構成衣殼構成衣殼-ssRNA-ssRNA，編碼一種抗原，編碼一種抗原HDAgHDAg是缺陷病毒是缺陷病毒二、致病性與免疫性二、致病性與免疫性傳播途徑：同乙肝傳播途徑：同乙肝感染方式：感染方式：結合感染結合感染coinfection)coinfection)：HDV /HBVHDV /HBV同時發生同時發生重疊感染重疊感染(su