1、Dravet 綜合征的診斷和治療綜合征的診斷和治療北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科 張月華張月華Dravet綜合征綜合征 DravetDravet綜合征，又稱嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇綜合征，又稱嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇(severe (severe myoclonic epilepsy in infancy)myoclonic epilepsy in infancy) 19781978年由年由DravetDravet首次報道首次報道 19891989年年ILAEILAE在癲癇和癲癇綜合征分類中將其歸為在癲癇和癲癇綜合征分類中將其歸為兼有全面性和部分性發(fā)作的癲癇綜合征兼有全面性和部分性發(fā)作的癲癇綜合

2、征 20012001年年EngelEngel在癲癇綜合征分組中，將其歸為癲癇在癲癇綜合征分組中，將其歸為癲癇性腦病組性腦病組, ,并命名為并命名為Dravet 綜合征綜合征DravetDravet綜合征的臨床特點綜合征的臨床特點 1 1歲以內(nèi)常以熱性驚厥起病歲以內(nèi)常以熱性驚厥起病 起病高峰年齡為起病高峰年齡為6 6個月左右個月左右 發(fā)熱誘發(fā)的全面性或半側(cè)陣攣發(fā)作發(fā)熱誘發(fā)的全面性或半側(cè)陣攣發(fā)作 1 1次發(fā)熱中易反復(fù)發(fā)作次發(fā)熱中易反復(fù)發(fā)作 易發(fā)生驚厥持續(xù)狀態(tài)易發(fā)生驚厥持續(xù)狀態(tài) 1-41-4歲出現(xiàn)多種形式的無熱驚厥歲出現(xiàn)多種形式的無熱驚厥 肌陣攣發(fā)作、部分性發(fā)作、全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作、不典肌陣攣發(fā)作、部

3、分性發(fā)作、全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作、不典型失神型失神 發(fā)作具有發(fā)作具有熱敏感熱敏感的特點，低熱即可誘發(fā)發(fā)作的特點，低熱即可誘發(fā)發(fā)作 易發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)易發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)DravetDravet綜合征的臨床特點綜合征的臨床特點 1 1歲以前發(fā)育正常歲以前發(fā)育正常 1 1歲以后逐漸出現(xiàn)智力發(fā)育落后歲以后逐漸出現(xiàn)智力發(fā)育落后 可有共濟(jì)失調(diào)和錐體束征可有共濟(jì)失調(diào)和錐體束征 對抗癲癇藥物療效差對抗癲癇藥物療效差DravetDravet綜合征的腦電圖特點綜合征的腦電圖特點 1歲以內(nèi)表現(xiàn)為反復(fù)的熱性驚厥時EEG多為正常 隨病情發(fā)展，背景活動逐漸惡化，慢波活動增多 額、中央、頂區(qū)可有4-5Hz陣發(fā)性節(jié)律 1歲以后出現(xiàn)

4、全導(dǎo)棘慢波、多棘慢波，常有局灶性或多灶性放電 約30%的患兒閃光刺激容易誘發(fā)陣發(fā)性放電 病病 因因 所有病例均未發(fā)現(xiàn)明確腦損傷的病因所有病例均未發(fā)現(xiàn)明確腦損傷的病因 303050% 50% 的患兒有熱性驚厥或癲癇家族史的患兒有熱性驚厥或癲癇家族史 可有同胞兒共患及單卵雙胎共患可有同胞兒共患及單卵雙胎共患 已證實約已證實約80%80%的病例有鈉離子通道的病例有鈉離子通道 1 1亞單位亞單位基因基因SCN1ASCN1A突變突變 DravetDravet綜合征臨床遺傳學(xué)綜合征臨床遺傳學(xué) 約約30-50% 30-50% 的患兒有熱性驚厥或癲癇家族史的患兒有熱性驚厥或癲癇家族史442222IIIIIIU

5、nconfirmed SeizuresFebrile Seizures Plus (FS+)Febrile SeizuresSevere Myoclonic Epilepsy of Infancy鑒別診斷鑒別診斷 熱性驚厥熱性驚厥 Lennox-GastautLennox-Gastaut綜合征綜合征 DooseDoose綜合征綜合征 如何早期預(yù)測如何早期預(yù)測DravetDravet綜合征綜合征 1 1歲以內(nèi)的嬰兒歲以內(nèi)的嬰兒, , 熱性驚厥有以下特點時熱性驚厥有以下特點時要警惕要警惕DravetDravet綜合征綜合征 發(fā)病年齡早，多在發(fā)病年齡早，多在6 6個月左右（特別是接種個月左右（特別是

6、接種百白破疫苗后發(fā)作）百白破疫苗后發(fā)作） 長時間的熱性驚厥長時間的熱性驚厥* * 2424小時內(nèi)反復(fù)發(fā)作小時內(nèi)反復(fù)發(fā)作* * 半側(cè)陣攣或部分性發(fā)作半側(cè)陣攣或部分性發(fā)作* * 低熱即可誘發(fā)發(fā)作低熱即可誘發(fā)發(fā)作SCN1ASCN1A基因突變篩查有助于早期診斷基因突變篩查有助于早期診斷6666例例DravetDravet綜合征綜合征SCN1ASCN1A基因突變分析基因突變分析 病例主要來源于我院兒科神經(jīng)門診或病房就診病例主要來源于我院兒科神經(jīng)門診或病房就診的患兒，少數(shù)來源于其他醫(yī)院介紹的病例的患兒，少數(shù)來源于其他醫(yī)院介紹的病例 臨床表型符合臨床表型符合DravetDravet綜合征的臨床特點綜合征的臨

7、床特點SCN1ASCN1A基因突變篩查方法基因突變篩查方法 PCRPCR擴(kuò)增和擴(kuò)增和DNADNA直接測序直接測序 多重連接依賴的探針擴(kuò)增（多重連接依賴的探針擴(kuò)增（MLPAMLPA） 6666例中，例中，5151例發(fā)現(xiàn)例發(fā)現(xiàn)SCN1ASCN1A基因基因突變，突變率約突變，突變率約為為77.3%77.3%突變類型N=51所占比例錯義1937.3%缺失或插入1427.5%剪切部位815.7%無義713.7%大片段缺失或重復(fù)23.92%3UTR11.96%51例例Dravet綜合征綜合征SCN1A突變類型突變類型synonymous truncationmissensesplice site4848例

8、患兒例患兒SCN1ASCN1A基因突變位點基因突變位點36個突變位點尚未見國際報道個突變位點尚未見國際報道A.A.正常對照正常對照 B.1B.1例患兒（陰性）例患兒（陰性）C.1C.1例患兒外顯子例患兒外顯子 3 3、4 4、5 5、6 6、7 7、8 8、9 9、1010的重復(fù)的重復(fù)D.1D.1例患兒外顯子例患兒外顯子 2222、2323的缺失的缺失MLPA法篩查法篩查SCN1A基因大片段缺失或重復(fù)基因大片段缺失或重復(fù)DravetDravet綜合征的治療綜合征的治療 本癥多數(shù)病人對抗癲癇藥物療效欠佳本癥多數(shù)病人對抗癲癇藥物療效欠佳 丙戊酸、妥泰、氯硝西泮、左乙拉西坦對部分丙戊酸、妥泰、氯硝西

9、泮、左乙拉西坦對部分患兒有效患兒有效 拉莫三嗪、卡馬西平、奧卡西平可加重發(fā)作，拉莫三嗪、卡馬西平、奧卡西平可加重發(fā)作，應(yīng)避免選用應(yīng)避免選用 生酮飲食對部分患兒有效生酮飲食對部分患兒有效 盡量避免導(dǎo)致基礎(chǔ)體溫升高的因素盡量避免導(dǎo)致基礎(chǔ)體溫升高的因素 感染、疫苗接種、熱水浴等感染、疫苗接種、熱水浴等預(yù)預(yù) 后后 本癥遠(yuǎn)期預(yù)后差本癥遠(yuǎn)期預(yù)后差 大部分患兒到成年期癲癇發(fā)作持續(xù)存在，大部分患兒到成年期癲癇發(fā)作持續(xù)存在，并有智力損害并有智力損害 文獻(xiàn)報道，死亡率高，可達(dá)文獻(xiàn)報道，死亡率高，可達(dá)15%15%，主要死，主要死于癲癇持續(xù)狀態(tài)和意外事故于癲癇持續(xù)狀態(tài)和意外事故李李xxxx，男，男，2 2歲歲 主因主

10、因“間斷抽搐間斷抽搐1 1年半年半”入院入院 生后生后6 6個月個月發(fā)熱發(fā)熱T39T39時抽搐時抽搐 , , 雙眼向左斜視，左雙眼向左斜視，左側(cè)肢體抽搐，意識喪失，約側(cè)肢體抽搐，意識喪失，約5min5min 之后個月因發(fā)熱又發(fā)作次，之后個月因發(fā)熱又發(fā)作次， T37.5-38T37.5-38，表現(xiàn)，表現(xiàn)雙眼偏斜、半側(cè)或全身抽搐，最長持續(xù)約雙眼偏斜、半側(cè)或全身抽搐，最長持續(xù)約20min20min，EEGEEG（）（） 生后生后9 9個月出現(xiàn)個月出現(xiàn)無熱抽搐，約每周無熱抽搐，約每周1-21-2次，半側(cè)或次，半側(cè)或全身抽搐，全身抽搐，24h EEG24h EEG（），服德巴金發(fā)作減少（），服德巴金發(fā)作

11、減少 歲時因發(fā)熱歲時因發(fā)熱3 3天內(nèi)發(fā)作天內(nèi)發(fā)作9 9次次， T38-38.5T38-38.5，表現(xiàn)雙眼向一側(cè)偏斜、半側(cè)或全身抽搐，表現(xiàn)雙眼向一側(cè)偏斜、半側(cè)或全身抽搐，4h 4h VEEGVEEG（- -）；）； 歲歲2 2個月起發(fā)作加重個月起發(fā)作加重 ，每月，每月-10-10次，次， 加得理多口服因發(fā)作次數(shù)增加，加得理多口服因發(fā)作次數(shù)增加，2 2周后減停。周后減停。予德巴金予德巴金+ +妥泰，每月發(fā)作妥泰，每月發(fā)作3-43-4次；次； 歲歲4 4個月始個月始，發(fā)作表現(xiàn)多樣，發(fā)作表現(xiàn)多樣雙眼向一側(cè)凝視或伴一側(cè)肢體抽搐雙眼向一側(cè)凝視或伴一側(cè)肢體抽搐全身強(qiáng)直全身強(qiáng)直- -陣攣抽搐陣攣抽搐; ;眼瞼

12、眨動眼瞼眨動偶有愣神偶有愣神 太陽光下易發(fā)作太陽光下易發(fā)作 1 1歲歲1010個月個月 因發(fā)熱因發(fā)熱1 1天內(nèi)發(fā)作天內(nèi)發(fā)作9 9次，最長持續(xù)次，最長持續(xù)25 min;25 min; 仍反復(fù)無熱抽搐，最多時一日發(fā)作仍反復(fù)無熱抽搐，最多時一日發(fā)作3-53-5次，加次，加拉莫三嗪，效果不佳；拉莫三嗪，效果不佳； 2 2歲時歲時因發(fā)熱因發(fā)熱1 1天內(nèi)抽搐天內(nèi)抽搐1212次，住北大醫(yī)院；次，住北大醫(yī)院； 圍產(chǎn)期無異常圍產(chǎn)期無異常 1 1歲會走，但歲會走，但1 1歲歲1010個月后出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，易摔跤，個月后出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，易摔跤，語言發(fā)育落后語言發(fā)育落后 無癲癇及熱性驚厥家族史無癲癇及熱性驚厥家族史 神經(jīng)

13、系統(tǒng)查體：步態(tài)不穩(wěn)，左側(cè)巴氏征（神經(jīng)系統(tǒng)查體：步態(tài)不穩(wěn)，左側(cè)巴氏征（+ +） 頭顱頭顱MRIMRI未見異常未見異常發(fā)作錄像發(fā)作錄像 全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作 眼瞼肌陣攣 部分性發(fā)作VEEG（2歲）歲） 背景彌漫性背景彌漫性為主為主慢波；慢波； 睡眠期可見雙側(cè)額區(qū)、中央?yún)^(qū)或前顳區(qū)少量散睡眠期可見雙側(cè)額區(qū)、中央?yún)^(qū)或前顳區(qū)少量散發(fā)棘波發(fā)棘波; ; 閃光刺激（閃光刺激（2-60Hz)2-60Hz)誘發(fā)全導(dǎo)高誘發(fā)全導(dǎo)高- -極高波幅不規(guī)極高波幅不規(guī)則棘慢波、棘波或快波節(jié)律。連續(xù)性棘慢波節(jié)則棘慢波、棘波或快波節(jié)律。連續(xù)性棘慢波節(jié)律時患兒出現(xiàn)反應(yīng)減低，有時伴單下頭頸部肌律時患兒出現(xiàn)反應(yīng)減低，有時伴單下頭頸部肌陣攣或

14、眼瞼眨動。陣攣或眼瞼眨動。背景彌漫性背景彌漫性為主慢波為主慢波右額區(qū)棘波右額區(qū)棘波左中央?yún)^(qū)棘波左中央?yún)^(qū)棘波右前顳右前顳區(qū)區(qū)棘棘慢慢波波閃光刺激（閃光刺激（260Hz)誘發(fā)全導(dǎo)高誘發(fā)全導(dǎo)高-極高波幅不規(guī)則棘慢極高波幅不規(guī)則棘慢波。連續(xù)性棘慢波節(jié)律時患兒反應(yīng)減低，有時伴單下波。連續(xù)性棘慢波節(jié)律時患兒反應(yīng)減低，有時伴單下頭頸部肌陣攣或眼瞼眨動。頭頸部肌陣攣或眼瞼眨動。閃光刺激誘發(fā)全導(dǎo)連續(xù)不規(guī)則棘慢波，同期閃光刺激誘發(fā)全導(dǎo)連續(xù)不規(guī)則棘慢波，同期患兒表現(xiàn)不典型失神伴眼瞼肌陣攣發(fā)作患兒表現(xiàn)不典型失神伴眼瞼肌陣攣發(fā)作病例特點病例特點 生后生后6 6個月以熱性驚厥起?。粋€月以熱性驚厥起病； 之后出現(xiàn)多種發(fā)作形

15、式的無熱驚厥之后出現(xiàn)多種發(fā)作形式的無熱驚厥 發(fā)熱時發(fā)作明顯增多；發(fā)熱時發(fā)作明顯增多； 早期早期EEGEEG正常正常, , 以后出現(xiàn)異常放電，閃光刺以后出現(xiàn)異常放電，閃光刺激激(+)(+)； 早期發(fā)育正常，以后出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)；早期發(fā)育正常，以后出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)； 對多種抗癲癇藥效果不佳；對多種抗癲癇藥效果不佳；診診 斷斷 癲癇癲癇 全面強(qiáng)直全面強(qiáng)直- -陣攣發(fā)作陣攣發(fā)作 肌陣攣發(fā)作肌陣攣發(fā)作 部分運(yùn)動性發(fā)作部分運(yùn)動性發(fā)作 不典型失神不典型失神 DravetDravet綜合征（嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇）綜合征（嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇）本例患兒鈉離子通道本例患兒鈉離子通道SCN1A基因第基因第22外顯子存在雜合突變

16、：外顯子存在雜合突變： c.4298GA， GGA GAA，導(dǎo)致，導(dǎo)致G1433E ，即，即1433位的甘氨位的甘氨酸（酸（Gly）被谷氨酸（）被谷氨酸（Glu）替代。父母未見異常。）替代。父母未見異常。 本例患兒隨訪本例患兒隨訪 現(xiàn)現(xiàn)4 4歲半，口服妥泰和氯硝西泮，無發(fā)熱誘因歲半，口服妥泰和氯硝西泮，無發(fā)熱誘因時約時約2-32-3月發(fā)作月發(fā)作1 1次，部分性發(fā)作或次，部分性發(fā)作或GTCSGTCS； 發(fā)熱時發(fā)作次數(shù)增加，為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作；發(fā)熱時發(fā)作次數(shù)增加，為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作； 3 3歲后在太陽光下不易誘發(fā)發(fā)作；歲后在太陽光下不易誘發(fā)發(fā)作； 語言、智力發(fā)育較同齡兒明顯落后，走路步態(tài)語言、智力

17、發(fā)育較同齡兒明顯落后，走路步態(tài)不穩(wěn)，易摔跤，會說不穩(wěn)，易摔跤，會說3 34 4個字的句子個字的句子運(yùn)動發(fā)育隨訪運(yùn)動發(fā)育隨變來源分析突變來源分析 4040例突變?yōu)樾律蛔兝蛔優(yōu)樾律蛔?1 1例為遺傳性突變例為遺傳性突變 2 2例突變由體細(xì)胞嵌合體的母親遺傳而來例突變由體細(xì)胞嵌合體的母親遺傳而來 8 8個家系由于尚未得到父親或母親的血樣，個家系由于尚未得到父親或母親的血樣，目前不能完全明確突變來源目前不能完全明確突變來源遺傳性突變遺傳性突變a. II-6b. II-5c. III-23UTR+21TC AB先證者及其母親均存在突變先證者及其母親均存在突變; ;先證者先證者父親未見異常父親未見異常表表2 17例SMEI患兒的SCN1A基因突變A Ba. II-1b. II-4c. II-2d. III-1e. III-2母親為突變嵌合體的家系母親為突變嵌合體的家系-1先證者及其姐姐存在突變先證者及其姐姐存在突變; ;母親為突變嵌合體；母親為突變