1、精品文檔化療常見不良反應發生機理及對策（教案）（五）題目：化療常見不良反應發生機理及對策（教案）（五）原文地址：化療常見不良反應發生機理及對策（教案）（五）作者：李蘇宜化療常見不良反應發生機理及對策（教案）（五）李蘇宜東南大學臨床醫學院腫瘤學教研室肝臟毒性大多數抗癌藥物均需經過肝臟的代謝、活化或滅活，化療常見不良反應發生機理及對策（教案）（五）。一方面可將這些抗癌藥物轉化成具有抗癌活性的產物，如環磷酰胺經肝微粒體酶轉化為酮磷酰胺而起到抗癌作用；另一方面又可將莫些抗癌藥物代謝為無活性的產物而排除。容易引起肝臟毒性發生的主要原因有兩個：其一，所用抗癌藥物負荷超過了肝臟的代謝能力，其二，肝臟本身已經

2、存在一定程度的功能異常。嚴重的肝臟毒性可直接導致患者死亡。一、把肝臟作為主要代謝或排泄部位的化療藥有：烷化劑：cTX、IFo亞硝月尿：ccNUBcNUAcNU抗代謝類：5-Fu、Ara-c、GEmZAR6-mP抗生素類：ADmEadmTHPDNRmIT、mm遁物堿類：Vp-16、Vm-26、VcRVLBVDSNVBcPT-11、HcPT紫杉類：TAXDocetaxol和DTIc、PcZ等。二、肝臟損害的形式1、肝細胞損傷壞死：表現為中毒性肝炎改變，多由于抗癌藥物或其代謝產物對肝臟細胞的急性、直接性作用所致。其發生速度快，易于處理，可迅速完全恢復。2、肝纖維化：多發生于長期接受化療的患者、HAI

3、和HAE多次治療后患者，發生時2016全新精品資料-全新公文范文-全程指導寫作法家原創1/15精品文檔間較緩、晚，多為不可逆，臨床處理比較困難。3、靜脈閉塞（VoD：化療藥物引起肝靜脈內皮細胞損傷，導致非血栓性靜脈閉塞，進而發生小葉中心由血，肝細胞壞死。發病急驟，迅速惡化。為不可逆病變，易導致多個臟器功能不全，死亡率較高。多見于骨髓移植保駕下的大劑量化療后。三、臨床表現患者常表現為乏力、厭食、惡心、納差、嚴重者可發生全身性黃疸，肝大、腹痛、腹水、全身瘙癢，甚至肝硬化、肝性腦病。化驗酶學異常，影像學檢查可發現有肝損傷征象，肝脂肪變、肝硬化征象。病檢可見肝細胞壞死，中心小葉充血，肝細胞浸潤或肝纖維

4、變等。藥物性肝炎的診斷不困難。四、相關藥物1、mTX是人類最早發現的具有肝毒性的抗癌藥物之一。其肝毒性的典型特點是肝纖維化。原因不明。與肝毒性有關的因素有：1）方案：小劑量長期口服比大劑量間歇用藥的發生率高。在相應累積量下，小劑量長期口服的肝毒性明顯大于大劑量間歇用藥方案。2）劑量：mTX的累積劑量越大，肝損害程度越重；單次用量越大，發生肝傷害的機率越高。大劑量常導致急性肝損傷，以轉氨酶升高為表現，臨床癥狀迅速由現。與肝纖維化的損傷特點不大吻合。3）酗酒史：此類患者肝細胞的耐受力降低，易在mTX后發生肝纖維化。4）輸注方式：持續性輸注易發生急性肝損傷和肝纖維化，持續時間越長，越易發生，一篇發表

5、在不列顛癌癥雜志1990上的指由，6小時持續輸注的肝損傷發生2016全新精品資料-全新公文范文-全程指導寫作法家原創2/15精品文檔率較24小時為低。5）肝臟儲備能力不高者，肝功能正常，但既往有肝病史或存在輕中度肝功能不良者、已有肝硬化者、老年患者等。2、DTIc以導致廣泛性肝壞死和肝靜脈血栓形成為特點的肝損傷，通常發病后的進程較重，可發生嚴重的肝衰竭而死亡。機制不明，有以下兩種解釋：1）DTIc產生過敏性休克所致，并由DTIc及其代謝產物對肝細胞的毒性作用而加劇；2）由于過敏性脈管炎導致肝靜脈血栓形成，引起肝臟淤血及肝細胞壞死。此毒性發生時間多在第二周期化療開始的24小時內。發生率很低。但是

6、一旦發生，致死率幾乎100%病情十分兇猛。3、紫杉醇taxol經肝臟微粒體P450代謝，可引起輕度肝細胞損害，與用藥劑量呈正相關，與注藥方式（3小時注藥和24小時注藥）無明顯關系。多數在用藥后1周內由現，數天內可恢復正常。Docetaxol代謝方式與taxol相同，多表現為n0以下的一過性肝功能異常。用藥前肝功異常者，會使其毒性增加。4、Vp-16常規劑量極少引起肝毒性。可發生肝毒性的原因包括：劑量過大、蛋白血癥和膽紅素升高以及肝功能異常等。多在用藥后3周左右發生血清酶學異常和膽紅素異常。低蛋白血癥可誘發Vp-16肝毒性的原因是Vp-16進入血清中絕大多數以與血漿蛋白結合的形式存在，低蛋白血癥

7、時可使血中游離Vp-16水平升高而產生毒性。因此，在低蛋白血癥時，應對Vp-16的劑量做適當的調整。5、ADm由于ADm在肝臟彳t謝，ADm2016全新精品資料-全新公文范文-全程指導寫作法家原創3/15精品文檔生的肝損傷多種多樣，包括肝細胞損傷，肝纖維化和VoDo表現為血清酶學的異常，超聲提示肝臟損傷影像。6、5-Fu和Fudr大部分5-Fu在肝臟代謝，大約僅有15額原形自尿中排泄。長時間持續輸注5-Fu每天劑量超過750mg時，可見到肝損傷。損傷特點是輕度可逆的，伴血清酶學異常。中重度者cT檢查可發現脂肪肝。發生時間在用藥后112個月，大多在25個月左右。發生越早越嚴重。左旋咪嚏可增加5-

8、Fu的肝毒性，cF缺乏增加5-Fu肝毒性的證據。Fudr多用于治療結腸ca、胃ca的肝轉移ca的持續性肝A灌注的治療中，因而肝毒性發生率也高，嚴重者可發展成不可逆的硬化性膽管炎。7、cTXcTX本身無抗腫瘤活性，是通過肝臟微粒體酶的代謝產生活性體發揮其殺死癌細胞的效果。常規劑量下發生肝損傷多以輕中度肝細胞損傷為主，多為可逆性，呈急性經過，預后好。骨髓移植保駕下高劑量應用時，則會導致彌漫性肝細胞損害、壞死，甚至VoQ多表現為不可逆，甚至致命。8、VcRVcR引起的肝毒性多屬肝細胞損傷，表現為血清酶學的異常，轉氨酶水平可升高5倍左右，屬中度肝損傷。發生時間多在用藥后7天左右，經24周而緩慢自行恢復

9、正常。腹部放療時，應慎用VcR,以免加重放療對肝臟的損傷。五、防治對策1、了解患者基本狀況1)了解肝功能情況有無肝病史、酗酒史，有無肝硬化及其程度；2)了解有可能促進肝功能損害的因素，如脂肪肝、糖尿病等。2、酶學檢2016全新精品資料-全新公文范文-全程指導寫作法家原創4/15精品文檔查療前、療后常規檢查，并注意療后的一些臨床癥狀如納差、惡心、厭油等的隨訪監測。3、保肝藥物的應用類固醇激素對改善癥狀、減緩藥物性肝炎反應過程，防止肝纖維化的形成有一定的幫助，可適量應用。甘草制劑無大的毒副反應，甘利欣大劑量應用除了午后發熱以外，無其他不良反應，且無明顯的減效化療藥物的作用。還原型谷胱甘肽類藥物如古

10、拉定、泰特和阿托莫蘭因其結構式中含端基，對于包括重金屬在內的化療藥物引起的中毒性肝損傷有著明確的降酶療效。對于嚴重的肝細胞損傷的病人可以考慮以上三藥聯合。肝占位的HAE術后，常規實施保肝治療。4、劑量調整對于由現較早的轉氨酶升高，多屬于一過性，停藥后可迅速恢復，如果能給予保肝藥物，大多數可繼續化療，但劑量需重新調整。對于較晚由現的肝功能損傷，應給予重視，警惕肝纖維變發生的可能，最好停用化療。肺毒性早在上世紀60年代,人們就注意到了白消安的肺毒性存在，近半個世紀以來，已逐步證實許多抗癌藥物具有不同程度的肺毒性，往往以肺間質的纖維化為特征的不可逆損傷，嚴重者可致命。肺毒性是惡性腫瘤細胞毒化學藥物的

11、重要遠期毒性之一。一、發生機制：不十分清楚1、反應性氧代謝產物：莫些細胞毒性化學藥物通過激發反應性氧代謝產物包括超氧陰離子、過氧化氫和氫氧基因，這些物質通過參與氧化還原反應以及隨之而產生的脂肪酸氧化作用對肺組織產生直接毒性作用，脂肪酸氧2016全新精品資料-全新公文范文-全程指導寫作法家原創5/15精品文檔化導致細胞膜不穩定，氧化劑還原引起肺內其它炎癥反應。2、影響免疫系統：細胞毒化學藥物能對肺局部的免疫系統產生影響。肺組織與許多物質接觸，而這些物質能激活其免疫系統，產生“肺免疫耐受狀態”以避免不必要的過度反應，這種“耐受狀態”部分依賴免疫效應細胞和免疫抑制細胞之間的平衡，化療藥物可能打破這種

12、平衡狀態，從而導致組織細胞的損傷。因此，學者們認為肺毒性是一種過敏反應，肺病變組織相為非特異性和肉芽腫性肺炎。3、生化活性物質平衡失調：肺間質細胞膠原蛋白處于不斷產生又不斷溶解的平衡狀態，維持肺泡彈性功能的正常運行。例如：蛋白酶和抗蛋白酶系統之間的平衡失調等。4、其他：化學藥物對肺泡上皮、毛細血管內皮的直接損害；反應性細胞成分尤其是肺泡巨噬細胞在肺間質中沉積；反應性的胸膜腔積液等。以上機制導致了肺纖維化毒性的以下分子學基礎：由于肺組織中細胞基質包括膠原蛋白、血漿纖維結合蛋白和彈性蛋白發生了病理性改變，細胞外基質成分大量沉積，反應了纖維母細胞的擴增和由于多肽類物質的趨化作用，使其他部位能夠產生基

13、質的細胞轉移至肺部以及肺細胞群基質合成水平開高等。二、組織病理學特征共同特點包括：彌漫性細胞損害、間質性肺炎和間質性肺纖維化，由現血管內皮細胞和肺泡上皮細胞的異常。血管損傷的特點是內皮細胞腫脹，液體滲漏到肺間質和肺泡內。纖維化患者常由現單核細胞浸潤和纖維2016全新精品資料-全新公文范文-全程指導寫作法家原創6/15精品文檔母細胞增生。mTXBLm可以引起明顯的過敏反應，可見大量的嗜酸粒細胞。I型肺上皮細胞破壞、脫落，n型肺上皮細胞增生。三、相關藥物及因素可引起肺毒性的細胞毒藥物很多，其中以BLm（Pym）、BcNu的發生率最高，其次是白消安、mTXcTX和mmc其他藥物很少引起肺毒性。有報道

14、的藥物包括VcR、VDSVP-16、Vm-26TAXDocetaxol、cPT-11、ADmPcZIFo、ccNu和Ara-c等。與肺毒性發生相關的其他因素包括：（1）累積劑量；（2）年齡超過60歲；（3）肌酊清除率降低；（4）胸部同時或以經放療過；（5）療后一周內大流量吸氧；（6）慢阻肺病史。四、臨床表現肺毒性屬晚期毒性，發生率總體較低，不可逆、可致命。主要癥狀：呼吸困難、干咳、胸悶等，通常在停藥數周至數月后由現。特殊肺毒性：超敏型肺損傷可發生在療后數小時，可伴發熱；查體：呼吸急促，吸氣末有羅音。X-ray:彌漫性或雙肺底部網狀結節性致密影。X-ray正常者不可排除肺炎性浸潤和纖維化的存在，

15、因為胸部X-ray影像學改變有一個相對滯后期，個體差異較大。肺功能試驗：二氧化碳彌散能力下降，伴有限制性通氣障礙，動脈血氧分壓下降，總肺活量降低，教案化療常見不良反應發生機理及對策（教案）（五）»o對于那些胸部X片正常卻已經發生肺纖維化的患者，可由現異常。因此，肺功能試驗對早期發現肺纖維化毒性有益處。最好的確診手段是組織病理學檢查，但因考慮到臨床可操作2016全新精品資料-全新公文范文-全程指導寫作法家原創7/15精品文檔性相對較差，不做臨床常規檢測手段。五、BLmPym弓I起肺毒性1、損傷機制：1）產生活性氧代謝產物，直接損傷肺組織；2）白細胞大量浸潤以及蛋白酶釋放量T;3）纖維母

16、細胞增生，膠原蛋白合成增加；2、組織病理學：血管內皮細胞腫脹，肺間質水腫，I型肺泡上皮細胞變性壞死，n型肺泡上皮細胞增殖并異型改變，多形核細胞浸潤，炎癥形成，纖維母細胞過度增生，肺纖維化。3、臨床特征：發生率最低報道2%最高40%與年齡、劑量、放療史、毒性疊加等有關。發病時間多在療后24個月，癥狀為咳嗽、進行性呼吸困難、發熱，體征為呼吸急促、口唇紫絹及肺部羅音。若引起超敏反應時，可表現為療后數小時內的呼吸急促，伴發熱。由于DDP對腎臟的損傷作用，可致肌酊清除率下降，因而DDP聯合用藥可致BLm（Pym肺毒性發生率和嚴重程度均升高。胸X-ray片：雙肺彌漫性網狀密實陰影，多發性小結節，注意與癌轉

17、移灶鑒別。發生超敏反應時，胸片可見腺泡樣表現。4、處理：1）立即停藥；2）低流量吸氧+抗菌素；3）激素死亡率50%六、BcNU上世紀80年代有較多的資料報導BcNU是另一個強效肺毒性的藥物。損傷機制可能與氧化性分子對肺組織產生毒害作用有關。組織病理學與BLm引起肺毒性雷同，也是肺纖維化。總體發生率2030%發生時間多在療后15個月之間，發生率及嚴重程度與累積劑量呈正比。累積量9001200mg/m2時，發生率為20%,超過2016全新精品資料-全新公文范文-全程指導寫作法家原創8/15精品文檔1500mg/m2,則劇增至40必右。原有肺部疾患、嗜煙史、毒性疊加均可加重肺毒性。臨床表現為干咳、呼

18、吸困難、雙肺底有羅音。胸X-ray示：雙肺彌漫性網狀密實陰影。預后不如BLm肺毒性，激素療效欠佳。七、mTX肺毒性這是肺毒性藥物第二方陣中的一員。總體發生率58%發生機制可能與肺組織的直接毒性有關，也與過敏反應誘發肺損傷的可能性有關。mTX引起的肺毒性以肺毒性以肺間質和肺泡中淋巴細胞、噬酸性細胞和漿細胞的大量浸潤為主要表現，纖維化不常見。因而臨床表現以咳嗽、呼吸困難和肺羅音為主，且伴有發熱、寒戰，全身不適和頭痛等前驅癥狀，因而，極被誤認為化療合并肺部感染而盲目使用抗菌素。這種肺毒性約有五分之一的病人出現皮疹，40必右的患者以噬酸性粒細胞升高為特征性表現。胸部X-ray片可見到肺間質浸潤逐漸過渡

19、到肺泡浸潤，肺門和縱隔由現結節，有時由現積液。毒性的發生與劑量存在一定的關系，每天用藥量不足20mg時，極少發生。診斷方法主要依據病史、化療情況，現時臨床表現、血象等，最終確診需肺穿細胞病理學檢查或支氣管肺泡沖洗。發現問題后，立即停藥，在排除肺部感染后，應用皮質類固醇激素有效，預后佳。整體死亡概率不足1%八、cTX和IFo機制不清楚，推測通過產生反應性氧代謝物損傷肺組織。組織病理學：血管內皮細胞腫脹，I型肺泡細胞變性，n型肺泡細胞異型增生，肺泡間增厚并有淋巴細胞、組織細2016全新精品資料-全新公文范文-全程指導寫作法家原創9/15精品文檔胞及膠原蛋白浸潤，肺泡及肺泡導管均充滿脫落的顆粒細胞及

20、組織細胞，纖維母細胞增生，肺纖維化。cTX引起的肺毒性呈非劑量依賴性特征，IFo引起的肺毒性呈劑量依賴性特征。cTX多引起亞急性發作，發生率1%左右，發生時間多在療后1月左右，多有高濃度吸氧等誘因下發作，個別潛伏時間可長達8年。IFo多引起急性發作，表現為發熱、呼吸困難及干咳，體征為呼吸急促，雙肺干羅音。胸X光片，雙肺彌漫性致密陰影，自下而上發展。cTX肺毒性因過程輕微，多局限在雙下肺。肺間質水腫。處理：立即停藥。皮質類固醇激素效果好。為合并感染，合并應用抗菌素是必要的。癥狀重者，原則上是低流量吸氧。IFo引起肺毒性預后較cTX差。九、mm&t生率平均15%無劑量依賴特征。機理不明，推

21、測通過產生反應性氧代謝物損傷肺組織。組織病理學：血管內皮細胞腫脹，肺間質水腫，I型肺泡細胞變性壞死，n型肺泡細胞增殖并異型增生性改變，單核細胞浸潤，肺泡間隔膠原蛋白沉積。發生時間相對滯后，多在療后6-12個月發生。誘發因素為高流量吸氧、放療及其他具有肺毒性的化療藥物。臨床表現為干咳及呼吸困難、無發熱，聽診可聞及雙肺干、濕性羅音，胸X光片雙肺彌漫性網狀致密陰影，可見到胸腔積液。一般診斷可依據病史、臨床表現即可，最終確診需肺穿細胞病理學檢查。除了停藥以外，皮質類固醇激素有效。整個病程比較兇險，病死率50溢右。增加mmc肺2016全新精品資料-全新公文范文-全程指導寫作法家原創10/15精品文檔毒性

22、的藥物除了BLmBcNu>cTX和IFo、ADmAra-c等以外，還有VcRVDSNVBcPT-11、HcPT和PcZ。具機制不外乎過氧化和致敏等，基本上是毒性疊加。十、放射性肺炎概述放射性肺炎損傷是胸部放療的主要并發癥，多見于原發性肺癌、食管癌，縱隔惡性占位、乳腺癌以及肺轉移癌等的放療后。其發生率及嚴重程度主要與放射野大小，放射劑量的高低有關，呈劑量依賴性特點。分次放療總劑量達3500-5000cGy（20天）的發生率為50-70%。放療引起的放射性肺損傷在臨床表現、組織病理學檢查方面與化療引起的肺纖維化損傷十分類似，唯一區別特征是放療引起的肺損傷具有明確的界限，損傷范圍嚴格局限在放射

23、野內，而化療性肺纖維化則無此特點。放射性肺炎因放射劑量不同而發作時間也不同，可在放療期間發生，也可在療后6個月發生，通常在療后1個月左右發生。發生越早，癥狀越嚴重，見于劑量過大或伴有其他誘發因素，例如高濃度吸氧，應用BLmBcNu等藥物、心衰等。其他易感因素還包括肺慢性阻塞性疾患，長期吸煙史、BLm（Pym、BcNu療后等。治療方法與前雷同。1）皮質類固醇激素；2）大劑量Vitc;3）合用抗菌素；4）減癥治療。ADm&可以降低肺組織對放射線的耐受性，同樣也應予以注意。發生咳嗽、呼吸困難等臨床表現時，實際上已是肺損傷的發生發展過程的晚期了，這一點必須講清楚。腎臟毒性抗惡性腫瘤化療藥物幾乎

24、全部需經肝臟和腎臟2016全新精品資料-全新公文范文-全程指導寫作法家原創11/15精品文檔的代謝和排泄。腎臟排泄率高的藥物有：DDPcBP、IFo、BcNuccNu、AcNumTXAra-c、Vp-16、TDRBLm和DTIc等。腎臟排泄率低的藥物有：ADmEPI、THRmIT、DNRNVBVcRVDSTAXDocetexol;cTX、PcI;GEmZAR5-Fu;cPT-11、HcPTVm-26、mmc一、發生機制：1、直接性損害：化療藥物通過其原形或代謝產物的直接細胞毒性作用殺傷泌尿系統細胞而引起。例如：1)DDR2)cBP;3)mTX4)cTX;5)IFo;6)mmc7)VcR;8)B

25、Lm等。2、間接性損害：對化療藥物敏感的腫瘤細胞在化療后迅速崩解，其細胞內物質在經腎臟排泄過程中引起腎臟功能的損害。1)尿酸性腎病綜合征：(Uricacidnephropathy,UAN)正常情況下尿酸經腎小球過濾，在腎小球再吸收并分泌。當腫瘤細胞對抗癌藥物高度敏感時，化療后可導致腫瘤細胞迅速崩解，產生大量尿酸，經腎小球過濾到輸尿管，使尿酸濃度急劇上升，遠遠超過尿液的溶解能力而在輸尿管內結晶，引起輸尿管閉塞，導致尿酸性腎病綜合征。2)腫瘤溶解綜合征(acutetumorlysissyndrome,ATL0:增殖速度快的腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性較高，化療后腫瘤細胞迅速大量崩解，導致鈣離子、鉀離

26、子、磷酸等細胞內物質大量釋放到血液中，引起機體顯著的代謝異常。發生時間多療后2448小時內發生，表現為高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷酸血癥和低鉀血癥等。二、臨床表現尿酸性腎病綜合癥(UAN表現為2016全新精品資料-全新公文范文-全程指導寫作法家原創12/15精品文檔尿毒性癥狀，多數患者由現惡心、嘔吐、嗜睡、食欲低下、少尿或無尿，有時可伴一側腹痛及肉眼血尿。其中，少尿、無尿是最常見的。化療過程中應予以關注。B超可確定有無腎積水及尿路閉塞。腫瘤溶解綜合征主要表現為高尿酸血癥、高磷酸血癥、高鉀血癥和低鈣血癥，可引起急性腎功能不全。預后尚可。三、DDP引起腎毒性靜脈滴注DDP后大約2個小時內，幾乎所有的DDP都與血漿蛋白結合，然后在較短的時間內（通常在用藥后3小時左右）大部DDP!過腎臟排泄掉。在排泄過程中，DDP及其代謝產物在腎小球過濾的同時，也可在腎小管再分泌和再吸收。DDP的腎臟毒性是其主要劑量限制性毒性，并呈劑量依賴性。其毒性表現多種多樣，包括從可逆性的急性腎功能損害到伴有顯著腎組織學改變的不可逆的慢性腎功能衰竭。1、急性腎功能障礙：一般是在未能得到充分補充液體和利尿的情況下發生。表現為少尿、高氮質血癥、血清肌酊水平升高、腎血流量下降及近端腎小管受損。尿液中B2-微球蛋白升高有助于提示近端腎小管的損傷。2、慢