1、鹽酸二甲雙胍腸溶片的藥動學及生物等效性研究高潔1*,曲素新2(11青島市市南區八大峽社區衛生服務中心,青島市266002;21青島市兒童醫院,青島市266002)中圖分類號R96911文獻標識碼A文章編號1001-0408(2009)20-1552-02摘要目的:研究鹽酸二甲雙胍腸溶片的藥動學和相對生物利用度,。方法:采用高效液相色譜法測定261000mg后的經-時血藥濃度,計算主要藥動學參數以及國產制劑的相對生物利用度。結果:-時曲線符合一室模型,(8415±(0177±其主要藥動學參數:Cmax分別為(8419±1614)、1318)g,(0107)、0108

2、)h,t1/2ke分別為-1(1190±(1179±0117)、0119)h,AUC0t分別為(191)7)ghL,AUC0分別為(17917±1812)、-1(17314±1912)ghL。(10910±712)%。結論:國產與進口鹽酸二甲雙胍腸溶片生物等效。關鍵詞;藥動學;生物等效性PharmacokineticsandBioequivalenceofMetforminHydrochlorideEnteric-coatedTabletsGAOJie(QingdaoBadaxiaSouthDistrictCommunityHealthServ

3、iceCenter,Qingdao266002,China)QUSu-xin(QingdaoMunicipalChildrensHospital,Qingdao266002,China)OBJECTIVE:Tostudythepharmacokineticsandrelativebioavailabilityofmetforminhydrochlorideenteric-coatedtabletsandvalidatethebioequivalencebetweenthedomesticandtheimportedmetforminhydrochlorideenteric-coatedtabl

4、ets1METHODS:Anoralsingledose(1000mg)ofdomesticorimportedmetforminhydrochlorideenteric-coatedtabletswasgivento26healthyvolunteersinarandomizedcrossoverstudy1Thetime-concentrationsofmetforminhydrochlorideweredeterminedbyHPLC1Thepharmacokineticparametersaswellasrelativebioavailabilityofthedomestictable

5、tswerecomput2ed1RESULTS:Theconcentration-timecurvesofthetwokindsofmetforminhydrochlorideenteric-coatedtabletswereinlinewithone-compartmentmodel1Themainpharmacokineticparametersofthedomesticvs1theimportedmetforminhy2-1-1drochlorideenteric-coatedtabletswereasfollows:Cmax(8419±1614)gLvs1(8415±

6、;1318)gL;tmax(0167±0107)h-1vs1(0177±0108)h;t1/2Ke(1190±0117)hvs1(1179±0119)h;AUC0t(16119±1618)ghLvs1(15712±1917)gh-1-1-1L;AUC0(17917±1812)ghLvs1(17314±1912)ghL1Therelativebioavailabilityofthedomesticenteric-coatedtabletswas(10910±712)%asagainsttheimported

7、enteric-coatedtablets1CONCLUSION:ThetwokindsoftabletsABSTRACTwerebioequivalent1KEYWORDSMetforminhydrochlorideenteric-coatedtablet;HPLC;Pharmacokinetics;Bioequivalence鹽酸二甲雙胍腸溶片是雙胍類口服降糖藥。本試驗對昆山培力藥品有限公司生產的二甲雙胍腸溶片進行藥動學研究,并以中美上海施貴寶制藥有限公司生產的二甲雙胍腸溶片作為參比制劑進行人體相對生物利用度的測定,從而作出生物等效性評價。1材料111儀器高效液相色譜儀,包括2690溶劑管

8、理系統、996PDA檢測器、Millenium2000數據處理系統(美國Waters公司)。112試藥受試制劑:鹽酸二甲雙胍腸溶片(昆山培力藥品有限公司,規格:每片015g;批號:0702018);參比制劑:鹽酸二甲雙胍腸溶片(中美上海施貴寶制藥有限公司,規格:每片015g,批號:0612062);內標:苯乙雙胍標準品(中國藥品生物制品檢定所,批號:0611071,含量:9515%)。乙腈為色譜純,正己烷、乙醚為分析純。2方法與結果211受試者選擇26名男性健康志愿者,年齡(1811±119)a,體質量(6910±713)kg。受試者均通過健康體格檢查,包括心電圖、血壓、尿

9、常規、肝腎功能等均正常;且在試驗前2周內和試驗期間禁服其它藥物。所有受試者均簽署知情同意書,且試驗經青島市兒童醫院醫學倫理委員會批準。212試驗設計按自身對照交叉試驗設計。受試者隨機分2組,試驗當日晨空腹用200mL溫水送服110g受試制劑或參比制劑,4h后統一進食低脂標準餐。清洗期1周后,2組交叉進行。試驗中禁煙、酒及含咖啡因的飲料。213生物樣本采集受試者肘靜脈處埋入留置針(INSYTE-W20GA,1125IN,美國產),分別于給藥前0h及給藥后01167、0125、01333、015、01667、1、115、2、3、4、5、6h時抽取靜脈血410mL,離心分離出血清,置聚丙烯塑料試管中

10、于20保存,備測。214樣品處理1552ChinaPharmacy2009Vol120No120中國藥房2009年第20卷第20期-1取血清950L,加入內標溶液(1175mgL苯乙雙胍的乙腈溶液)50L,渦旋振蕩30s,加入提取液(正乙烷乙醚=-111)4mL,渦旋振蕩2min,3500rmin離心10min,移出有機層,在40水浴中氮氣吹干,殘渣用乙腈100L復溶后取20L進樣。整個操作過程均應在嚴格避光條件下進行。1215色譜條件色譜柱:SupercosilC18(250mm×416mm,5m);流動-1相:乙腈-水(6535);流速:111mLmin;紫外檢測波長:238nm

11、;柱溫:30;內標:苯乙雙胍。在本試驗條件下,血清中二甲雙胍與內標苯乙雙胍分離良好,不受血清中內源性物質的干擾。二甲雙胍與內標苯乙雙胍的保留時間分別為5180、7150min。色譜見圖1。藥動學參數26名受試者口服國產及進口二甲雙胍腸溶片各1000mg后的平均藥-時曲線見圖2;2種片劑的主要藥動學參數見表2。國產二甲雙胍腸溶片的平均相對生物利用度為(10910±712)%。Cmax、AUC01經對數轉換后進行方差分析表明,兩制劑在處方間及周期間差異均無顯著性(P>0105);在=0105水平上進行雙單側t檢驗表明,其檢驗結果t1、t2均大于t10105(22)=11717,故接

12、受兩制劑生物等效的假設。Cmax、AUC0t的90%置信區間分別為9416%6%,10515%10812%,按,效219圖1高效液相色譜圖2Fig226名受試者單劑量口服1000mg國產與進口鹽酸二甲A1空白血清;B1空白血清+二甲雙胍標準品;C1服藥后血漿樣品;11二甲雙胍;21苯乙雙胍雙胍腸溶片后的平均藥-時曲線Meanserumconcentration-timecurvesofmet2forminhydrochloridein26healthvolunteersafteroralad2ministrationofsingledose(1000mg)ofdomesticorim2port

13、edmetforminhydrochlorideenteric-coatedtabletsFig1HPLCA1blankserum;B1blankserum+standardmetformin;C1serumsampleaftermedication;11metformin;21phenformin標準曲線的繪制取空白血清,準確加入二甲雙胍腸溶片標準液使其濃度分-1別為215、5、10、20、40、80、120、250gL,各取950L依“214”項下方法處理。以二甲雙胍峰面積與內標峰面積的比值(Y)對二甲雙胍濃度(X)進行線性回歸,得回歸方程為Y=014748X+7214133(r=0199

14、9,n=8)。結果,二甲雙胍線性-1-1范圍為101012010gL。最低檢測限為1125gL。217方法回收率及精密度試驗取空白血清,準確加入二甲雙胍腸溶片標準液,配成血清-1濃度分別為10、40、120gL的低、中、高3種濃度的樣品,各取950L依“214”項下方法處理,每種濃度日內平行測定5次,并隔日測定1次,共5d,分別計算相對回收率和日內、日間RSD及絕對回收率,結果見表1。表1精密度及回收率試驗結果(n=5)Tab1濃度/gL1040-1216表2Tab226名受試者單劑量口服1000mg國產與進口鹽酸二甲雙胍后的主要藥動學參數(±s)Mainpharmacokineti

15、cparametersofmetforminhydrochloridein26healthvolunteersafteroraladminis2trationofsingledose(1000mg)ofdomesticorimportedmetforminhydrochlorideenteric-coatedtablets(±s)Cmax/gLtmax/h-1AUC0t/ghLAUC0/ghL1/2-1-18419±16148415±13180167±01070177±010816119±161815712±19171791

16、7±181217314±19123討論本文建立的測定二甲雙胍腸溶片血藥濃度的高效液相色Resultsofprecisionandrecoverytests(n=5)日內精密度日間精密度相對回收9014±4119512±416譜法,考核得出的回收率和日內、日間精密度均符合臨床血藥濃度檢測的要求。因二甲雙胍腸溶片見光極易分解,故樣本測定時均應在避光條件下快速進行。試驗結果表明,國產與進口二甲雙胍腸溶片具有生物等效性,而腸溶片能明顯減少其胃腸道的刺激低糖尿病患者的血糖,從而提高治療效果。2,數據處理試驗數據采用3p97程序進行藥動學參數計算,AUC用梯形法計算,Cmax、tmax為實測值。消除半衰期(t1/2ke)用末端相的血藥濃度對數與時間進行回歸、求算,再用公式t1/2=01693/t1/2ke,求出t1/2。以參比制劑的曲線下面積AUC0t為標準,計算受試制劑的相對生物利用度,并對AUC0t、Cmax的對數轉換值進行方差分析和雙單側t檢驗,按80%125%(AUC)