1、廣東省仿制藥質量和療效一致性評價生物等效性試驗申辦者與合同研究組織行為規范（試行）2017-09-191 .目的為規范廣東省仿制藥質量和療效一致性評價生物等效性試驗（以下簡稱BE試驗）實施過程中，申辦者（Sponsor ）、合同研究組織（CRO ）與研究單位之間的溝通以及行為標準，制 定本規范。2 .參考文件中華人民共和國藥品管理法（2015年4月24日）中華人民共和國藥品管理法實施條例（2016年12月23日）藥品注冊管理辦法（2007年10月1日）藥物臨床試驗質量管理規范（2003年9月）藥物I期臨床試驗管理指導原則（試行）（2011年12月2日）藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試

2、行）（2011年12月2日）以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則（2016年3月18日）生物利用度和生物等效性試驗用藥品的處理和保存要求技術指導原則（征求意見稿，2012年11月15日）藥物臨床試驗數據管理與統計分析的計劃和報告指導原則（2016年7月29日）；藥物臨床試驗數據現場核查要點（2015年11月10日）化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）（2016年5月4日）2016化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療效一致性評價申報資料要求（試行）（ 年8月17日）等3 .范圍注冊地址在廣東省內的申辦者（包括制藥企業、新藥研發機構、藥品上市許可持有人）、 CR

3、O,以及服務于注冊地址在廣東省內醫藥企業 （中辦者）的CRO以及在廣東省內實施人體 生物等效性試驗（BE ）的CRO應遵守本規范。4 .責任與義務申辦者有責任按照藥品注冊管理辦法、 藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）、I 期臨床試驗指導原則（試行）、藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南等法規 /指 南/指導原則，以及臨床試驗方案的要求，負責發起、申請、組織、監查和稽查 BE試驗，并 提供試驗經費。申辦者如全權委托CRO開展BE試驗，CRO也需參照上述要求執行。4.1 申辦者的責任與義務4.1.1 申辦者應提供質量合格且足量的受試制劑（數量、標識等需符合方案要求，生產需 符合GMP要求）及其相

4、關資料，包括研究者手冊、體外溶出曲線對比報告、藥品說明書及質 檢報告等。中辦者應負責參比制劑的選擇和購買，確保質量合格，提供質檢報告并保留相關憑 證。4.1.2 申辦者應建立試驗用藥物的管理制度和記錄系統，至少包括受試制劑的原輔料來源 和生產工藝，受試和參比制劑的檢驗報告、包裝、數量、規格、儲存條件、儲存記錄、運輸、 接收、配置、使用、使用后清點、回收、銷毀，藥品不良反應及處置等方面的信息。4.1.3 申辦者應建立對臨床試驗的質量控制和質量保證系統， 確保臨床試驗質量。 申辦者 臨床試驗監管人員或團隊有責任及義務與研究者（ PI ）及藥物臨床試驗機構（ site ）就所開展項目包括但不限于試驗

5、過程中發現的不符合法規及試驗方案要求的問題進行溝通， 提出解決方 案，跟進解決結果。4.1.4 申辦者有責任和義務依據國家食品藥品監督管理總局（ CFDA ） 關于化學藥生物藥等效性試驗實行備案管理的公告 （ 2015 年第 257 號）的要求進行BE 備案，并在首例受試者入組前完成在藥品審評中心（ CDE ） 藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上的登記， 如申辦者為外資或含外資、 港澳臺資的合資企業， 還需取得中國人類遺傳資源管理工作辦公室的審批 核準。4.1.5 申辦者可以將其臨床試驗的部分或全部工作和任務委托給CRO ，但應監督CRO承擔的各項工作。4.1.6 未盡責任和義務參照 藥物臨床試

6、驗質量管理規范 （GCP） 中有關“申辦者的職 責”條款執行。4.2 CRO 的責任與義務4.2.1 CRO 根據與申辦者簽訂的委托合同， 遵守 藥物臨床試驗質量管理規范 （GCP ） 和臨床試驗方案等執行相關委托工作，并及時向申辦者匯報。4.2.2 CRO 應建立對臨床試驗的質量控制和質量保證系統，確保臨床試驗的質量。4.2.3 CRO 應與研究者及藥物臨床試驗機構就所開展項目包括但不限于試驗過程中發現的不符合法規和試驗方案要求的問題及時溝通，提出解決方案，跟進解決結果。4.2.4 CRO 應在相關部門備案，公開其人員規模、注冊資本金等基本信息，并按照相關部門規定定期公開承接的一致性評價人體

7、生物等效性試驗數量和信息，供監管和申辦者參考。4.2.5 CRO 不得有造假、低價惡意競爭等行為。5 .申辦者或CRO的基本要求5.1 組織架構CRO中負責一致性評價人體生物等效性試驗項目的研究團隊組織架構中應包含醫學寫作、 監查和項目管理、質量控制（QC）和質量保證（QA）等部門，有完善的質量管理體系和文件， SOP覆蓋臨床試驗全過程。申辦者如自行負責人體生物等效性試驗的開展， 其臨床試驗實施部門組織架構也需盡量滿 足上述要求，或達到藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）規范所規定的要求。5.2 規模申辦者或CRO負責人體生物等效性試驗項目的研究團隊應有足夠的項目操作和管理人 員，并根據項目開展

8、的數量、質量情況，配置相適應的人員、場所及設施。精選資料5.3 人員及資質申辦者或 CRO 中負責人體生物等效性試驗（ BE ）的臨床試驗研究團隊應配置具有醫學或藥學等相關專業知識、 接受 BE 臨床試驗相關法律法規、 指導原則及相關專業技能培訓且經考核合格并獲得 GCP 證書的研究人員。對于 CRO 的人員及資質的進一步要求如下：5.3.1 總負責人需具有 5 年以上 I 期臨床項目管理經驗，熟知 BE 臨床試驗相關法律、法規及指導原則，熟練掌握 CFDA 自查核查要求，參與過CFDA 組織的現場核查。5.3.2 項目經理 / 項目負責人應有 2 年以上項目管理經驗，其中 I 期臨床項目管理

9、經驗1 年以上，熟悉一致性評價以及人體生物等效性試驗的各種法規要求，對于方案設計、協議洽談、質量控制、報告審核等試驗全部環節均有獨立負責的能力。5.3.3 監查員負責臨床部分的監查員應是醫藥相關專業， 有 I 期臨床或 BE 的監查經驗1 年以上， 負責過不少于 3 個項目的整體監查，熟練掌握GCP 和相關法律法規。負責生物樣品分析部分的監查員應是藥學相關專業，有生物樣品分析經驗1 年以上或者具有生物樣品分析部分工作監查經驗1 年以上，負責過不少于 3 個項目的生物樣品分析監查工作，熟練掌握生物樣品分析相關的指導原則。上述人員均需對藥物臨床試驗數據現場核查要點（ CFDA 2015 年第 22

10、8 號公告附件）有深入的了解。5.3.4 質控人員應熟練掌握 藥品注冊管理辦法 、 藥物臨床試驗質量管理規范 （GCP ） 和相關法規、指導原則，有3 年以上并不少于3 個 I 期臨床試驗的質控經驗。5.4 質量管理體系和文件CRO 應有完善的質量管理體系和文件，配備具有相應資質的質量管理人員，質量管理體系可參考但不限于下述內容：5.4.1 制度體系：質量手冊、文件管理辦法、記錄管理辦法、檔案管理制度、 項目管理辦法、培訓管理制度、試驗用藥物管理制度、保密制度、臨床試驗質量控制（QC）工作章程、風險控制與管理體系、崗位職責說明書；5.4.2 標準操作規程（ SOP ）：臨床試驗方案起草SOP

11、、 臨床試驗篩選中心SOP、 臨床試驗倫理申報SOP 、 臨床試驗藥物管理SOP、臨床試驗簽署協議與費用支付 SOP、臨床試驗中心啟動 SOP、臨床試驗監查SOP、嚴重不良事件報告SOP、臨床試驗第三方服務采購 SOP、生物樣本運輸管理SOP、臨床試驗關閉中心SOP 、 臨床試驗文件管理SOP、 臨床試驗資料的移交SOP 、 臨床試驗總結會議 SOP、 臨床試驗資料質量管理SOP、 配合視察 / 稽查 / 核查的 SOP、 基于平臺共識問題報告SOP。5.5 人員的培訓申辦者和 CRO 應對項目實施人員定期或不定期進行專業技能或項目相關的培訓， 并保存相關培訓記錄。5.6 服務委托合同5.6.

12、1 申辦者與CRO應按相關法規、規范和指導原則要求，簽訂臨床試驗服務委托合同，明確各方權利和義務，以確保項目的正常運行。5.6.2 申辦者和/或CRO與藥物臨床試驗機構應按GCP要求，簽訂臨床試驗合同，明確 各方權利和義務，以確保項目的正常運行。6 .CRO服務工作內容CRO作為專業服務機構，應按照法律法規和相關指導原則的要求，采用嚴謹的工作流程， 監督項目按良好的設計和規范的操作進行。申辦者自行開展BE臨床試驗的，可參考本共識下的 CRO服務工作內容開展。CRO實 施內容不應超過下述內容，但僅負責生物樣本分析的CRO工作內容不在此列。具體服務內容和實施程序如下：6.1 與中辦者的合同簽署CR

13、O與申辦者簽署雙方或多方合作協議，約定合理合法的工作職責和工作內容。CRO有義務提醒申辦者為受試者購買保險以及采用獨立數據監查委員會以保障受試者權 益以及數據的可靠性。6.2 與中辦者之間的資料獲取以及交接CRO在與申辦者完成合同簽署后應指定對接人/項目負責人。對接人/項目負責人應建立通訊錄，收集所有試驗相關的工作人員的聯系方式，同時根據 臨床研究單位機構和倫理委員會所需要的文件清單，以書面方式告知申辦者，獲得資料應簽署交接清單（含電子版）。6.3 制定項目管理計劃項目管理計劃由申辦者研發團隊起草或委托的 CRO起草，需要申辦者認可。6.4 起草臨床試驗方案初稿當根據合同約定，需CRO 起草臨

14、床試驗方案時，根據其公司內部的約定由項目經理/ 醫學經理完成方案起草。方案起草應使用 CFDA 規定的模板格式完成。6.5 篩選臨床研究單位CRO 負責對研究單位進行調研并形成書面的評估報告，經申辦者書面確認后方可與研究單位簽署合作協議，推進項目實施；研究單位篩選后所做的評估需要契合風險控制相關文件；確定研究單位后，監查員、項目經理應提供簡歷、培訓證書和身份證復印件給研究單位，作為過程文件存檔。6.6 與研究者溝通確認其他試驗資料/ 文件根據申辦者 SOP 或研究單位的模板起草知情同意書樣稿、 CRF 樣表、 各種原始文件記錄/ 表格，并和研究者共同完成審核，要求設計確保各項資料與臨床試驗方案

15、及法規、指導原則的一致性、合理性和可操作性，并使各項記錄 / 表格可完整體現試驗全過程。6.7 召開方案討論會項目經理應視項目需要協助申辦者召開方案討論會， 會議應由臨床試驗單位、 生物樣本分析單位、數據管理和統計分析單位、 CRO 以及申辦者等各方共同參與。項目經理會后協助整理修改意見， 撰寫會議紀要并根據確認后的意見對方案做修正并提交申辦者和試驗參與的各方審核定稿。6.8 協助遞交倫理資料和其他物品CRO 根據研究單位倫理委員會的要求整理倫理資料，如有必要，在遞交倫理之前，需首先經過申辦者或研究團隊認可的學術委員會的審核確認其科學性；CRO 協助申辦者獲取標準品和內標提供給生物分析測試單位

16、進行方法學開發。6.9 制定監查計劃監查計劃由項目經理起草，計劃內容（頻率和監查內容等）需要經過申辦者和研究機構、研究者的確認。6.10 倫理審批、 BE 備案和臨床試驗登記應督促申辦者按照CFDA “關于化學藥生物等效性試驗實行備案管理的公告（2015年第257 號文）”的要求在取得研究單位倫理同意批件后于“化學藥BE 試驗備案信息平臺”中進行備案并取得備案號，確認申辦者完成備案后方可正式通知研究中心啟動人體相關的試驗，督促申辦者在第一例受試者入組前于藥品審評中心（ CDE ）“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”上提交試驗登記；應關注申辦者營業執照中是否提示具有外資、 港澳臺資背景， 提醒并支

17、持申辦者進行必要的遺傳辦備案。 如需進行遺傳辦備案， 則在完成該備案前， 提醒申辦者和研究單位不得啟動人體相關的試驗。6.11 協助確定方法學驗證和生物樣本檢測分析方案、數據管理計劃和統計分析計劃應由生物樣本分析單位負責起草生物分析方案，由數據管理單位負責起草數據管理計劃，由統計單位負責起草統計分析計劃， CRO 項目經理應及時向各單位提出要求并收回資料，進行初步的審核，經溝通確定后交申辦者確認。6.12 試驗用藥物和物品的準備由統計分析單位負責設計藥物的抽樣（編盲）方法，由申辦者準備藥物;CRO 協調藥物寄送時間， 在寄送之前與申辦者確定藥物數量和包裝方法、 標簽設計， 提醒申辦者寄送方式和

18、過程管理文件收集；試驗用物品應根據與研究者的約定按時提供，保證數量和質量。6.13 與各研究單位簽署協議經申辦者認可確定合作意向后，由 CRO 項目經理協調安排與數據管理及統計分析單位、生物樣本分析單位及時簽署協議， 在獲得倫理批件后與臨床研究單位簽署協議， 協議應保障各方權益并對各方均有符合法規的約束，約定各研究單位以及CRO 之間的職責和權利；CRO 應與研究單位協商確定合理的研究費用。6.14 試驗資料和物品的準備在倫理委員會審批同意后，印刷各項試驗資料，準備GCP 空白記錄 / 表格等，遞交給研究者并簽署交接清單。6.15 召開啟動培訓會在取得倫理批件， 試驗用藥物、 相關資料和物資等

19、已基本到位， 確認申辦者完成必要的備案后，首例受試者篩選、入組前， CRO 需召開臨床試驗單位的啟動培訓會，試驗相關人員包括但不限于研究者、 申辦者、 CRO 和 CRC 等代表， 會后協助整理并跟進解決相關問題， 撰寫 會議紀要并及時提交申辦者。6.16 進行監查、稽查工作CRO 項目經理應按相關SOP 要求組織監查或協助申辦者進行稽查工作。監查符合監查計劃，監查記錄應真實、準確、完整；發現問題應及時提出糾正措施、向申 辦者匯報并跟進其完善結果。按照法規及臨床方案要求對試驗用藥物的接收、存儲、發放、使用、回收、退回或銷毀等 進行監查。具體監查要求見附件。6.17 協助審核報告跟進由生物樣本分

20、析單位負責撰寫的方法學驗證報告；跟進由數據管理部門撰寫的數據核查報告和數據管理報告；跟進由統計單位負責撰寫的統計分析報告；協調研究者進行總結報告的撰寫；核實各報告中的數據與原始記錄一致、完整；有責任列明報告中的問題及修改建議，通過郵件形式或當面確認；必要時可組織研究者會議進行溝通；在征得各方同意并確保保密的情況下， CRO 可安排第三方審核；CRO 可組織內部審核，對全部資料進行質量控制。6.18 關閉中心在總結定稿后， CRO 應根據標準操作規程完成末次監查以及中心關閉工作。6.19 文件管理和保存根據法律法規保存允許保存的文件，保存年限符合法規規定和與申辦者之間的約定。7 . CRO 行為

21、規范和職責7.1 行為規范7.1.1 保密制定保密制度并實施保密措施， 確保內部人員和行業間能夠保守項目的商業秘密與技術秘密，維護申辦者的知識產權。7.1.2 從業人員的職業操守A 、 CRO 之間應相互學習共同進步， 嚴禁同行業間惡意詆毀中傷。 監查員和項目經理應在離職時按照所在公司規定完成項目的全部交接。B 、 在監查員和項目經理和流動中， CRO 之間應該對擬入職人員的調研進行配合支持， 并督促和支持離職人員盡快完成項目的交接。C 、監查員和項目經理離職前應盡可能結束現有項目的研究工作，否則，所在 CRO 應向平臺上報，由平臺告知各藥物臨床試驗機構。D 、嚴禁行使不符合法規要求的行為以及

22、唆使研究者或申辦者進行不合規的行為。7.2 崗位職責CRO 應制定合理的崗位職責或崗位說明書，并在提供給研究單位的委托書中加以說明。CRO 可以參考如下對各崗位職責的描述：7.2.1 監查員職責范圍監查員在確定臨床研究單位、主要研究者后，提供簡歷、培訓證書、身份證復印件以及監查員委托書至臨床研究單位進行過程文件存檔。監查員應負責如下工作內容：協助文獻查找，整理溝通記錄，進行研究單位調研，遞交倫理資料， 協助項目經理對相關記錄表格進行校核確認， 根據協議發起費用支付申請， 必要物品的請購，試驗資料的準備和遞交，試驗監查，向項目經理匯報，與研究者密切溝通、匯報監查情況并跟進處理措施，收回研究資料；

23、7.2.2 項目經理職責范圍項目經理在確定研究單位后提供簡歷、 培訓證書、 身份證復印件以及項目經理委托書至研究單位進行過程文件存檔。項目經理應負責如下工作內容： 起草試驗方案， 初步確定研究單位， 第三方服務采購的確定，簽訂研究協議，制定項目管理計劃和監查計劃，發起和組織方案討論會，對試驗中發生的問題及時做出反應并提供建議，協同監查，向申辦者匯報，與研究單位保持密切的溝通，使各種溝通形成書面文件，審核各種方案和報告，發起質控申請，關閉中心。7.2.3 質控員職責范圍質控員應負責如下工作內容： 對項目經理提供的質控資料在其發起的申請約定的時間內完成，主要負責原始資料、過程文件以及申報資料的質量控制，包含資料完整性、規范性、邏輯性， 核對內容應包含所提供的申報資料以及項目經理提供的出差報告、 監查記錄表等文件。 質控員不實施監查職能，但允許根據項目需要酌