1、生物反應器的時空多尺度復雜系統的理論框架構建一、生物反應器研究的誤區生物反應器研究中時空尺度模糊從宏觀 介觀 微觀，缺乏系統認識缺乏多尺度的量化沒有生物物質作用過程的動態研究沒有復雜系統的分析二、解決思路 構建生物反應器中各個空間尺度的結構 確定不同過程時間尺度的轉換與聚集程度 整合生物反應器中不同尺度物質運動的規律 確定跨尺度作用范圍、剖析跨尺度過程 生物過程時空多尺度復雜系統的建立 試驗校正模擬過程模擬人三、幾個小問題 為什么大腸桿菌的核質在菌體細胞的中心？ 您認為基質分子是怎么進入菌體的？動態 菌體內部的能量是如何分布的？您自身呢？ 發酵罐中攪拌槳產生的能量是如何擴散的？ 從原子核 原子

2、 水分子 DNA分子 細胞 漩渦 反應器的尺寸比例是多少？ 原子核中可以產生電子嗎？ 一張紙如何將射擊過來的子彈反彈回去？ 物質的能量從何而來？四、時空多尺度觀念的建立 所認識的一些典型時空尺度 生物反應器生物反應器空間多空間多尺度尺度 基因水平基因水平的分子尺度屬于納尺度納尺度范圍，一般在10-9M以下 細胞代謝細胞代謝屬于微尺度微尺度范圍，在10-8-10-4M之間 反應器工程反應器工程屬于介尺度介尺度范圍，在10-3-10-2M之間 熟熟視視無無睹睹令令人人驚驚異異的的尺尺度度變變化化 -6 -4 -2 0 2 4 6 s log tim酶濃度變化酶濃度變化質量作用質量作用變構控制變構控

3、制m-RNA控制控制種群選擇種群選擇進化進化微生物和細胞在酶活性水平上（包括酶的激活、抑微生物和細胞在酶活性水平上（包括酶的激活、抑 制、亞基的結合和解離、共價修飾和降解）控制的時制、亞基的結合和解離、共價修飾和降解）控制的時間常數描述在間常數描述在ms至至s的范圍內的范圍內基因表達調控水平上（誘導、轉錄的抑制和去抑制）基因表達調控水平上（誘導、轉錄的抑制和去抑制）描述至描述至min細胞內酶的濃度變化與菌體生長由小時至天為單細胞內酶的濃度變化與菌體生長由小時至天為單種群選擇和進化水平上則描述至更大的單位種群選擇和進化水平上則描述至更大的單位不同時空尺度物質運動的規律不同時空尺度物質運動的規律物

4、理學：基本概念及其與方方面面的聯系 阿特*霍布森 著運動描述的簡約形式 宏觀物質時空系統-確定性-線性 微觀物質時空系統-隨機性-概率 介觀時空系統 -演變過程-自組織處理多尺度問題數學思想的重塑 微分過程趨近于具有實際意義物質時空尺度范圍的，而不是趨于無窮小 離散過程趨近于具有實際意義物質時空運動的過程，而不是機械的分形 隨機過程為初始值敏感性的自組織過程，為系統內部所固有的內秉隨機性 用實際的時空尺度約束數學的模擬過程五、流體與生物反應器時空多尺度流體力學建立的理論基礎-連續介質 10-8cm，10-7cm，10-6 cm -l 10-1 cm - L l a Re = UL/UL/ 10

5、000 為流體密度，U U為特征速度，L L為特征長度， 為流體的黏度系數 = = ccL L/3 , c c為分子的平均隨機速度，L L為分子平均自由程 經過大、中、小、微等許多尺度上的漩渦，最后轉化分子尺度上的熱運動，統計描述仍可能奏效。問題在于以紊亂無規的湍流背景，流動中還會出現大尺度的、很規則的結構和紋樣-貝納德對流貝納德對流攪拌漿溫度場的液晶顯示 王志鋒, 黃雄斌 等 不同槳型的攪拌槽中非穩態溫度場分布的研究 高?；瘜W工程學報2002，16（6）：609-613 時空多尺度中流體的位置 構成連續的場 從微觀分子隨機運動到介觀自組織運動到宏觀的線性運動，都包含其中。 從攪拌漿的角度出發

6、，以流體力學的理論體系研究流體宏觀到介觀運動。 從分子的角度出發，以分子統計理論研究群體分子的熱運動；以量子力學的理論體系研究單個分子運動。 流體提供了從微觀到宏觀的聯系主線，為生命活動的研究提供了載體。流體研究的框架 流體力學 相變過程 界面現象 自組織運動 分子熱運動 單個分子的運動 能量的量子運動 各研究與生物過程的耦合六、微觀時空尺度-量子主宰的鬼場 摒棄電子云、價鍵、粒子等實體的概念 布朗運動 丁達爾現象 波（pilot）-粒二象性 =h/p =hv h=6.626x10-34焦耳秒 Indeterminate relationship Eth=xp 鬼場(gespensterfie

7、ld)一種非物理的波動引導光子的運動，其波動振幅的平方即波動的強度，決定著光子出現的概率（光子的密度）量子力學的主要特征：概率幅概率幅矩陣元模平方躍遷頻率波函數模平方分布頻率一代神話-哥本哈根學派 關洪 著 武漢出版社生物分子運動的過程 生物分子在細胞內是怎么存在？如何運動的？ 代謝流、物質流是如何分布的呢？信息流究竟意味著什么？對其分析中存在的問題呢？ 以現有代謝流分析建起框架。 建立生物分子的傳遞能級，協同影響能級改變的因素。在望遠鏡看不到的地方，顯微鏡開始起作用了。這兩者哪一個有更大的世界呢？ -維克多雨果物質運動的時空多尺度系統 我們曾經尋找過堅實的基礎，但一無所獲。我們洞察得越深，就

8、發現宇宙越是動蕩不安；所有的事物都在奔騰跳躍，跳著狂野的舞蹈。-波恩想象力比知識更重要，因為知識是有限的，而想象力概括著世界的一切，推動著進步， 并且是知識進化的源泉，嚴肅地說，想象力是科學 研究中的實在因素。-愛因斯坦多時空尺度研究的學科類別多時空尺度研究的學科類別凝聚態物理學 馮瑞 高等教育出版社七、現階段微生物反應工程基本內容七、現階段微生物反應工程基本內容之現狀及其與時空多尺度理論的關系之現狀及其與時空多尺度理論的關系 蘊含的生物反應器時空多尺度研究基礎蘊含的生物反應器時空多尺度研究基礎 缺乏時空多尺度研究的現狀缺乏時空多尺度研究的現狀 明確了時空多尺度理論發展方向明確了時空多尺度理論

9、發展方向1.微生物生長和反應過程研究微生物生長和反應過程研究 基質進入細胞，胞內反應，代謝產物基質進入細胞，胞內反應，代謝產物的胞內外分泌等的胞內外分泌等全過程進行分析全過程進行分析。 分解代謝、合成代謝和大分子物質合成之間的物質和能量的關系。2.發酵過程的化學計量學和熱力學研究發酵過程的化學計量學和熱力學研究 1000多步胞內反應才能轉化為代謝產物和細胞成分。 一般把細胞看作一個開放的黑箱系統開放的黑箱系統，僅考慮微生物和外部的營養和物質交換?；瘜W計量學：化學計量學：主要研究有關發酵過程中反應組分組成變化的規律。熱力學：熱力學：研究只強調系統的起始態和終止態，給出反應可能進行到的最大程度。消

10、耗的量同形成的量關聯起來， Yx/s、Yp/s、Yx/o3.微生物反應動力學與生物反應工程微生物反應動力學與生物反應工程多過程環節多過程環節以以“速率速率”為內容的基礎研究：為內容的基礎研究：研究生物反應的速率及其影響因素本征動力學：本征動力學：生長動力學方程Monod方程、結構模型和非結構模型宏觀動力學研究：宏觀動力學研究：一定反應器內檢測到的反應速率生物反應工程：生物反應工程：是指包括影響微生物反應宏觀動力學的生物反應器形式、結構、操作方式、物料混和傳遞過程特性等。發酵過程優化原理研究發酵過程優化原理研究反應過程的簡化：反應過程的簡化：在不損失基本信息的情況下進行簡化。定量化研究：定量化研

11、究：速率比較和轉化率計算過程分離：過程分離：如何在宏觀動力學數據中得到有關本征動力學特征數據數學模型建立：數學模型建立：分批發酵的時變系統可以采用動態優化方法進行數學處理系統優化系統優化 奧地利生物學家貝塔朗菲于1937年提出認為一個相互作用的諸要素的綜合體，這里強調了相互作用。 系統是由相互作用和相互依頗的若干組成部分結合而成的，具有特定功能的有機整體，而且這個整體又是它從屬的更大系統的組成部分。 系統整體性原則、系統有序相關原則、系統目標系統整體性原則、系統有序相關原則、系統目標優化原則、系統動態性原則、系統分解綜合原則、優化原則、系統動態性原則、系統分解綜合原則、系統創新思維原則。系統創

12、新思維原則。名曰：系統優化，實為：控制優化復雜系統認識的建立 系統論概述系統論概述 復雜系統的特征復雜系統的特征應用研究存在階段形成的一般系統論應用研究存在階段形成的一般系統論,控制論和人控制論和人工智能；工智能；研究演化的耗散結構理論、協同學、超循環理論、研究演化的耗散結構理論、協同學、超循環理論、突變論、混沌理論、分形理論和元胞自動機理論；突變論、混沌理論、分形理論和元胞自動機理論；在綜合研究階段隨著計算機技術發展，以計算機隱在綜合研究階段隨著計算機技術發展，以計算機隱喻和類比成為研究方法喻和類比成為研究方法這些方法與理論是根據不同的物質運動形式和運動這些方法與理論是根據不同的物質運動形式

13、和運動體系形成的。結合生物反應器系統的特點，將這些體系形成的。結合生物反應器系統的特點，將這些原理應用于認識生物反應器復雜系統所具有的一個原理應用于認識生物反應器復雜系統所具有的一個方面的系統性質方面的系統性質 背景系統論概述金吾倫 郭元林 復雜性科學及其演變金 復雜系統與復雜性科學 2004(1)：1-5 復雜系統的特征復雜系統的特征（1）系統由大量的作用者（或）系統由大量的作用者（或“單元單元”）組成，少量的單元形）組成，少量的單元形成不了系統，同時，每一個成不了系統，同時，每一個作用者具有相對的獨立作用能力作用者具有相對的獨立作用能力。（2）系統是開放的，受外界影響，從而使系統有連續不斷

14、的運）系統是開放的，受外界影響，從而使系統有連續不斷的運動能力。在多個時空尺度上，生物反應器中物質的及其與外動能力。在多個時空尺度上，生物反應器中物質的及其與外部系統有著全方位的交流。但在不同時空尺度上物質的交流部系統有著全方位的交流。但在不同時空尺度上物質的交流方式，存在極大的差別。方式，存在極大的差別。（3）在特定條件下，）在特定條件下，作用者相互作用作用者相互作用。細胞之間信號的傳遞，。細胞之間信號的傳遞，引起的代謝過程的變化。引起的代謝過程的變化。（4）相互作用開始，將有微小變化。但系統能自組織，自加強，）相互作用開始，將有微小變化。但系統能自組織，自加強，自協調，并隨之擴大、發展，發

15、生質變。這種質變，在復雜自協調，并隨之擴大、發展，發生質變。這種質變，在復雜系統中稱為系統中稱為涌現（或涌現（或“突現突現”）。如發酵過程中，菌體細胞。如發酵過程中，菌體細胞自溶現象的出現。自溶現象的出現。（5）在特定條件下，不同的）在特定條件下，不同的微小變化微小變化，可，可導致重大差異的結局導致重大差異的結局。如：如：“蝴蝶效應蝴蝶效應”。 數學模型數學模型靜態和動態優化靜態和動態優化系統識別系統識別自適應控制自適應控制專家系統、模糊控制、神經元網絡專家系統、模糊控制、神經元網絡各種混沌現象的研究各種混沌現象的研究 實際工廠生產實際工廠生產 效果不明顯效果不明顯 發酵工程發酵工程控制控制中

16、二個基本問題中二個基本問題 優化與放大優化與放大過程放大過程放大因次分析法因次分析法經驗法則法經驗法則法數學模擬法數學模擬法時間常數法時間常數法幾何相似幾何相似流體運動學相似流體運動學相似流體動力學相似流體動力學相似同時滿足這些相似條件是不可能的同時滿足這些相似條件是不可能的背景把多時空尺度的過程，作為一個尺度的問題來放大當然是不可能。建立多尺度系統，確定各個尺度的影響的權重。發酵過程優化與放大仍是發酵過程優化與放大仍是一個令人困惑的問題嗎一個令人困惑的問題嗎？ 對于活體細胞調控來說，采用傳統的對于活體細胞調控來說，采用傳統的生物學方法或化學工程的調控方法，存在生物學方法或化學工程的調控方法，

17、存在很大的問題，國內外都沒有很好解決很大的問題，國內外都沒有很好解決。背景八、生物過程的多尺度問八、生物過程的多尺度問題研究題研究“多尺度多尺度”的提法和研究最早出現的提法和研究最早出現在化學工程學科領域在化學工程學科領域 以“單元操作”和“過程傳遞”為標志的傳統方法已不能滿足這一需求，研究流動、傳遞、分相和反應多尺度（范圍小至分子，大至河流、大氣）行為和同一尺度下這些現象共存的規律，是當前化學工程定量化的趨勢。 時空多尺度特征是過程工程中所有復雜現象的共同特征。對物質轉化系統進行研究時，如果以某一物質現象的不同尺度作為對象，一旦找出可遵偱的關系，就可能從現象到本質，過程研究與控制將發生質的變

18、化。 復雜系統多尺度結構的普遍性復雜系統多尺度結構的普遍性 尺度的因素不僅存在于化工中，美國1999-04-02出版的Science是復雜科學問題的專刊， “多尺度”的術語已經被廣泛地使用，但不同人所認同的“尺度”的含義可能不相同，往往是每一種尺度的劃分及其尺度間的相關特性都有其某一學科發展的背景。 沒沒有有時時空，空，何何來來多多尺尺度？度？不同尺度的網不同尺度的網絡狀態關系絡狀態關系生命所特有的信息流、生命所特有的信息流、物質流、能量流物質流、能量流 具有具有“變化著的結構變化著的結構”不僅是線性或動力學不僅是線性或動力學因素因素 跨尺度測量與控制跨尺度測量與控制 往往以各自研究的技往往以

19、各自研究的技術背景從單一尺度去術背景從單一尺度去理解和分析研究生物理解和分析研究生物過程的特點過程的特點 v由概率到線性的過程v多種概率和線性的過 程組合作用過程v并聯組合 串聯組合呈網絡多輸入多輸出關系呈網絡多輸入多輸出關系不是簡單的統計熱力學關系不是簡單的統計熱力學關系網絡結構表現在不同尺度的網絡狀態的網絡結構表現在不同尺度的網絡狀態的互動關系互動關系 多輸入多輸出關系多輸入多輸出關系 信息流、物質流和能量流信息流、物質流和能量流，生命屬性所特有的生命屬性所特有的時空串聯時空串聯反應關系反應關系微生物微生物代謝流代謝流 網絡研究的的核心問題網絡研究的的核心問題 具有具有“變化著的結構變化著

20、的結構” 當生物反應器尺寸或操作條件變化時，發生的當生物反應器尺寸或操作條件變化時，發生的結果變化結果變化不是簡單的用線性關系或平均統計方法不是簡單的用線性關系或平均統計方法所所能描述的物質狀態的變化。能描述的物質狀態的變化。 導致過程變化的原因除了線性或動力學因素之外，導致過程變化的原因除了線性或動力學因素之外，往往還發生在往往還發生在系統結構性的突變系統結構性的突變。 雖然這種結構性突變從本質上看還是動力學行為，但由雖然這種結構性突變從本質上看還是動力學行為，但由于不同尺寸的邊界條件難以區分，甚至還未能發現，就造成于不同尺寸的邊界條件難以區分，甚至還未能發現，就造成系統結果的差異或最優過程

21、的嚴重偏離。系統結果的差異或最優過程的嚴重偏離。 將生物反應器中各物質歸屬在其特定的時空尺度，將簡化描述過程，增加描述精度。唉其不幸，怒其不爭微生物反應工程尺度劃分微生物反應工程尺度劃分 根據根據不同的研究要求和相關的學科發展不同的研究要求和相關的學科發展，可以有不同的，可以有不同的劃分劃分 以細胞過程為研究對象以細胞過程為研究對象 分子分子層次層次尺度、分子尺度、分子聚集體聚集體尺尺度、細胞度、細胞細微結構細微結構尺度和尺度和細胞尺度細胞尺度上進行多尺度系統研究。上進行多尺度系統研究。 生物反應器的混和傳遞特性研究生物反應器的混和傳遞特性研究 可以將系統分解為單顆可以將系統分解為單顆粒的粒的

22、微尺度微尺度、團聚物的、團聚物的介尺度介尺度和設備的和設備的宏尺度宏尺度。 揭示生命過程基因信息傳遞的基本規律揭示生命過程基因信息傳遞的基本規律 可以使用可以使用量子化量子化學學的方法從的方法從電子電子和和原子核原子核到到DNADNA生物大分子這一尺度跨越研究生物大分子這一尺度跨越研究活細胞為主體的細胞大規模培養活細胞為主體的細胞大規模培養的生物反應器過程的生物反應器過程 作為工業過程研究，應抓住多尺度系統的結構、結構、性能和制備性能和制備的關系 可以分為基因分子水平的網絡結構、細胞水平的可以分為基因分子水平的網絡結構、細胞水平的代謝網絡與生物反應器系統的宏觀網絡結構是不同尺代謝網絡與生物反應

23、器系統的宏觀網絡結構是不同尺度的網絡狀態度的網絡狀態 微生物代謝流是這一網絡關系的的核心問題。微生物的代微生物代謝流是這一網絡關系的的核心問題。微生物的代謝流處于不斷變化之中，其方向、流量甚至所流經的途徑都可謝流處于不斷變化之中，其方向、流量甚至所流經的途徑都可能發生變化。這就是微生物代謝流的變動性和代謝網絡中途徑能發生變化。這就是微生物代謝流的變動性和代謝網絡中途徑的選擇性。的選擇性。 跨尺度觀察與操作跨尺度觀察與操作工業規模的生物過程只能在反應器尺度上進行工業規模的生物過程只能在反應器尺度上進行測量與操作測量與操作 可以從低一尺度層次的規律或性質，來預測研可以從低一尺度層次的規律或性質，來

24、預測研究另一尺度層次的規律或性質究另一尺度層次的規律或性質 多尺度綜合與各子過程的相互量化關系，澄清多尺度綜合與各子過程的相互量化關系，澄清不同尺度間相互作用和耦合的原則和條件不同尺度間相互作用和耦合的原則和條件 跨尺度操作是難題，分析跨尺度問題往往需要跨尺度操作是難題，分析跨尺度問題往往需要納入跨學科和跨技術的手段納入跨學科和跨技術的手段 跨尺度操作的意義 通過多尺度綜合與各子過程的相互量化關系，澄清不同尺度間相互作用和耦合的原則和條件。 1）探索多尺度跨層次耦合機制，建立相關理論，尋找相應于復雜體系的多尺度模型算法； 2）揭示尺度間隙（涉及巨大變量和相互作用量問題）及各類特征耦合模式的共性，為建立統一性理論提供準備； 3）建立多尺度模型與復雜系統物理和數學表述的相關性。 王崇愚 多尺度模型及相關