1、謝沐風謝沐風 上海市食品藥品檢驗所上海市食品藥品檢驗所技技術術(jsh)(jsh)要點的深入解要點的深入解讀讀對對國家仿制國家仿制(fngzh)(fngzh)藥質藥質量一致性量一致性評評價價第一頁，共七十八頁。 請大家將請大家將 調至調至“振動振動檔！檔！( (包括鬧鐘包括鬧鐘(nozhng)(nozhng)、叫醒、叫醒、工作安排、約會等工作安排、約會等) ) 謝謝您的配合！謝謝您的配合！第二頁，共七十八頁。2021年年1月月20日，國務院下發了日，國務院下發了“關于印發國家藥品平安關于印發國家藥品平安十二五十二五規劃的通知規劃的通知。其中最受矚目的就是。其中最受矚目的就是(jish)將開展將

2、開展“仿制藥一致性評價仿制藥一致性評價工作第工作第1項家庭作業項家庭作業原文如下： 全面提高仿制藥質量。對2007年修訂的?藥品注冊管理方法?施行前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質量一致性評價，其中納入國家根本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2021年前完成，未通過質量一致性評價的不予再注冊，注銷其藥品批準證明文件。藥品生產(shngchn)企業必須按?藥品注冊管理方法?要求，將其生產的仿制藥與被仿制藥進行全面比照研究，作為申報再注冊的依據。該項工程由國家統一指導開展第三頁，共七十八頁。?規規 劃劃?原原 文：文：二存在的問題。藥品生產企業研發投入缺乏，創新能力不強，局部仿制藥質量與國際先進

3、水平存在較大(jio d)差距首度官方成認。現行藥品市場機制不健全，藥品價格與招標機制不完善，一些企業片面追求經濟效益，犧牲質量生產藥品。第四頁，共七十八頁。本人本人(bnrn)工作經歷與行業成長史的融工作經歷與行業成長史的融合合 1998年至今 碩士研究生畢業后在本所工作 經歷了“1998年2002年強仿期和“20022006仿制藥瘋狂期 十分了解行業現狀 在2003年赴日本進修前，就已對國內仿制藥研發中出現的種種亂象疑惑(yhu)不已，對其中的核心技術要素找不到科學合理的答案。 帶著太多的疑問踏上了征途第五頁，共七十八頁。 2003年8月 2004年2月 承蒙單位領導厚愛、公派赴日本國立醫

4、藥品食品衛生研究所藥品部即國家(guji)藥品檢驗所進修，主要收獲如下：(1) 通過翻閱該國仿制藥與創新藥申報資料，并在老師指導下，掌握了技術審評要點與審評“門檻，知曉了我國仿制藥審評中存在的一些技術缺失引申至技術門檻與批準數量的關系第六頁，共七十八頁。 如口服固體制劑仿制藥研發要求 (1) 連續三批、每批10萬片。(2) 批批樣品多條溶出曲線均與原研品一致 再輔以有關物質的“錦上添花(3) 今后市場(shchng)抽查只抽“多條溶出曲線 第七頁，共七十八頁。(2) 掌握了藥物各劑型關鍵評價指標與檢測方法，即藥品質量不僅可以生產出來，也可以檢驗出來。關鍵就看設定的檢測法/檢測指標能否“一針見血

5、、切中要害，這也是我們藥檢人員工作(gngzu)中應不懈追求的挑戰！ 從而指導我們如何更科學有效地開展工作 口服固體制劑關鍵性評價指標多條溶出曲線 第八頁，共七十八頁。 片劑/硬膠囊 ：多條溶出曲線/釋放曲線、崩解時限如需要(xyo)、有關物質、含量均勻度、硬度/脆碎度。 注射用粉末：(1) 外表層次指標：有關物質、溶液顏色、溶液澄清度、復溶/溶解時間、水分、pH值、無菌、熱原/內毒素和不溶性微粒等。(2) 深層次指標：粒度分布、粒子形狀、晶型、晶格能、比外表能、分散性、流變學特性等列舉列舉(lij)各劑型關鍵性評價指標各劑型關鍵性評價指標第九頁，共七十八頁。(3) 其時恰逢該國?藥品品質再評

6、價工程?如火如荼開展，師從該項工程技術負責人，全面系統地學習了溶出度技術理念(l nin)與應用。 該國彼時情況與我國現今極為相似，日本采用“體外多條溶出曲線對已上市口服固體制劑進行了與原研品一致性的再評價工作 。該國注射劑仿制藥很少，無必要進行。第十頁，共七十八頁。 A 藥廠(yo chn) / 原研制劑療效(lioxio)差B 藥廠 / 仿制制劑療效好第十一頁，共七十八頁。制藥行業制藥行業(hngy)作作為高科技行為高科技行業業(hngy)的表達在哪的表達在哪里？里？兩者兩者為什么會有差異為什么會有差異(chy)?兩者血藥濃度為什么不一致兩者血藥濃度為什么不一致?仿制藥研仿制藥研發發(yn

7、 f)的的瓶頸在哪瓶頸在哪里？里？懂研發懂研發才能會才能會評價！評價！第十二頁，共七十八頁。療療 效效 的的 優優 劣劣體內生物利用度的差異體內生物利用度的差異體外溶出曲線的不同體外溶出曲線的不同制制劑劑的的優優劣劣關鍵、核心關鍵、核心原料藥不是原料藥不是(b shi)藥、只有制劑才是藥藥、只有制劑才是藥第十三頁，共七十八頁。對固體對固體(gt)制劑的關注點與著眼點：制劑的關注點與著眼點： 療效才是硬道理 即生物利用度 這才是制藥行業作為高科技產業的核心表達 ,即針對(zhndu)廣闊患者的有效性 ！客觀看待雜質、看待平安性 ！第十四頁，共七十八頁。只有只有(zhyu)溶出度溶出度/釋放度才是

8、釋放度才是 這里所指的溶出度/釋放度是指：在多pH值溶出介質中溶出曲線的測定(cdng)，絕非一個介質、一個時間點、一個限度的測定(cdng)。 該測定已成為“剖析和“肢解口服固體制劑內在品質一種抽絲剝繭、循序漸進的重要手段；成為固體制劑內在品質呈現于外在的一種“表象、“映射與“載體。“固體制劑內在品質的靈魂與核心(hxn)所在！第十五頁，共七十八頁。溶出度核心理念溶出度核心理念 多條溶出曲線是多條溶出曲線是 口服固體制劑口服固體制劑(zhj)的的 “指紋指紋圖譜圖譜！ 第十六頁，共七十八頁。 環境用環境用pH 值表達值表達 蠕動強度雖年齡蠕動強度雖年齡(ninlng)增長、增長、減弱減弱 人

9、體消化道人體消化道中最為關鍵中最為關鍵(gunjin)的兩個參數的兩個參數第十七頁，共七十八頁。人體內消化道各器官的變化人體內消化道各器官的變化(binhu)范圍范圍 消化道各器官消化道各器官變化變化(binhu)范圍范圍胃胃 pH1.2 - 7.6 外表張力外表張力(biominzhngl) (dyne/cm2)35 - 50 胃液體積胃液體積 (ml)5 - 200十二指腸十二指腸 pH3.1 - 6.7 收縮壓收縮壓 (mmHg)3 - 30小腸小腸 pH5.2 - 6.0膽汁酸膽汁酸(mM)0 - 17 液體流速液體流速 (ml/min)0 - 2第十八頁，共七十八頁。胃酸隨年齡變化統

10、計表胃酸隨年齡變化統計表日本日本(r bn)學者學者2001年發表的統計年發表的統計數據數據02040608010203040506070年年 齡齡胃酸缺乏胃酸缺乏(quf)者的比例者的比例 (%)19841989-19941995-1999第十九頁，共七十八頁。 從專業角度看：療效的優劣，即藥物在體內吸收從專業角度看：療效的優劣，即藥物在體內吸收的多寡，是與生物利用度密切相關的。的多寡，是與生物利用度密切相關的。 優質藥品，可在任何體內環境優質藥品，可在任何體內環境(hunjng)下即下即pH值寬范圍內都有一定的崩解、溶出，即對任何值寬范圍內都有一定的崩解、溶出，即對任何人群均有較高的生物利

11、用度。人群均有較高的生物利用度。 劣質藥品，可能只在一種體內環境下如胃酸正劣質藥品，可能只在一種體內環境下如胃酸正常者才有一定的溶出和吸收，而在其他體內環境常者才有一定的溶出和吸收，而在其他體內環境下可能崩解、溶出就會很差，生物利用度也就很低。下可能崩解、溶出就會很差，生物利用度也就很低。我國藥品的問題恰在這里我國藥品的問題恰在這里第二十頁，共七十八頁。02461000246中年婦女中年婦女0.6A藥廠藥廠(yo chn)產品產品 B藥廠藥廠(yo chn)產品產品05002460.20.400246Time (h)老年老年(lonin)患者患者02460246年輕小伙年輕小伙不同制劑的溶出度

12、試驗曲線與不同制劑的溶出度試驗曲線與不同患者體內生物利用度的關系不同患者體內生物利用度的關系 引申至轉速比較引申至轉速比較溶溶出出度度試試 驗驗不同不同患者患者體內體內生物生物利用利用度度槳板法、槳板法、50轉轉槳板法、槳板法、75轉轉槳板法、槳板法、100轉轉彼此間就不相關了！彼此間就不相關了！第二十一頁，共七十八頁。100 轉0204060801000102030Time (min)% dissolvedAB50 轉0204060801000102030Time (min)% dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time (h)Concentration (

13、ug/ml)Capsule ACapsule B具體實例：具體實例：兩兩吲哚吲哚(yn du)美辛膠囊美辛膠囊溶出溶出度度與生物利用度的相關性與生物利用度的相關性不相關不相關(xinggun)相相 關關在身體在身體(shnt)機能虛弱者體機能虛弱者體內內第二十二頁，共七十八頁。(1) 體外藥學一致主要指多條溶出曲線一致體外藥學一致主要指多條溶出曲線一致(2) 體內生物利用度一致即體內生物利用度一致即BE試驗試驗(shyn)成功成功(3) 臨床療效一致獲得廣闊醫生和患者的普遍認可臨床療效一致獲得廣闊醫生和患者的普遍認可體外藥學(yo xu)一致臨床(ln chun)療效一致體內BA一致仿制藥質量

14、評價的層次性第二十三頁，共七十八頁。 體內外相關性理解()： 體外一致 體內多數一致、BE試驗成功率高！ 何謂(hwi)“體外一致？ 如何提高BE試驗成功率？ 不可能試驗一個處方、進行一次生物等效性試驗！第 一 層 理 解：第二十四頁，共七十八頁。均能夠具有相似均能夠具有相似(xin s)的溶出曲線的溶出曲線生物生物(shngw)等效等效大多數藥物大多數藥物(yow)極少數藥物極少數藥物生物不等效生物不等效體外溶出度試驗，在各種溶體外溶出度試驗，在各種溶出介質中，在嚴格的溶出度出介質中，在嚴格的溶出度條件下低轉速條件下低轉速生物等效性試驗生物等效性試驗 這樣就大大提高了生物等效性這樣就大大提高

15、了生物等效性(BE)試驗的成功試驗的成功率！率！但并不能替代但并不能替代BE試驗。試驗。第二十五頁，共七十八頁。生物利用度生物利用度體外多條溶出曲線體外多條溶出曲線處方處方/輔料輔料/制劑工藝制劑工藝原研藥原研藥 生物利用度生物利用度體外多條溶出曲線體外多條溶出曲線處方處方/輔料輔料/制劑工藝制劑工藝仿制藥仿制藥相同相同相同相同不同不同90%企業界的使命企業界的使命仿制仿制(fngzh)藥研發的必由之路藥研發的必由之路 “殊途殊途同歸同歸第二十六頁，共七十八頁。 體外都不一致體外都不一致 體內多數不一致、體內多數不一致、 BE試驗成功率試驗成功率很低！很低！ ?日本藥品品質再評價工程日本藥品品

16、質再評價工程?就是充分利用了該點。就是充分利用了該點。 再評價時，由于無法再進行大量再評價時，由于無法再進行大量(dling)“BE試驗試驗，故只好采用體外溶出曲線比對方法。故只好采用體外溶出曲線比對方法。 給予仿制藥廠一定時間、更改處方與工藝，使多給予仿制藥廠一定時間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研制劑一致！條溶出曲線與原研制劑一致！第 二 層 理 解：第二十七頁，共七十八頁。pH 7溶出度溶出度pH 10204060801000204060.0204060801000204060Time (min)02460510152025Time (h)02460510152025胃酸胃酸(wi

17、 sun)正常患者正常患者預測預測(yc)體內血藥濃度體內血藥濃度實測實測(sh c)體內血藥濃度體內血藥濃度胃酸缺乏患者胃酸缺乏患者不同廠家生產的不同廠家生產的甲硝唑片甲硝唑片體外溶出度與體內血藥濃度的相關性體外溶出度與體內血藥濃度的相關性A藥廠產品藥廠產品B藥廠產品藥廠產品01234567010203040Time (h)01234567010203040Time (h)年年 輕輕 人人老老 年年 人人第二十八頁，共七十八頁。 體內一致、即體內一致、即BE試驗成功試驗成功 并不意味著仿制制劑臨并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當。床療效就一定與原研制劑相當。 因因BE試驗是采用年

18、輕男性、是人體試驗是采用年輕男性、是人體(rnt)的最正確的最正確狀態、這也是狀態、這也是BE試驗的局限性所在！而原研制劑在臨床試驗的局限性所在！而原研制劑在臨床階段經過大量病例驗證。階段經過大量病例驗證。 越來越多的文獻報道，通過越來越多的文獻報道，通過BE試驗的局部仿制藥臨試驗的局部仿制藥臨床療效與原研藥依然有差距。床療效與原研藥依然有差距。第 三 層 理 解：第二十九頁，共七十八頁。 只有通過對體外溶出度釋放度的嚴格要求，才只有通過對體外溶出度釋放度的嚴格要求，才能盡可能地增加仿制藥在年老患者、在體質虛弱患者能盡可能地增加仿制藥在年老患者、在體質虛弱患者體內生物利用度高的概率。這一觀點彌

19、補了體內生物利用度高的概率。這一觀點彌補了“生物等生物等效性試驗效性試驗(shyn)的局限與缺乏的局限與缺乏！ 2021年年2月，媒體報道：月，媒體報道：FDA低調開展仿制藥一致低調開展仿制藥一致性評價。予以解讀性評價。予以解讀對溶出度試驗對溶出度試驗(shyn)嚴格要求的意義嚴格要求的意義第三十頁，共七十八頁。體內不一致、即體內不一致、即BE試驗失敗試驗失敗 那么那么肯定會在體外某個溶出度條件下兩者肯定會在體外某個溶出度條件下兩者呈現顯著性差異，關鍵就看體外溶出呈現顯著性差異，關鍵就看體外溶出度研究的深度與程度了已有愈來愈度研究的深度與程度了已有愈來愈多的案例多的案例(n l)證明證明第 四

20、 層 理 解：第三十一頁，共七十八頁。只要體外溶出度試驗比較得越充分、越多層次、只要體外溶出度試驗比較得越充分、越多層次、多角度，多方面，就可使仿制多角度，多方面，就可使仿制(fngzh)藥的藥的內在品質無限趨近于原研藥，從而實現仿制內在品質無限趨近于原研藥，從而實現仿制(fngzh)藥的品質提升，做到簡便易行、科藥的品質提升，做到簡便易行、科學合理、便于重現、難以造假！學合理、便于重現、難以造假！口服固體制劑仿制口服固體制劑仿制(fngzh)藥質量一致性藥質量一致性評價技術手段評價技術手段 多條溶出曲線多條溶出曲線第三十二頁，共七十八頁。回國后所做的主要回國后所做的主要(zhyo)工作：工作

21、：一、撰寫了多篇藥品質量評價文章主要為溶出度 文章，在國內率先提出“采用體外多條溶出 曲線進行口服固體制劑研發與品質評價的 理念和觀點。二、2021年伊始，在國內知名藥學網站(wn zhn)丁香園 開辦了“溶出度研究專欄；其上文章迄今為止 已成為國內做口服固體制劑仿制藥研發的?必 讀手冊?。第三十三頁，共七十八頁。三、2021年5月起，擔任國家食品藥品監督管理局 市場監督辦公室參謀，在“全國評價性抽驗 工作中全面引入了體外多條溶出曲線這一檢 測手段，收到顯著效果。四、2021年，為國家藥品(yopn)審評中心翻譯了?日本 橙皮書 近700個品種的溶出曲線數據庫?。五、2021年6月起，作為專家

22、組成員參與到國家仿 制藥一致性評價工作中。六、2021年12月，在丁香園-藥物分析版開辦“雜質 研究專欄，獲得該年度最受關注藥學貼。第三十四頁，共七十八頁。1. 局部仿制藥品的臨床療效不如局部仿制藥品的臨床療效不如(br)原研藥原研藥 某些固體制劑國產藥與進口原研藥相比、臨床療效相距某些固體制劑國產藥與進口原研藥相比、臨床療效相距甚遠、價格也相差懸殊！甚遠、價格也相差懸殊！ 為什么不同廠家生產的同一制劑、甚至同一廠家生產的為什么不同廠家生產的同一制劑、甚至同一廠家生產的不同批號，病人服用后都會有不同療效。不同批號，病人服用后都會有不同療效。 具體表現為：已上市的國產仿制藥中局部固體制劑對于某具

23、體表現為：已上市的國產仿制藥中局部固體制劑對于某些患者屬些患者屬“平安無效平安無效和和“平安不怎么有效平安不怎么有效范疇。范疇。?規劃規劃?公布前業內局部現狀公布前業內局部現狀(xinzhung)從從“全局產業鏈全局產業鏈的高度分析的高度分析第三十五頁，共七十八頁。2. 市場抽驗合格率“居高不下 因為目前的質量標準擬定得太寬泛 在某些關鍵指標上的擬定甚至有時(yush)是為了讓產品合格；未能抓住品質關鍵，合格率自然很高。 開個玩笑：有些質量標準、想不合格都難！?規劃規劃?公布前業內局部現狀公布前業內局部現狀從從“全局產業鏈全局產業鏈的高度的高度(god)分析分析第三十六頁，共七十八頁。卡馬西平

24、片的四條溶出曲線卡馬西平片的四條溶出曲線(qxin)槳板法、槳板法、75轉、在四種介質轉、在四種介質(jizh)中中，5分鐘和分鐘和30分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得過分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得過60%和不得少于和不得少于70%中國藥典中國藥典2021年版：槳板法、年版：槳板法、150轉、轉、0.1mol/L鹽酸鹽酸(yn sun)1000ml、60min、65限限度度完美制劑的完美表達！完美制劑的完美表達！第三十七頁，共七十八頁。尼群地平片的四條溶出曲線尼群地平片的四條溶出曲線(qxin)槳板法、槳板法、100轉、在四種介質轉、在四種介質(jizh)中其中均含中其中均含0.15的

25、吐溫的吐溫-80，45分鐘，限度均為分鐘，限度均為70%中國藥典中國藥典2021年版：槳板法、年版：槳板法、100轉、轉、0.1mol/L鹽酸溶液乙醇鹽酸溶液乙醇(y chn)(70:30) 900ml，60分鐘，分鐘，60%限度限度 第三十八頁，共七十八頁。 標準標準(biozhn)就是生產力就是生產力 在目前國內制藥行業現狀下，唯有制訂出高標準、嚴要求的質量標準和科學嚴謹的評價體系，才能(cinng)撬動企業進行深入細致的研發與良好標準的生產；因為只有當產品按要求檢驗不合格時，企業才知曉差距在何處、努力的方向在何處!第三十九頁，共七十八頁。3. “國家藥品評價性抽驗工作國家藥品評價性抽驗工

26、作簡介簡介2021年起年起 背景背景 按目前質量標準檢驗幾乎皆合格，而臨床療效卻按目前質量標準檢驗幾乎皆合格，而臨床療效卻有明顯差異。有明顯差異。 目的目的 力爭通過力爭通過“探索性研究探索性研究，找到我國已上市的仿，找到我國已上市的仿制藥在體外某些檢測指標上與原研藥的差距，從而為臨制藥在體外某些檢測指標上與原研藥的差距，從而為臨床療效差距提供佐證床療效差距提供佐證(zu zhn)！ 本人負責指導了全國藥檢所開展本人負責指導了全國藥檢所開展“采用體外多條溶出采用體外多條溶出曲線剖析口服固體制劑內在品質曲線剖析口服固體制劑內在品質工作。經過工作。經過5年實踐，年實踐，成果喜人；學以致用、深感欣悅

27、！成果喜人；學以致用、深感欣悅！?規劃?公布前業內局部現狀從“全局產業鏈的高度(god)分析第四十頁，共七十八頁。 結果結果 以下五大類有難度的制劑，國內已上市以下五大類有難度的制劑，國內已上市(shng sh)仿制藥體外多條溶出曲線與原研品一致的可謂仿制藥體外多條溶出曲線與原研品一致的可謂“鳳鳳毛麟角，很多皆相差甚遠。該差距為體內生物利用度、毛麟角，很多皆相差甚遠。該差距為體內生物利用度、為臨床療效差距提供了佐證。為臨床療效差距提供了佐證。 難溶性藥物制劑難溶性藥物制劑 緩控釋制劑緩控釋制劑 腸溶制劑腸溶制劑 pH值依賴型制劑值依賴型制劑 治療窗狹窄藥物制劑治療窗狹窄藥物制劑第四十一頁，共七

28、十八頁。2021年國家評價性抽驗結果年國家評價性抽驗結果(ji gu)啟示啟示原研品3個批號 完美制劑(zhj)的完美表達！第四十二頁，共七十八頁。2021年國家年國家(guji)評價性抽驗結果評價性抽驗結果啟示啟示國內五家企業(qy)產品4條溶出曲線！第四十三頁，共七十八頁。2021年國家年國家(guji)評價性抽驗結評價性抽驗結果啟示果啟示國內另六家企業產品！引申(ynshn)至印度仿制藥第四十四頁，共七十八頁。日本腸溶制劑仿制藥研發日本腸溶制劑仿制藥研發(yn f)要求要求() 酸性(sun xn)介質(50rpm) pH6.0介質(50rpm) 請注意：延遲釋放！第四十五頁，共七十八頁

29、。日本腸溶制劑日本腸溶制劑(zhj)仿制藥研發要求仿制藥研發要求 pH6.8介質(50rpm) pH6.0介質(100rpm) 請注意：延遲(ynch)釋放！ 請注意：延遲釋放！第四十六頁，共七十八頁。 為此、國家藥監總局網站為此、國家藥監總局網站“十二五規劃解讀十二五規劃解讀(ji d)建議建議大家閱讀中有這樣的描述第大家閱讀中有這樣的描述第2項家庭作業：項家庭作業：“。因此，仿制藥與原研藥相比，質量存在一定的差距。因此，仿制藥與原研藥相比，質量存在一定的差距。對此情況，國家食品藥品監督管理局開展了上市藥品的質量對此情況，國家食品藥品監督管理局開展了上市藥品的質量評價性驗證工作。結果顯示，仿

30、制藥總體質量有保證，但局評價性驗證工作。結果顯示，仿制藥總體質量有保證，但局部產品與原研藥存在一定差距，主要表達在體外溶出度和體部產品與原研藥存在一定差距，主要表達在體外溶出度和體內生物等效性的指標上，這兩項指標是反映藥品等效的重要內生物等效性的指標上，這兩項指標是反映藥品等效的重要指標。指標。這可謂是進行了這可謂是進行了6年評價性抽驗的最大收獲！年評價性抽驗的最大收獲！第四十七頁，共七十八頁。4. GMP的實施與藥品品質間關系 各企業紛紛投入巨資進行了硬件(yn jin)改造與升級換代，可藥品品質卻依舊差強人意。這其中的緣由何在？ 請允許本人作個比喻：“做藥好比做饅頭、“GMP好比廚房和制作

31、饅頭的工藝。我國的現狀是： “用五星級廚房生產出死面疙瘩 ；應是“用三星級廚房生產出五星級饅頭。 因此可以說：我國的GMP與藥品品質沒有必然聯系，只有認知到這一點，我們才能理性客觀地知曉努力的方向與奮斗的目標，才能將有限的人力、物力和財力用在實處!?規劃?公布前業內(y ni)局部現狀從“全局產業鏈的高度分析第四十八頁，共七十八頁。?規劃規劃(guhu)?出臺背景出臺背景 針對固體制劑是平安性為主、還是有效性為主？ 國家局在2021年下半年組建(z jin)?規劃?撰寫小組，深入調研了本行業各方面情況與現狀。同時，在高層領導深入基層了解我國藥品質量現狀時，有專家大膽指出：現今是解決有效性問題的

32、時候了！ 于是，?仿制藥一致性評價工程?應運而生！第四十九頁，共七十八頁。交流兩個交流兩個(lin )小故事小故事 在外企工作的同學，面對物價局領導的提問，機敏靈活的答復 2021年下半年?基藥目錄?剛開始招標時，本人(bnrn)在為發改委領導“技術上空中加油時坦陳的答復和預測，果然三年后驗證，符合客觀規律！第五十頁，共七十八頁。?規劃規劃(guhu)?進展介紹進展介紹 2021年4月 國家局組團赴日本國立醫藥品食品衛生研究所藥品部了解該國實施的具體步驟與效果，并結合美國情況，最終確定 “采用體外多條溶出曲線開展我國已上市口服(kuf)固體制劑仿制藥一致性評價工作 。 “他山之石、可以攻玉！第

33、五十一頁，共七十八頁。?規劃規劃(guhu)?進展情況介紹進展情況介紹 2021年11月22日 國家藥監局網站發布(fb)“注冊司關于征求?仿制藥質量一致性評價工作方案征求意見稿?意見的通知千萬勿漏掉起草說明第3項家庭作業。 2021年2月16日 國家藥監局總局網站發布“關于開展仿制藥質量一致性評價工作的通知 第4項家庭作業 。 強烈建議大家打印出來，仔細閱讀，認真領會。第五十二頁，共七十八頁。?規劃規劃?進展進展(jnzhn)情況介紹情況介紹 2021年7月15日 國家藥監局總局網站發布“關于2021年度仿制藥質量一致性評價方法研究任務(rn wu)的通知和“75個品種名單和方法研究承擔單位

34、匯總表第5項家庭作業 。 強烈建議大家打印出來，仔細閱讀，認真領會。第五十三頁，共七十八頁。?規劃規劃(guhu)?進展情況介紹進展情況介紹 2021年12月31日 中檢院網站公布征求意見稿： 第6項家庭作業 2個指導原那么：?口服固體制劑參比制劑確立原那么?和?普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較(bjio)指導原那么?。5個品種：酒石酸美托洛爾片、鹽酸氨溴索片、鹽酸特拉唑嗪片、頭孢呋辛酯片、奈韋拉平片。第五十四頁，共七十八頁。要要 點點 解解 讀讀1. 參比制劑確實立為何采用“申報選拔制 主要是鑒于以下考慮。預測：(1) 國內有原研品的品種，最后結果(ji gu)大局部依然會是原研企業。(2

35、) 國內無原研品的品種包括規格/劑型與原研品不一致，也許會群雄逐鹿！第五十五頁，共七十八頁。要要 點點 解解 讀讀2. 針對普通制劑的最具區分力溶出曲線(1) 4560min達85%溶出量的曲線。(2) 90120min達85%溶出量的曲線。 且無突釋和拐點。這樣的曲線既不快、也不慢。 仿制藥研發時需要它！ 仿制藥質量評價時需要它！ 仿制藥做什么(shn me)都需要它！ 引申至既有質量標準，很多均為“煙霧彈！第五十六頁，共七十八頁。要要 點點 解解 讀讀3. 為何先選這些品種 主要是因先期已完成，且較為簡單。預測：“二次開發難度不大，幾乎均能通過。4. 哪些產品會有難度、企業難以完成 之前所

36、述的那五大類產品，是最具含金量的品種，也是本行業作為高科技產業表達(txin)的品種，將會是一場挑戰！第五十七頁，共七十八頁。要要 點點 解解 讀讀5. 對原研制劑品質的客觀認知 研發與品質評價時均涉及(1) 不建議疑心原研品；不要認為資本主義國家成心將劣質品輸入到開展中國家和成心在社會主義國家偷工減料。呵呵(hh)(2) 取至少三批不同時間點的貨架期原研制劑，深度剖析測定其批內/批間多條特征溶出曲線。第五十八頁，共七十八頁。(3) 批內/批間溶出曲線的波動(bdng)是客觀存在的3.1 該波動不影響臨床療效，因為目前患者均是隨 意服用，效果均不錯，沒有人挑批號吃。 3.2 該波動充分表達藥物

37、經濟學理念，讓我們探明 原研制劑生產時控制各項工藝參數的“波動窗。3.3 該波動指明仿制制劑也可波動的范圍與情況， 從而科學客觀地指導仿制制劑的開發與品質評價。 這充分表達藥物經濟學理念！第五十九頁，共七十八頁。(4) 數據處理 4.1 加大轉速或參加外表活性劑，待精密度符合要 求后，以多批樣品數據均值作為原研制劑溶 出度標準值。4.2 測定至少5批原研制劑后確定(qudng)波動范圍，仿制 制劑落入該范圍內即可。4.3 研發時做生物等效性試驗的技巧第六十頁，共七十八頁。預測預測(yc)“二次開發二次開發帶來的影響帶來的影響 多條溶出曲線撬動制劑研發，制劑研發將“牽一發而動全身：制劑企業勢必會

38、對原料藥特性、輔料組成與特性、制藥設備與工藝、制劑人員、工藝放大等諸多工業藥劑學要素進行深入研究，才能做到多條溶出曲線與參比制劑一致。 該過程將極大(j d)夯實我國制劑產業開展根底。第六十一頁，共七十八頁。今后對通過評價的產品如何今后對通過評價的產品如何(rh)監管監管 預測可能會引入多條溶出曲線測定手段，以期使仿制(fngzh)制劑企業具備持續生產高品質藥品的能力，否那么難免會出現再次得過且過的局面，最終將使得我國的QbD應運而生！第六十二頁，共七十八頁。 “撬動撬動整個制藥產業鏈的全整個制藥產業鏈的全面開展面開展“四兩撥千斤四兩撥千斤 ！ 使廣闊人民使廣闊人民(rnmn)群眾能夠群眾能夠

39、使用到品質優良、價廉物美的使用到品質優良、價廉物美的“有效藥有效藥!溶出度的深溶出度的深入研究和嚴入研究和嚴格要求格要求這一過程(guchng)，必將“任重而道遠!第六十三頁，共七十八頁。政策政策(zhngc)上的價格扶植上的價格扶植?通知?中明確規定：五、加強協調形成合力。各級藥品監督管理部門要與本級政府有關部門加強溝通與協調，在招標采購、定價和醫保報銷方面出臺鼓勵措施(cush)，引導企業主動提高藥品質量，確保藥品質量平安。 局部省市的招標政策已開始出現明確導向 ：企業極為關注，都希望能脫穎而出、拔得頭籌。第六十四頁，共七十八頁。企業如何積極企業如何積極(jj)應對應對1. 國內有原研品上

40、市的品種，且為同劑型、同規格： 建議提前(tqin)行動：購置來數批原研制劑 測定其多條特征溶出曲線日后與藥檢所互動 現有產品曲線與原研制劑比較，假設不一致，盡早開始二次開發 待該產品啟動，盡快申報、力爭首批通過。2. 其他情形待參比制劑確定后再進行。第六十五頁，共七十八頁。編編 后后 語語 這將是一場革命、一次變革！ 此番國家終于從藥品質量入手(rshu)，從滿足藥品的根本要素層面主成分、含量等開始向廣闊患者有效性的高品質層面邁進！該項工作可使制藥行業回歸至高科技、高端制造業行業，可謂是一場正本清源、改革圖新的勵志之舉!第六十六頁，共七十八頁。從宏觀從宏觀(hnggun)講述雜質對于臨床的講

41、述雜質對于臨床的意義意義強調：以下僅代表個人觀點強調：以下僅代表個人觀點 口服固體制劑口服固體制劑 僅是僅是“錦上添花錦上添花：假設主成分尚未吸：假設主成分尚未吸收收(xshu)，遑論那，遑論那0.5%雜質；解決主要矛盾后再來研究雜質；解決主要矛盾后再來研究雜質。故雜質。故“雜質不是高科技，生物利用度才是高科技雜質不是高科技，生物利用度才是高科技。引申至可查到的公開文獻引申至可查到的公開文獻各國藥典、進口質量標準等。各國藥典、進口質量標準等。 請記住：全世界都公開的技術指標就一定不是高科技，請記住：全世界都公開的技術指標就一定不是高科技，看不到的才是高科技。詳細講述看不到的才是高科技。詳細講述

42、第六十七頁，共七十八頁。興旺國家興旺國家(f d u ji)向非興旺國家向非興旺國家“發射的發射的兩枚煙霧彈兩枚煙霧彈 一枚是有關物質：目的為引入歧途一枚是有關物質：目的為引入歧途(yn r q t)。 另一枚是溶出度：往往韜光養晦、瞞天過海。另一枚是溶出度：往往韜光養晦、瞞天過海。因為這是最為核心的評價法：不會評價，就不知做因為這是最為核心的評價法：不會評價，就不知做出來的出來的“饅頭是死面疙瘩還是五星級饅頭饅頭是死面疙瘩還是五星級饅頭；只有；只有會科學客觀地評價，才能做出與原研制劑一致的高會科學客觀地評價，才能做出與原研制劑一致的高品質仿制藥來，即通常所講的品質仿制藥來，即通常所講的“標準

43、就是生產力標準就是生產力！第六十八頁，共七十八頁。從宏觀講述雜質從宏觀講述雜質(zzh)對于臨床的意義對于臨床的意義 注射劑注射劑 不良反響與雜質根本無關有點兒不良反響與雜質根本無關有點兒“顛顛覆覆，呵呵，呵呵，詳細講述，詳細講述 世界衛生組織世界衛生組織N年前就已指出年前就已指出“能吃藥不打針，能能吃藥不打針，能打針不輸液打針不輸液的用藥原那么，蓋因的用藥原那么，蓋因“是藥三分是藥三分(sn fn)毒毒，藥物系指主成分是把，藥物系指主成分是把“雙刃劍雙刃劍，即，即有七分優點、三分有七分優點、三分(sn fn)缺點，缺點，第六十九頁，共七十八頁。2021年本人看到媒體報道：年本人看到媒體報道：

44、挪威人埃瑪挪威人埃瑪格里森在格里森在?中國日報中國日報?撰文撰文(zhun wn)，講述自己在中國的經歷：講述自己在中國的經歷： 我生病了，被人帶到醫院以便我生病了，被人帶到醫院以便(ybin)打點滴。打點打點滴。打點滴？在挪威，只有快要死去的病人才打點滴；而在滴？在挪威，只有快要死去的病人才打點滴；而在中國，得個感冒都要打點滴，還不止中國，得個感冒都要打點滴，還不止1瓶液體，而瓶液體，而是是5瓶以上。瓶以上。My God!第七十頁，共七十八頁。 已根本呈現已根本呈現“劍走偏鋒、誤入歧途劍走偏鋒、誤入歧途之狀態之狀態(zhungti)，甚至，甚至“上天入地、走火入魔上天入地、走火入魔的的窘境！

45、窘境！ 具體試驗時，已陷具體試驗時，已陷“刻舟求劍、緣木求魚刻舟求劍、緣木求魚的學術思維窠臼，落入極度疑神疑鬼、謹小慎的學術思維窠臼，落入極度疑神疑鬼、謹小慎微的研發思維桎梏。微的研發思維桎梏。想為行業開展正本清源、想為眾人工作撥云想為行業開展正本清源、想為眾人工作撥云見日見日 遺憾遺憾(yhn)的是：目前國內雜質研究現狀的是：目前國內雜質研究現狀 第七十一頁，共七十八頁。(1) 想必還是相當一局部同仁未能想必還是相當一局部同仁未能洞察本行業作為高科技行業的核心洞察本行業作為高科技行業的核心(hxn)之處，認為雜質是高科技！之處，認為雜質是高科技！本人臆斷產生以上本人臆斷產生以上(yshng)現象的原因現象的原因 第七十二頁，共七十八頁。(2) 未能從制藥產業鏈全局和高度理解專業問未能從制藥產業鏈全局和高度理解專業問題題(wnt)：藥化：藥化藥分藥分工業藥劑學工業藥劑學藥分藥分生物藥劑學生物藥劑學藥理藥理/藥物代謝藥物代謝對廣闊患者的臨對廣闊患者的臨床有效性這才是重點、也是終點床有效性這才是重點、也是終點 。僅片面。僅片面強調其中某一環