1、 臨床試驗中統計方法的應用臨床試驗中統計方法的應用 新藥的上市經臨床前的各項基礎研究后，其有效性和安全性的評價需要臨床試驗加以確認。 臨床試驗是一種醫學研究的方法，屬于實驗性研究的范疇。通過成功的臨床試驗能科學的評價藥物、療法和預防性干預措施的效果及副作用，并使試驗結果外推到總體病人或總體人群。 臨床試驗研究必須應用統計學原理對試驗相關的因素做出合理的、有效的安排，同時最大限度的控制試驗誤差，提高試驗質量，結合臨床知識對試驗結果進行科學的分析，以保證結果的科學、可信。 為了保證新藥臨床試驗的科學性及準確性，當新藥研制單位拿到國家醫藥管理局的新藥審批文件后，第一次召開專家開題討論會時，臨床數據統

2、計分析單位（統計學家）作為第三方參與單位（者）參加會議，同新藥研制單位、臨床試驗單位共同完成課題設計、實施計劃。按照不同新藥試驗類型、試驗方法來確定樣本量，并負責完成試驗隨機數字表的制作（計算機產生隨機數字，并制備一套應急信封以備用）等工作。新藥臨床試驗的分期新藥臨床試驗的分期 期臨床試驗是在人體進行的新藥試驗的起始期，主要是觀察藥物的安全性，確定用于臨床的安全有效劑量和給藥方案，包括藥物耐受性試驗，藥代動力學和生物利用度研究的小規模臨床試驗。 期臨床試驗是通過隨機對照臨床試驗評價藥物的療效和安全性。 期臨床試驗為擴大臨床試驗，是多中心的，在較大的范圍內進一步評價新藥的療效、適應證、不良反應、

3、藥物相互作用等。 期臨床試驗為上市后的監察，目的是對已在臨床廣泛應用的新藥進行社會性的考察，著重于新藥的不良反應監察，其次為研究和鑒定藥物的遠期療效和新的適應證。 指多位研究者按同一方案，在不同地點、單位同時進行的臨床試驗，同期開始和結束。 優點：可較短時間內有較多受試者參與，涵蓋面較大，結論可信度較大；有較多研究者參與，有助于提高設計、實施、結果解釋水平。 主要研究者為總負責，并作為各中心間的協調研究者。 便倚亦稱為誤差，是指在設計臨床試驗方案、執行臨床試驗、分析評價臨床試驗結果時有關影響因素所致的系統誤差，致使療效和安全性評價偏離了真值。偏倚會干擾臨床試驗得出正確的結論，所以在臨床試驗的全

4、過程中均須防范其發生。 1、協助研究者完善與修訂 研究方案（protocol) 設計病例報告表（case report form)2、按標準操作規范完成 隨機化、設計方案、數據管理等3、制定統計分析計劃書，并完成全部資料 的統計分析，寫出統計分析報告。4、協助主要研究者完善臨床試驗總結報告 CRFCRF表的編制表的編制 臨床驗證病例觀察表 病人編號： 隨機號： 研究負責人： 研究者： 研究單位： 開始入選時間： 年 月 日病例報告表填寫說明病例報告表填寫說明隨機化的受試者填寫此病例報告表，統一使用黑色圓珠筆； 病例報告表填寫務必準確、清晰，不得隨意涂改，錯誤之處改正時需用橫線居中劃出，并簽署修

5、改者姓名縮寫及修改時間。 患者姓名縮寫三格均需填滿，兩字姓名填寫兩字拼音前兩個字母，中間用破折號填寫；三字姓名填寫三字首字母；四字姓名填寫前三個字的首字母。 舉例： 李明: : 李立明: : 東方明智: :L-M LLM DFM 所有選擇項目的復選框內用 標注。如：具體用藥劑量和時間不明，請填寫NK(未知)； 不適用的項目，請填寫NA； 未查或漏查，請填寫ND。 入選、排除標準中有關性別差異的項目，選擇NA(無關)； 檢查項目結果異常，非屬退出標準的應標明是否有臨床意義； 試驗研究單位測量值不同時應注明測量單位和正常參考值標準 試驗期間應如實填寫不良事件記錄表。記錄不良事件的發生時間、嚴重程度

6、、持續時間、采取的措施和轉歸。 CRF表的質量檢查 為保證整個試驗數據的完整性、準確性，在試驗過程中，統計學家、臨床監視員、臨床醫生要對試驗單位的CRF表的填寫進行抽查，及早發現各種問題，召開協作的臨床醫院會議，以便及時解決問題，保證整個題目數據的真實性和準確性。 （1） 探索性試驗和確證性試驗 （2） 觀察指標 主要指標、次要指標及復合指標 測量資料轉化為分類指標（3） 偏倚的控制 隨機化、盲法（4） 統計分析 統計計劃書、統計分析報告試驗類型（隨機、設盲） 試驗設盲法（雙盲、單盲、開放） 試驗設計（平行組、交叉、析因設計、成組序貫）隨機方法和步驟1、隨機化 在臨床試驗中，受試者有同樣的機會

7、被分配到試驗組或對照組中，而不受研究者或受試者主觀意愿的影響，這樣可以使處理組的各種影響因素分布趨于相似。 隨機化包括分組隨機和試驗順序隨機，與盲法結合，隨機化有助于避免受試者的選擇和分組時處理分配可預測性而導致的偏倚。 2、盲法 臨床試驗的盲法根據設盲的程度不同分為非盲、單盲、雙盲。 如果條件許可，盡可能采用雙盲試驗，尤其在試驗的主要變量易受主觀因素干擾時。如果雙盲不可行，則應首先考慮單盲試驗，在某些特殊情況下，由于一些原因而無法進行盲法試驗時，可考慮非盲試驗。 盲法的原則應貫徹于整個試驗之中。盲底保存在臨床試驗負責單位和藥物注冊申請者單位隨機單盲（ blining ) 研究對象不知道給予措

8、施的性質，不知道自己被分配在試驗組還是對照組，但醫生和研究人員是清楚的。 單盲可避免來自病人方面的干擾。缺點是不能避免研究人員和醫務人員的傾向性。 研究對象與觀察者均不知道研究對象的分組情況，只有研究者或研究者指定的人員知道。藥物試驗要制成大小。形狀、顏色、味道與試驗藥物相同的安慰劑或對照藥物。安慰劑常與雙盲法配合使用，是控制“安慰”作用的有效方法。對照組除了給予安慰劑外，其他醫療措施。醫療環境、醫療人員等與試驗組都處于相同條件。 研究對象、觀察者與研究者及論文撰寫者均不知道研究對象的分組情況，只有研究員委托的人員掌握密碼編號，直到試驗結束、結果統計分析完畢、論文撰寫初稿完成后才當眾揭密。 由

9、于種種原因，目前三盲法用得很少。但三育法確實是一種客觀、合理、嚴肅的臨床試驗方法，值得提倡。 注意事項 （l）盲法臨床試驗是一種控制臨床試驗中偏性的有效方法，但不是一種獨立的臨床試驗方法，在設計時需要與其他臨床試驗方法配合使用。 （2）盲法臨床試驗中雙盲法用得最普遍。它可以使偏性均勻地分配于實驗組和對照組，控制醫生和病人因各種非處理因素給試驗帶來的影響，作出正確判斷。在臨床試驗中是一種不可忽視的控制偏差的方法。 （3）盲法臨床試驗實施時必須制定一套嚴格的管理與監督措施，防止泄密。一旦泄密，臨床試驗必然歸于失敗。 （4）盲法臨床試驗有其局限性，危急、重病人不能采用。 開放試驗開放試驗 不設盲的試

10、驗，所有的人（受試者、研究者、監查員、數據管理人員和統計分析人員）都知道病人采用的是何種處理。本設計中最好研究者與評價療效和安全性的醫務人員不是同一人，使得參與評價的人員在評判過程中始終處于盲態，將偏倚盡可能縮小，以達到科學和可靠。 根據隨機表中序列號與隨機號的一一對應關系，由統計人員分別為各臨床研究中心制作隨機信封，并在每個隨機信封表面將僅注明供序列號受試患者使用。但有關序列號與隨機號(組別號)的對應關系將封存于該隨機信封內。 為每個序列號所對應的受試患者準備一份應急信件。在該應急信件內記錄有該序列號受試患者的藥物編號(組別信息)的詳細信息，由各研究中心的主要研究者予以保存。 如發生嚴重不良

11、事件(SAE)，且該研究中心的主要研究者認為有必要需明確受試患者所接受的藥物類型時，可實施緊急揭盲。 應急信件一經拆閱，該病例作為脫落處理。 在研究數據全部錄入并鎖定后，由保存盲底的臨床藥理基地工作人員做第一次揭盲，統計分析人員按計劃進行統計分析。 完成統計分析后，再由臨床藥理基地工作人員進行第二次揭盲，由統計分析人員寫出統計分析總、分報告，交本研究的主要研究者寫出臨床研究報告。 數 據 處 理 1 1、數據的審查、核對、數據的審查、核對 當試驗結束后，所有CRF表均由臨床組長單位的主要負責人審閱簽字后，送交醫學統計單位（負責人），清點CRF表的數量，檢查無誤后，數據進入鎖定狀態，任何人均無權

12、改動。 2、數據輸入 為保證數據的準確性，應由兩個數據錄入員獨立進行雙份錄入并校對。對病例報告表中存在的疑問，數據管理員將產生疑問解答表(DRQ)，并通過臨床監查員向研究者發出詢問，研究者應盡快解答并返回，數據管理員根據研究者的回答進行數據修改、確認與錄入，必要時可以再次發出DRQ。3、數據集定義 意向性治療（intention-to-treat,ITT)數據集： 根據臨床試驗的要求，對經隨機化并分配到各組的全部病例進行統計分析，按照原分組的意向來分析數據，而不管其是否依計劃完成了治療試驗。在選擇全分析集進行分析時，對缺失值的估計，可以采用最接近一次觀察的結轉(LOCF)估計方法。 又稱為“有

13、效病例”或“可評價病例”的分析，即對所有符合試驗方案、依從性好、試驗期間未服用違禁藥、完成CRF規定填寫內容的病例進行統計分析。但那些未列入符合方案的數據，應包括在不良反應發生率的計算之內。 符合方案(per-protocol, PP)數據集4、方案違反的確切定義將在數據審核時最終確定，一般可能包括： 不符合入選標準； 入選后存在干擾性治療； 依從性差； 隨訪超出窗口期等。5 5、 關于療效的指標的簡易分析關于療效的指標的簡易分析：（l）評價療效的近期指標常用復合指標: 有效性指標：輕度改善、中度改善、高度 改善、治愈等。 無效性指標：輕度惡化、中度惡化、死亡等 復合指標須規定明確的客觀標準，

14、要注意防 止估計誤差的產生。例如，防止過高地估計 療效。（2）評價療效的遠期指標常用生存率等（3）臨床觀察頻度的計算與簡易分析常采用評分法 統計分析報告的完成統計分析報告的完成 完成前面步驟后，根據題目的不同要求，計算其均衡性、安全性、有效性等等。針對數據的不同類型選擇不同的統計方法，最后由統計學家完成全部試驗數據的統計分析。 不同治療組各次就診的計量資料將采用均數標準差進行統計描述。與篩選期基礎值進行比較，采用配對t檢驗比較組內前后差異。兩組治療前后的變化差值采用組間t檢驗進行比較。1、統計描述2、均衡性分析 基礎值的均衡性分析分別采用t檢驗或2檢驗來比較人口學資料和其他基礎值指標，以衡量兩組的均衡性。 不同治療組各次就診的計數資料采用頻數（構成比）進行統計