1、 第二節第二節 生物活性陶瓷生物活性陶瓷 n一、概念n材料的生物活性:生物醫用材料在體內不僅能傳導組織的生長，而且可與宿主組織之間形成化學鍵合的能力. n生物活性材料的特點:在體內具有一定的溶解度,能釋放對機體無害的一些離子(如鈣、磷等),參與體內代謝,對新組織的生長起刺激和誘導作用,促進缺損組織的修復,顯示生物活性.骨鍵合機理nThe mechanism of new bone formation an bone bonding to a bioactive ceramic implant is illustrated at left.nfollowing implantation, an

2、ion exchange reaction takes place between the implant and the surrounding body fluid during which chemical species from the ceramic diffuse into the fluid and vice versa.nOver time, this results in the formation of chemically graded layers that become hydrocarbonate apatite, ornew bone.Biodegradable

3、 Ceramics: Calcium PhosphatesnDegradation caused by:nphysiologic dissolution (depends on environment pH, type of calcium phosphate)nphysical disintegration (grain boundary attack)晶界崩解nbiological factors (phagocytosis吞嗤nCatygory of Ca-P compounds：n（1）Tetracalcium Phosphate (Ca4P2O9) n （2）Amorphous Ph

4、osphate (Ca4P2O9) Amorphousn（3）calcium Phosphate ： -(Ca3(PO4)2) and (Ca3(PO4)2) n（4）Hydroxyapatite (Ca10(PO4)6(OH)2)nAlmost all bioresorbable ceramics are variations of calcium phosphatenUses:ndrug-deliverynrepair material for bone damaged trauma or diseasenvoid filling after resection of bone tumou

5、rsnrepair and fusion of vertebraenrepair of herniated disksnrepair of maxillofacial and dental defectsnocular implants生物活性陶瓷的種類羥基磷灰石生物活性玻璃磷酸三鈣nUses:ndrug-deliverynrepair material for bone damaged trauma or diseasenvoid filling after resection of bone tumoursnrepair and fusion of vertebranrepair of h

6、erniated disksnrepair of maxillofacial and dental defectsnocular implants羥基磷灰石n磷酸鈣類陶瓷與生物礦物中對應的磷酸鈣從成分和結構都是基本相同的,其中常見的是磷灰石,典型代表是羥基磷灰石.n早在1790年用希臘文定義自然界的這種礦物成分為磷灰石，1926年用衍射方法證明骨中的無機礦物為磷灰石，此后有關其結構、制備方法和應用的文章很多，目前也是生物醫學工程領域的研究熱點之一。n（1）Tetracalcium Phosphate (Ca4P2O9) n （2）Amorphous Phosphate (Ca4P2O9) Am

7、orphousn（3）calcium Phosphate ： -(Ca3(PO4)2) and (Ca3(PO4)2) n（4）Hydroxyapatite (Ca10(PO4)6(OH)2)羥基磷灰石n羥基磷灰石（hydroxyapatite，簡稱HA），化學分子式為Ca10(PO4)6(OH)2 ，Ca/P比1.67。HA晶體屬P63/m空間群, 六方晶系，點陣常a1=a2=a3=0.9432nm, c=0.6881nm。由10個Ca2+離子、6個PO43-離子和兩個OH-離子組成一個扁六方晶胞，其晶體結構的投影圖如左上圖示。顯然Ca2+離子有兩種空間位置Ca1和Ca2， 一個可吸附大分子

8、上的磷酸根基團或羧基基團，另一個可吸附陽離子。HAP粉末的合成：1高溫固相合成法： WANTAE KIM以Ca(OH)2-P2O5 與 CaO-Ca(OH)2-P2O5混合,干磨30min得到羥基磷灰石,原料里含有的水 蒸汽 通 過擴散傳質機制促進了反應的進行。6H3PO4 + 9CaO + Ca(OH)2 6CaHPO4 + 4Ca(OH)2 + 3H2O 6CaHPO4 + 4Ca(OH)2 + 3H2O Ca10(PO4)6(OH)2 + 9H2O2液相合成法：包括水熱合成法、溶膠- 凝膠法、沉淀法 、乳液劑法 、超 聲波合成法 、酸堿反應法 、氣溶膠 分解法等等 。 逆相微乳液法合成羥

9、基磷灰石納米粒子：Hong Li等用環己烷作為有機相，TX-100和戊醇作為表面活性劑，與Cacl2水溶液反應生成羥基磷灰石納米晶。10CaCl2 +6(NH4)2HPO4+8NH4OHCa10(PO4)6(OH)2 +20NH4Cl + 6H2O在不同的有機相和無機相比例下,納米粒子形貌不同。油-水乳液技術制備中空的羥基磷灰石微球Hae-Hyoung Lee 等用有機相中的羥基磷灰石The HA slurry in the混入包含表面活性劑的水相形成球形粒子，溶劑的快速蒸發使微球粒子形成中空結構，熱處理后成為接近363lm的生物活性HA,成骨細胞能順利的在其表面和空穴中生長。這種結構的材料有

10、望于運用于骨組織工程的骨架模型，和直接作為骨缺陷的填充材料。兩種方法制備的HAn（1）豬骨四塊在蒸餾水中煮沸 1小時 ,以除去其中的有機成分。取其中兩塊分別用弱酸 pH=4，弱堿 pH=9 處理 144 小時 ,再取一塊在 600C 焙燒 1小時。n（2）采用濕化學法制備純的羥基磷灰石 HA 。稱取一定量的硝酸鈣與磷酸氫二氨,使鈣/磷原子比為 1.667,分別配制成溶液,在p H 為 10-11 的緩沖溶液中,不斷攪拌,使磷酸氫二氨與硝酸鈣充分反應,得到白色沉淀,靜置 72小時 ,過濾 ,用去離子水洗沉淀至無硝酸根離子,于烘箱中干燥,得到純的 HA。在氨性介質中 ,磷酸氫二氨和硝酸鈣按下式反應

11、:HA的性能Excellent biocompatibilitynHigh elastic modulus (40-117 GPa)nModuli of mineralized tissues:nEnamel: 74 GPanDentin: 21 GPanBone: 12-18 GPan密度比較大，為3.16g/cm-3，折射率是1.641.65。n化學性質：微溶于純水，呈現弱堿性（pH79）。故易溶于酸而難溶于堿。n表面性質:離子交換能力強，置換速度非常快。還可以與含有羥基的氨基酸、蛋白質、有機酸等反應，因此可用于氨基酸、蛋白質的分離和提純。PO43-離子中的O通過氫鍵與水分子結合，吸附兩層

12、水分子后，吸附熱降低，兩層以外的吸附水分子與溶液中水分子的結合等同于它與內層水分子的結合。因此，HA在水中的表面能很低，具有很強的親水性。 羥基磷灰石 (Ca10(PO4)6(OH)2）優點：與人體骨骼 晶體成份,結構基本一致HAP生物活性和相容性好,能與骨形成很強的化學結合,用作骨缺損的填充材料,能為新骨的形成提供支架,發揮骨傳導作用,是理想的硬組織替代材料。缺點:本身脆性高;抗折強度低,韌性和力學性能差等缺陷的限制,應用并不廣泛。近來將作為涂層材料、復合材料及納米材 料來研究開發,獲得了突破性的進展，多孔羥基磷灰石生物陶瓷 無壓燒結和熱(等靜) 壓燒結是制備致密HAP 陶瓷的主要方法,多孔

13、羥基磷灰石陶瓷受到了重視 ，這主要是由骨組織的特點所決定的 。如果植入骨基質的替換物為骨單位提 供支持框架 , 則骨單位可以此為依托生長,骨缺陷可以重建和修復 ，如果為骨缺 陷提供的骨基質替換物在孔隙形貌和結構上與骨單位及脈管連 接方式相一致,則植入材料會促進骨 組織 的重建 。 多孔生物陶瓷的制備方法： 1.1有機泡沫浸漬法有機泡沫浸漬法1.2化學發泡法化學發泡法: 是將在較高溫度能夠分解產生氣體 或發生化學反應產生氣體的化學物質與羥基磷 灰石粉體漿料混合成型,在一定溫度下加熱處理發泡 再燒結產生大孔陶瓷,此過程要求成孔劑和發泡劑 的殘留物不影響陶瓷的性能和組成,或 殘 留物經 簡單的水洗可

14、以除去,常用的發泡劑是過氧化氫 ( H2 O2 ) ，利用H2O2分解產生氣體而形成多孔 HAP，也可 以用聚乙烯醇縮丁醛或甲基纖維素作發泡劑。DEAN-MO等利用致孔劑聚乙烯醇縮乙醛纖維 (PVB) 制成孔徑可控的多孔羥基磷灰石材料1.3水熱熱壓法：將化學計量的氫氧化鈣和磷酸氫氨 置于高壓釜中,在一定的溫度 、壓力 下水熱熱壓發生反應 ,產生的NH3形成多孔HAP中的大孔 。1.4微波工藝法：在 HAP粉體中混合無機物，如 ( NH4)2 CO3壓制成型后用微波工藝在 l l5 01200下l5 mi n .可制氣孔率 7 3 的多孔 HAP 。1.5骨架復制法:利用珊瑚的天然多孔結構制成種

15、植體，是將環 氧樹脂添入珊瑚的空隙中，然后用酸等洗掉主要成分為碳酸鈣的珊瑚骨 骼 ，得到環氧樹脂骨架 ，然后就可以將生物材料填充進骨架,然后進行灼燒，將環氧樹脂的骨架去除，再進行燒結就可以得到具有與孔珊瑚完全相同結構的種植體材料, 填充進骨架的材料可以是鈦 、釩 、等 。1.6凝膠注模成型法;多孔 HAP的特性1力學性能 :多孔羥基磷灰石的生物力學性能取決于孔隙微氣孔決定材料的降解速度,大氣孔則可使骨組織長入孔。2 骨 結合特性 ：Klawitter等人的研究表明,當多孔陶瓷材料 的內聯直徑在1501am時,纖維組織可以長入陶瓷的內部；孔徑為 4 0 1 001am時,允許非礦物的骨樣長入；孔

16、徑在15 401am時,已能為骨組織長入提供理想的場所。有研究表明,功能完善的羥基磷灰石植入材料的最小孔徑為1001am,大于200m的孔徑是骨引導的基本要求。3誘導成骨的特性較好:4生物降解性多孔 HAP具有生物降解性 :在人體生理環境下 ，多孔 HAP會發生物理化學溶解,這取決于材料 的溶解產物及周圍環境的p H值 。此外一些生理因素的影響，如吞噬作用可降低周圍的pH值 ，也會使多孔 HAP發生降解 多孔羥基磷灰石的應用：1 骨填充料K. A. HING等對多孔羥基磷灰石的骨內生長進行實驗發現主要的骨生長發生在10天道5周內。3個月后骨的抗壓強度達20MP.2 藥載 ：Min-Ho Hon

17、g用液氮的方法通過調整HAP 粉末中的水的比例和Nacl的量制成各種孔和通道的羥基磷灰石球形顆粒。通過調整Nacl的量能制的微通道的結構可以載超分子的藥，對蛋白質類的藥，膠囊因其容易變形不可以載。Ryan K. Roeder, Gabriel L研究得出HAP增強的聚合物是很好的骨替代材料。 例如外科整形，移植骨，組織工程的支架而且結構可控。骨整形3HAP生物 活性材料的研究現狀HAP是研 究和開發較早的一種生物陶瓷材料 ,在應用上取得 了一 定的成果，但在如何提高材料的強度,韌性和力學性能等方面還有待深入的研究和 探討,特別是作為涂層材料和朝著納米 HAP材料方向的研究更加重要 。 LEAL

18、I TRANQUILLI , A. MEROLLI, O. 等各種對用等離子體噴霧法制的羥基磷灰石在金屬上的涂層的結晶度,厚度，金屬基底進行評價,發現骨的生物反應主要由涂層結構決定，涂層厚度在50-100um內沒很大的區別。 Paola Fabbrid等聚己酸內酯原位加強羥基磷灰石形成的多孔支架用于組織工程。二、生物活性材料的設計n設計思想：生物活性材料的設計以生物識別為原則, 通過生物識別有利于替代組織的生長, 同時抑制其它的不利因素, 如在血管移植中,人造血管必須能通過血流, 抗心血管系統的舒張、收縮及扭轉力等, 然而為了更好地模擬體內血管, 人們希望材料還應具有抗血栓、有利于上皮細胞黏附

19、及延伸、促進毛細血管的長入、抑制組織平滑肌細胞的過度增殖及膠原基質的表達等特性。n設計研究舉例n1. 結合生長因子的活性材料結合生長因子的活性材料n當組織修復的潛力較低時, 就需要額外的方法如加入生長因子促進新組織的再生, 因此生長因子可開發成生物材料系統的組成部分。n將肝素和用于骨修復的膠原基質相結合, 這種被固定的肝素作為一種結合位點在愈合區結合及緩慢釋放轉化生長因子, 促進骨生長。將表皮生長因子結合到合成聚合物表面的系統中, 固定的生長因子具有生物活性,能引導肝細胞維持肝特異形態和功能另外兩個例子n生長因子作為蛋白質, 容易在體內酶解, 最近用編碼的基因替代多肽生長因子, 取得了令人興奮

20、的進展。已證實當質粒出現在材料的表面時, 質粒DNA 能被細胞有效的吸收, 其編碼的基因可以在細胞中表達。用血管生長因子、血管內皮生長因子(V EGF) 及堿性成纖維因(bFGF) 的基因治療已有報導。n加入促黏附的寡肽及寡糖可使材料具有活性。細胞黏附到傳統的材料如聚乙烯、聚四氟乙烯及硅橡膠是靠間接識別, 即體液蛋白及部分黏附蛋白如非特異的吸附到材料表面, 通過與相應的黏附受體結合而促進細胞的黏附。人們可以用更直接的方法, 將促黏附的寡肽及寡糖通過物理化學的方法與材料直接結合。這些寡肽是根據蛋白質受體結合區的原始結構設計的, 是整段蛋白質的一小部分。三、生物活性玻璃及玻璃陶瓷生物活性玻璃及玻璃

21、陶瓷 n20 世紀70 年代，美國佛羅里達大學的Hench教授首先研制出生物活性玻璃（ bio- glass，BG），并首次將其應用于生物醫學領域，開創了一個嶄新的生物材料研究領域 生物活性玻璃和生物活性玻璃陶瓷。nBG 具有與天然骨類似的組成，生物相容性好，可與生物組織產生直接的化學結合，植入人體后可參加新陳代謝使骨組織生長，是一類很好的人工骨（ 齒）材料。而BG 是在1 400 左右熔化后經一系列后續加工而成，制備工藝復雜，高溫揮發和污染可導致產品的組成出現波動及性能不穩定。Bioactive glass ceramicsn Region A: Bioactive Region nbone

22、 bonding region bone bonding regionnRegion B: Typical Region B: Typicalnsilicate glasses; nearly silicate glasses; nearly inert; fibrous capsule inert; fibrous capsulenformation at implant formation at implant-tissue interface tissue interfacenRegion C: Resorbable;ndisappears after implantation生物活性玻

23、璃的發展nHench教授首先開發了45S5生物活性玻璃 n成分：45% SiO2、24.5% Na2O、24.5%CaO、6%P2O5。其中若保證6%P2O5成分不變，可改變其它三種氧化物的相對量，材料的生物活性不變。n制備：配料放入鉑金坩堝，加熱至1450度，澆注成玻璃后，粉碎，再加結合劑和水重新成型，加熱到1050度進行晶化2小時。n優點:生物活性高n缺點:力學性能不足n應用:非承重骨填充材料、生物涂層生物活性玻璃的發展n1973年Bromer微晶玻璃成分：46.2% SiO2、4.8% Na2O、0.4%K2O、MgO2.9%、34.%CaO、11.7%P2O5。n應用：顴骨修復、骨水泥

24、材料n1982年日本京都大學（Kokubo)n不含堿金屬氧化物微晶玻璃成分：n磷灰石38%、硅灰石34%n性能：與自然骨相當n1983年開發可切削磷硅酸鹽 玻璃成分：nSiO2-Al2O3-Na2O-K2O-MgO-CaO-P2O5n生物活性與磷灰石和金云母晶體的比例有關n生物活性玻璃的組成特點：nCaO和P2O5，能形成磷灰石，產生生物活性，其它結構增強力學性能。生物活性玻璃的性能特點n（1）生物相容性好，可形成骨性結合；n（2）與骨結合強度大于HA和金屬植入物；n（3）成骨較快，有利于種植體的早期固位；n（4）孔隙度可根據使用目標而選擇 生物活性玻璃的骨修復機制nBG 具有良好的骨修復作用，植入機體與體液、軟組織、骨組織接觸時，材料瞬間與組織間發生復雜的離子交換，其機制為:n（1）在玻璃的表面發生析堿反應，與體液中的氫離子發生離子交換，Si- O- Si鍵被溶解斷鍵，在界面上形成大量硅羥離子基團（ Si-OH）；n（2）Si-OH 隨后發生聚合反應，形成富含硅的多孔凝膠層；n（3）玻璃內或體液來源的鈣離子、磷酸根離子、碳酸根離子在富含硅的凝膠層上聚集，形成無定形碳酸羥磷灰石層；n（4）羥磷灰石（HA)晶體形核、生長，形成網架，并進一步激活宿主骨母細胞的自分泌反應，使其產生各種細胞因子，引起未分化間質細胞、骨生長蛋白、纖維蛋白、膠原纖維在局部的沉積，促進細