1、42Part免疫學與生物技術重組蛋白質藥物研究現狀及進展匯報人：CONTENTS一 概概 述述二 醫藥生物技術及生物技術藥物醫藥生物技術及生物技術藥物三 蛋白質藥物發展的歷史沿革及分類蛋白質藥物發展的歷史沿革及分類四 重組蛋白質藥物的修飾重組蛋白質藥物的修飾目錄一、概述生物技術（生物技術（biotechnologybiotechnology）是以生命科學為基礎，用先進）是以生命科學為基礎，用先進的科學原理和工程技術為手段，應用生物體（微生物、動植的科學原理和工程技術為手段，應用生物體（微生物、動植物組織）或其組成部分來加工生物材料，為人類生產所需的物組織）或其組成部分來加工生物材料，為人類生產

2、所需的產品或達到某種目的的技術。產品或達到某種目的的技術。 生物生物 傳統生物技術：釀酒、制醋等傳統生物技術：釀酒、制醋等 技術技術 工業生物發酵技術：抗生物發酵、工業生物發酵技術：抗生物發酵、aaaa發酵等發酵等 分類分類 ：基因基因/蛋白質蛋白質/ /細胞細胞/ /酶酶/ /發酵工程。發酵工程。二、醫藥生物技術及生物技術藥物生物技術疫苗生物技術疫苗2重組蛋白質藥物重組蛋白質藥物和治療性標本和治療性標本13基因藥物基因藥物及基因治療及基因治療細胞治療及干細胞治療細胞治療及干細胞治療42131、重組蛋白質藥物和治療性抗體從疾病發生機制角度分析，當體內行使特定功能的任何蛋白發生突變從疾病發生機制

3、角度分析，當體內行使特定功能的任何蛋白發生突變或異常時，或當機體某種蛋白濃度過高或過低時，都會導致相應疾病或異常時，或當機體某種蛋白濃度過高或過低時，都會導致相應疾病的發生。的發生。廣義的蛋白質藥物包括所有化學本質為蛋白質的產品：生長因子廣義的蛋白質藥物包括所有化學本質為蛋白質的產品：生長因子/細胞細胞因子、激素、抗體及抗體相關分子、部分疫苗等。因子、激素、抗體及抗體相關分子、部分疫苗等。臨床應用方面，治療性蛋白已經為各種威脅人類生命的重大疾病提供臨床應用方面，治療性蛋白已經為各種威脅人類生命的重大疾病提供了必需的治療，如胰島素（糖尿病）、促紅細胞生成素（腎衰竭）、了必需的治療，如胰島素（糖尿

4、病）、促紅細胞生成素（腎衰竭）、IFN（肝炎）等。（肝炎）等。2、生物技術疫苗目前新疫苗開發面臨巨大挑戰：目前新疫苗開發面臨巨大挑戰： （1）醫學上高度需要但技術上可行性較低的矛盾困擾著治療性疫苗）醫學上高度需要但技術上可行性較低的矛盾困擾著治療性疫苗的進展，也對已知致病原的預防性疫苗研制成功構成障礙。的進展，也對已知致病原的預防性疫苗研制成功構成障礙。 （2）疫苗多為病原體組分、病毒樣顆粒或大分子蛋白，且單產品生）疫苗多為病原體組分、病毒樣顆粒或大分子蛋白，且單產品生產量較大。產量較大。 （3）目前應用的預防性疫苗的使用對象是健康人群，多用于兒童。）目前應用的預防性疫苗的使用對象是健康人群，

5、多用于兒童。在法規上也不斷提出更高要求。在法規上也不斷提出更高要求。3、基因藥物及基因治療基因基因 藥物也稱為核酸藥物，泛指化學本質為核酸具有基因活性的產品，藥物也稱為核酸藥物，泛指化學本質為核酸具有基因活性的產品，如基因治療、反義寡核苷酸、非編碼如基因治療、反義寡核苷酸、非編碼RNA等。等。基因治療是指將基因治療是指將 正常基因或有治療作用的基因導入人體以糾正基因缺正常基因或有治療作用的基因導入人體以糾正基因缺陷或發揮治療作用的新療法，包括陷或發揮治療作用的新療法，包括基因導入基因導入、基因置換、基因矯正。、基因置換、基因矯正。反義反義RNA指與指與mRNA互補，能抑制與疾病發生直接相關基因

6、表達的互補，能抑制與疾病發生直接相關基因表達的RNA。反義。反義RNA可以封閉基因表達，特異性強、操作簡單、安全性好、可以封閉基因表達，特異性強、操作簡單、安全性好、靶基因范圍廣等特點，能夠治療基因突變或基因過度表達導致的基本。靶基因范圍廣等特點，能夠治療基因突變或基因過度表達導致的基本。非編碼非編碼RNA是實驗室中強大的實驗工具。利用具有同源性是實驗室中強大的實驗工具。利用具有同源性的雙鏈的雙鏈RNA（dsRNA）誘導序列特異性目標基因的沉寂，）誘導序列特異性目標基因的沉寂，迅速阻斷基因活性。迅速阻斷基因活性。常用的常用的ncRNA包括：小干擾包括：小干擾RNA（siRNA）、短發夾）、短發

7、夾RNA（shRNA）和微小）和微小RNA（miRNA）。）。4 4、細胞治療及干細胞治療、細胞治療及干細胞治療與小分子化合物藥物及大分子蛋白類藥物相比，細胞治療產品的大批與小分子化合物藥物及大分子蛋白類藥物相比，細胞治療產品的大批量制備及可控性、進入體內的分布及安全性評價面臨很大困難。量制備及可控性、進入體內的分布及安全性評價面臨很大困難。干細胞如胚胎干細胞及可誘導的多能干細胞，有多種來源，如胚胎、干細胞如胚胎干細胞及可誘導的多能干細胞，有多種來源，如胚胎、臍帶血、成人骨髓和外周組織等。臍帶血、成人骨髓和外周組織等。1、干細胞強大的功能及多能發育、干細胞強大的功能及多能發育性給人類提供了廣闊

8、思維；性給人類提供了廣闊思維；2、其發育的不可預知性，特別是體內致、其發育的不可預知性，特別是體內致瘤性使人們擔心其風險。瘤性使人們擔心其風險。三、蛋白質藥物發展的歷史沿革及分類較早的蛋白質治療產品主要來源于包括人或某些特定動物較早的蛋白質治療產品主要來源于包括人或某些特定動物的血漿、體液或組織，代表性的如下：的血漿、體液或組織，代表性的如下： 與抗毒素相關的免疫血清療法與抗毒素相關的免疫血清療法 2 與內分泌激素相關與內分泌激素相關 3 與人血漿蛋白成分相關與人血漿蛋白成分相關 4 與促進造血及免疫調節相關與促進造血及免疫調節相關 5 與凝血酶或代謝酶相關與凝血酶或代謝酶相關11 1、應用蛋

9、白質的酶活性及調節活應用蛋白質的酶活性及調節活性進行治療的蛋白質藥物性進行治療的蛋白質藥物2 2、有特殊靶向活性的蛋白質治療、有特殊靶向活性的蛋白質治療藥物藥物4 4、用于診斷的重組蛋白質藥物、用于診斷的重組蛋白質藥物重組蛋白質藥物的分類3 3、重組蛋白質疫苗、重組蛋白質疫苗四、重組蛋白質藥物的生產重組蛋白質藥物的修飾包括基因水平的生物學修飾、蛋白質水平的化重組蛋白質藥物的修飾包括基因水平的生物學修飾、蛋白質水平的化學修飾。學修飾。（一）基因水平的生物學修飾（一）基因水平的生物學修飾基因組水平的生物學修飾是指對表達載體目標基因的基因組水平的生物學修飾是指對表達載體目標基因的DNA堿基進行定點堿

10、基進行定點突變、置換或刪除，再通過工程細胞生物合成，達到對重組蛋白質的突變、置換或刪除，再通過工程細胞生物合成，達到對重組蛋白質的氨基酸序列修改的目的。氨基酸序列修改的目的。 （二）蛋白質水平的化學修飾（二）蛋白質水平的化學修飾蛋白質水平的化學修飾是指利用化學手段對蛋白質直接進行的修飾。最蛋白質水平的化學修飾是指利用化學手段對蛋白質直接進行的修飾。最常見的是蛋白質的聚乙二醇交聯（常見的是蛋白質的聚乙二醇交聯（PEG化）。化）。PEG修飾蛋白是將活化的修飾蛋白是將活化的PEG分子鏈合到蛋白質分子表面，從而影響蛋分子鏈合到蛋白質分子表面，從而影響蛋白質的空間結構，最終導致蛋白質各種生物化學性質的概

11、念。白質的空間結構，最終導致蛋白質各種生物化學性質的概念。PEG修飾蛋白質技術的特點（1 1）半衰期延長半衰期延長：PEGPEG與蛋白質結合后，與蛋白質結合后，PEGPEG大分子的共價偶聯，大分子的共價偶聯，修飾產物分子量增加。藥物在體內停留時間長，實現長效。修飾產物分子量增加。藥物在體內停留時間長，實現長效。（2 2）安全性好安全性好：對：對PEG-4000PEG-4000的毒性研究顯示，將該聚合物制成的毒性研究顯示，將該聚合物制成10%10%的溶液，最高劑量是正常劑量的的溶液，最高劑量是正常劑量的10001000倍時，對小鼠兔等都是安全的。倍時，對小鼠兔等都是安全的。（3 3）PEGPEG

12、修飾物的免疫原性低修飾物的免疫原性低：PEGPEG本身免疫原性極地，與蛋白質本身免疫原性極地，與蛋白質藥物結合后，修飾產物的免疫原性也降低，可減少藥物與自身抗體藥物結合后，修飾產物的免疫原性也降低，可減少藥物與自身抗體的中和反應，減少藥物通過免疫反應被清除的機會。的中和反應，減少藥物通過免疫反應被清除的機會。（4 4）蛋白質與蛋白質與PEGPEG結合后，其蛋白質分子及構象并無實質性破壞結合后，其蛋白質分子及構象并無實質性破壞。生物相似藥生物相似藥仿制藥，也稱通用名藥，指與商品名藥在劑量、安全性和藥力、質量、仿制藥，也稱通用名藥，指與商品名藥在劑量、安全性和藥力、質量、作用以及適應癥上相同的一種仿制品。作用以及適應癥上相同的一種仿制品。美國美國FDAFDA文件指出，能夠獲得文件指出，能夠獲得FDAFDA批準的仿制藥必須滿足以下條件：批準的仿制藥必須滿足以下條件： 和被仿制產品含有相同的生物活性成分和被仿制產品含有