1、金屬抗癌藥物的研究與發(fā)展主講人：熊鴻杰 小組成員：范帆 張恒 林慶順 班級(jí)：制藥1201 金屬抗癌藥物的發(fā)展金屬抗癌藥物的發(fā)展 癌癥產(chǎn)生的機(jī)理： 金屬抗癌藥物的抗癌機(jī)理： 治療癌癥的金屬抗癌藥物： 1.鉑類配合物. 2.有機(jī)錫類配合物. 3.茂金屬類配合物. 4. 其它金屬抗癌配合物. 原癌基因 癌癥的產(chǎn)生機(jī)理正常狀態(tài)被抑制，不表達(dá)物理、化學(xué)生物因子被激活癌細(xì)胞無限復(fù)制機(jī)體死亡營養(yǎng)耗盡金屬抗癌藥物阻止 由癌癥的產(chǎn)生機(jī)理可知道，抗癌藥物需要做的是阻抗癌藥物需要做的是阻止細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)不受控制的復(fù)制而造成的細(xì)胞惡性止細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)不受控制的復(fù)制而造成的細(xì)胞惡性增生增生。 金屬抗癌藥物實(shí)現(xiàn)這一目

2、的的基本原理是通過藥物中的金屬原子金屬原子與與DNA鏈中的基團(tuán)進(jìn)行配位鏈中的基團(tuán)進(jìn)行配位，來阻止來阻止DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。 金屬抗癌藥物的抗癌機(jī)理 順鉑等抗癌物質(zhì)與體內(nèi)生物分子具體作用機(jī)理一直是這一領(lǐng)域人們研究的熱門問題之一，較為一直的看法是順鉑進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)過體內(nèi)運(yùn)輸、水解，然后在于DNA作用形成穩(wěn)定的配合物，從而阻止其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，迫使細(xì)胞凋亡或死亡。 金屬抗癌藥物的抗癌機(jī)理 前言： 鉑 類 配 合 物 自從1967年人們發(fā)現(xiàn)順鉑有抗癌活性以來，鉑類金屬抗癌藥物的應(yīng)用和研究得到了迅速的發(fā)展。今天，順鉑和卡鉑已成為癌癥化療中不可缺少的藥物。 順鉑和卡鉑所獲得的成就極大地鼓舞了各國學(xué)

3、者去研究更好、更有效的新藥。在過去的30余年里有幾千個(gè)新的鉑系列化合物進(jìn)入篩選，其中有28個(gè)化合物進(jìn)入臨床研究，有4個(gè)化合物已獲得批準(zhǔn)進(jìn)入市場，還有2-3個(gè)化合物將獲得生產(chǎn)批文。 1.第一代鉑類抗癌藥物順鉑 l順鉑 順鉑名為順式-二氨二氯合鉑（），又稱順氯氨鉑。 鉑 類 配 合 物 最早于1844制得，1898 年分離得到順反異構(gòu)體，直到1967年美國密執(zhí)安州立大學(xué)教授Rosenberg等人才發(fā)現(xiàn)其順式異構(gòu)體有抗癌作用，而反式異構(gòu)體無此作用，并于1969年開始應(yīng)用于臨床。 順鉑發(fā)展史：順鉑發(fā)展史： 第一次是在1974年，當(dāng)時(shí)順鉑的療效已被肯定，但由于其嚴(yán)重的腎毒嚴(yán)重的腎毒性性，使臨床研究一度停

4、頓下來。 1976年，通過流水作業(yè)經(jīng)或使用利尿劑可以大大地綬解腎毒性利尿劑可以大大地綬解腎毒性的問題。這一成果將順鉑的臨床研究向前推進(jìn)了一步。順鉑與其它藥物（5-氟脲嘧啶等）聯(lián)合治療中晚期腫瘤的研究，發(fā)現(xiàn)順鉑與其它抗癌藥物有很好的協(xié)同作用，不但提高了對已有腫瘤的反應(yīng)率而且可以擴(kuò)大抗癌譜， 第三次是順鉑投入市場中，碰到的最大問題是使用順鉑后引起的惡心使用順鉑后引起的惡心嘔吐。為此許多患者拒絕使用順鉑嘔吐。為此許多患者拒絕使用順鉑，使其臨床應(yīng)用在80年代初期一度出現(xiàn)徘徊。 順鉑的臨床應(yīng)用 （1）生殖系統(tǒng)腫瘤：對卵巢癌及睪丸癌療效顯著。DDP與ADM的聯(lián)合化療可使40%以上的卵巢癌取得較好療效；DD

5、P與BLM、VLB的聯(lián)合化療，對非精原細(xì)胞睪丸癌的有效率與治愈率分別達(dá)到80%和60%。亦可用于絨癌、宮頸癌等其他生殖系統(tǒng)腫瘤。（2）頭頸部癌：鼻咽癌、甲狀腺癌、喉癌等。（3）對膀胱癌、肺癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、惡性黑色素瘤也有一定療效。（4）其他：惡性胸腹水；與放療并用，有放射增敏作用。 鉑 類 配 合 物2.二代鉑抗癌藥物：二代鉑抗癌藥物：第二代鉑類配合物結(jié)構(gòu)如圖。其中以卡鉑卡鉑為代表Carboplatin 是是美國施貴寶公司、英國癌癥研究所以及美國施貴寶公司、英國癌癥研究所以及Johnson Matthey公司公司于于80年代合作開發(fā)的第二代鉑族抗癌藥物年

6、代合作開發(fā)的第二代鉑族抗癌藥物2.二代鉑抗癌藥物：二代鉑抗癌藥物：第二代鉑類配合物結(jié)構(gòu)如圖。其中以卡鉑卡鉑為代表Carboplatin （1）化學(xué)穩(wěn)定性好，溶解度比順鉑高16倍。 （2）毒副作用低于順鉑，主要毒副作用是骨髓抑制，通過自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性。 （3）作用機(jī)制與順鉑相同，可以替代順鉑用于某些癌瘤的治療。（4）與非鉑類抗癌藥物無交叉耐藥性，可以與多種抗癌藥物聯(lián)合使用。 特點(diǎn)：2.卡鉑抗癌藥物的發(fā)展史卡鉑抗癌藥物的發(fā)展史: 卡鉑于80年代開發(fā)，1986年在美國上市，后又在歐洲、日本等地上市。由于其副作用小，療效和順鉑差不多，因而在西方發(fā)達(dá)國家中迅速被市場認(rèn)同，銷

7、售額不斷上升。十多年來每年都以二位數(shù)的增長率增長，很快就超過了順鉑。目前在世界十大抗腫瘤藥物中列第5位。目前已超過5億美元，成為抗腫瘤藥物中的“重磅炸彈”。 2.卡鉑的臨床應(yīng)用: 西方國家期臨床試驗(yàn)表明，對順鉑有效的腫瘤，使用卡鉑同樣有效。但由于非血液系統(tǒng)方面的毒性低非血液系統(tǒng)方面的毒性低，在西方國家卡鉑更易被患者接受。 卡鉑可做為非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌、肝胚細(xì)胞肝胚細(xì)胞瘤等5種癌癥的首選治療藥物（聯(lián)合用藥），還可做為膀胱癌、子宮頸癌膀胱癌、子宮頸癌等8種癌癥的次選治療藥物。另外，我國在使用卡鉑治療食道癌、食道癌、頭頸部癌和胃癌頭頸部癌和胃癌方面也有許多成功的經(jīng)驗(yàn)。 2.卡鉑的臨床應(yīng)用: 西

8、方國家期臨床試驗(yàn)表明，對順鉑有效的腫瘤，使用卡鉑同樣有效。但由于非血液系統(tǒng)方面的毒性低非血液系統(tǒng)方面的毒性低，在西方國家卡鉑更易被患者接受。 卡鉑可做為非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌、肝胚細(xì)胞肝胚細(xì)胞瘤等5種癌癥的首選治療藥物（聯(lián)合用藥），還可做為膀胱癌、子宮頸癌膀胱癌、子宮頸癌等8種癌癥的次選治療藥物。另外，我國在使用卡鉑治療食道癌、食道癌、頭頸部癌和胃癌頭頸部癌和胃癌方面也有許多成功的經(jīng)驗(yàn)。 2.中國注射用卡鉑產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究 2007-2012年我國注射用卡鉑行業(yè)工業(yè)總產(chǎn)值增長速度分析(單位：千元)2.二代鉑抗癌藥物二代鉑抗癌藥物 Nedaplatin 奈達(dá)鉑奈達(dá)鉑 ，奈達(dá)鉑名為順式-乙醇酸-二氨

9、合鉑（），Nedaplatin 是日本鹽野義制藥公司日本鹽野義制藥公司開發(fā)的一個(gè)第二代鉑類抗腫瘤藥物，1995年在日本首次獲準(zhǔn)上市。2.奈達(dá)鉑的臨床應(yīng)用：奈達(dá)鉑的臨床應(yīng)用： 用于治療頭頸部腫瘤頭頸部腫瘤，小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌、食道癌、細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睪丸癌、子宮頸癌膀胱癌、睪丸癌、子宮頸癌等。奈達(dá)鉑對頭頸部腫瘤有40以上的有效率，優(yōu)于順鉑，對肺癌肺癌療效和順鉑相當(dāng)，對食道食道癌癌的有效率大于50，較順鉑高約20，對子宮頸癌宮頸癌有40以上的有效率。 奈達(dá)鉑的毒性譜與順鉑不同，血液學(xué)毒性較順鉑高血液學(xué)毒性較順鉑高，腎毒性和胃腸道副反應(yīng)有所降低。目前，奈達(dá)鉑其它期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)

10、行之中。 3.三代鉑抗癌藥物：三代鉑抗癌藥物： 第三代鉑類代表化合物是奧沙利鉑奧沙利鉑(Oxalip latin)和樂鉑樂鉑(Lobap latin) 。 lobaplatin 奧沙利鉑奧沙利鉑由瑞士瑞士Debiopharm公司研制開發(fā)，法國公司研制開發(fā)，法國Sanofi公司生產(chǎn)銷售公司生產(chǎn)銷售，1996年10月在法國率先上市，目前還在歐洲及南美洲的其它國家上市。樂鉑樂鉑，是由德國愛斯達(dá)制藥有限公司德國愛斯達(dá)制藥有限公司開發(fā)研制3.奧沙利鉑和樂鉑：奧沙利鉑和樂鉑： 實(shí)驗(yàn)研究表明，奧沙利鉑奧沙利鉑對大腸癌、非小細(xì)胞肺癌、大腸癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多種動(dòng)物和人類腫瘤細(xì)胞株卵巢癌及乳腺癌

11、等多種動(dòng)物和人類腫瘤細(xì)胞株，包括對順鉑和卡鉑耐藥株均有顯著的抑制作用。它與絕大多數(shù)抗癌藥物，包括氟尿嘧啶類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制制、微管抑制劑等等都有較好的相加或協(xié)同作用。 樂鉑樂鉑的抗腫瘤效果與順鉑和卡鉑的作用相當(dāng)或者更好，毒性作用與卡鉑相同，且與順鉑無交叉耐藥。我國于我國于1998年年批準(zhǔn)樂鉑進(jìn)口批準(zhǔn)樂鉑進(jìn)口我國于我國于1999年年批準(zhǔn)奧沙利鉑批準(zhǔn)奧沙利鉑針劑進(jìn)口針劑進(jìn)口4.當(dāng)代鉑類抗癌藥物的研究發(fā)展當(dāng)代鉑類抗癌藥物的研究發(fā)展 1 、環(huán)鉑環(huán)鉑 全稱為丙二酸（氨環(huán)戊胺）合鉑（），Cycloplatin，順鉑類化合物，俄羅斯Kurharow普通和無機(jī)化學(xué)研究所開發(fā)，已進(jìn)入期臨床。 2 、SKI205

12、3R，全稱為（甲基、異丙基、二甲胺、二惡烷）丙二酸合鉑（）、韓國Sunkyong工業(yè)研究中心開發(fā)。順鉑類化合物，期臨床實(shí)驗(yàn)表明對胃癌有一定療效，毒性為骨髓抑制。 3、L-NDDP 全稱為順式-雙-新癸酸-反式-R，R-l，2-環(huán)已二胺合鉑（）。由美國脂質(zhì)體公司開發(fā)，是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的親脂性鉑同系物。與順鉑無交叉耐藥，已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。 4.當(dāng)代鉑類抗癌藥物的研究發(fā)展當(dāng)代鉑類抗癌藥物的研究發(fā)展 此外，在28個(gè)進(jìn)入臨床的鉑類抗癌藥物中,因療效欠佳或毒副作用大而被淘汰的藥物有近20個(gè).如順鉑類化合物的環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)等；卡鉑類化合物的恩絡(luò)鉑、僧尼鉑等。 目前，全世界的科學(xué)家們?nèi)栽诶^續(xù)尋找綜合評價(jià)

13、優(yōu)于順鉑和卡鉑的新一代藥物。同時(shí)，還在進(jìn)一步研究順鉑和卡鉑的聯(lián)合用藥方案，以擴(kuò)大它們在癌癥治療中的適應(yīng)證和提高療效。 有機(jī)錫類配合物 dibutyltin(IV) complexes of dipeptide 二丁基錫（IV）的配合物的二肽 80年代后,人們對錫的絡(luò)合物進(jìn)行了研究和篩選,發(fā)現(xiàn)其中有些錫化合物的抗癌活性比順鉑高出很多,但其缺點(diǎn)是副作用大、抗瘤譜狹窄。目前對其抗腫瘤機(jī)理不甚明確,正在進(jìn)一步研究。有機(jī)錫類配合物 triphenyltin(IV) complex 三苯基錫（IV）的復(fù)雜配合物 2003年，Mala Nath 等人合成及表征了數(shù)種有機(jī)錫（IV）二肽衍生物，結(jié)構(gòu)式為R2Sn

14、L，R為二丁基或三苯基，對所有有機(jī)錫配合物進(jìn)行了體外抗癌活性測試，結(jié)果表明Ph3Sn(HL)展現(xiàn)出優(yōu)異的抗癌能力。茂金屬類配合物 由于Cp2TiCl2(二氯二茂鈦)、Cp2VCl2(二氯二茂釩）具有光譜抗癌活性, 且呈現(xiàn)與順鉑較弱的交叉抗藥物活性, 因此對金屬茂鈦、釩等茂金屬配合物研究成為熱點(diǎn)。2005年，F(xiàn)ranz-Josef K. Rehmann使用2-呋喃基富烯、2-苯硫基富烯和1-甲基-2-吡咯基富烯分別合成了三種二氯二茂鈦，并利用豬腎癌細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞毒性測試。 X=O、S、N-Me2008年，zeljko Petrovski等合成了幾種二茂鐵衍生物，其中鄰位雙取代的二茂鐵衍生物顯示出抗

15、癌活性。當(dāng)具有細(xì)胞毒性的二茂鐵衍生物被環(huán)糊精（或改性后環(huán)糊精）封裝后，其水溶性、穩(wěn)定性、抗癌活性均得到提升。圖 二茂鐵類抗癌配合物其它金屬抗癌配合物.1、Hana Kostrhunova深入研究了鋨與DNA的作用機(jī)理，證實(shí)了金屬鋨類抗癌藥物的藥理學(xué)行為，合成了四種芳烴基鉑類配合物，如圖所示。所有配合物都表現(xiàn)出抗癌活性，并且作用機(jī)理不同于順鉑。對耐順鉑的A2780細(xì)胞株，13配合物展現(xiàn)出很高的活性2、Cristina Marzano合成及表征了基于三唑的水溶性三羥甲基膦銅（I）配合物，配體的合成及配合物的結(jié)構(gòu)如圖所示。體外抗癌活性測試表明，這種一價(jià)銅配合物的抗癌能力與順鉑相近甚至更高，特別是2號(hào)配合物對乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌細(xì)胞株的毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于順鉑。并且能克服順鉑的耐藥性。3、2008年，Jie liu Jie Liu *, Wenjie Zheng ,* Synthesis, antitumor activity and structureactivity relationships of a series of Ru(II) complexes. Journal of Inorganic Biochemistry 102 (2008) 193202 等人合成及表征了一系列八面體結(jié)構(gòu)的釕配合物，研究了其構(gòu)效關(guān)系和抗癌機(jī)制。其中5、6號(hào)配合物對