1、關于內酰胺酶抑制劑的臨床應用關于內酰胺酶抑制劑的臨床應用現在學習的是第一頁，共33頁2現在學習的是第二頁，共33頁-內酰胺酶抑制劑內酰胺酶抑制劑 病原菌質粒傳遞產生病原菌質粒傳遞產生-內酰胺酶，致使一些內酰胺酶，致使一些藥物藥物-內酰胺環水解而失活，是病原菌對一內酰胺環水解而失活，是病原菌對一些常見的些常見的-內酰胺類抗生素（青霉素類、頭內酰胺類抗生素（青霉素類、頭孢菌素類）耐藥的主要方式。孢菌素類）耐藥的主要方式。 -內酰胺酶抑制劑是一類內酰胺酶抑制劑是一類-內酰胺類藥物，內酰胺類藥物，可與可與-內酰胺酶發生牢固的結合而使酶失活內酰胺酶發生牢固的結合而使酶失活，和其他抗生素聯用可增強其抗菌活

2、性，減少和其他抗生素聯用可增強其抗菌活性，減少其用量。其用量。現在學習的是第三頁，共33頁4219771990發展歷史及進程發展歷史及進程19691克拉維酸是從克拉維酸是從鏈霉菌的培養鏈霉菌的培養液中分離得到液中分離得到，并于，并于1977年完成了全年完成了全合成合成3哌拉西林他哌拉西林他唑巴坦上市唑巴坦上市1980-內酰胺酶內酰胺酶抑制劑于抑制劑于1969年開始年開始研制研制80年代日本年代日本大鵬公司合大鵬公司合成了他唑巴成了他唑巴坦坦現在學習的是第四頁，共33頁現在學習的是第五頁，共33頁型型 主要底物是頭孢菌素類 由染色體突變介導目前分離合成的-內酰胺酶抑制劑對它無效 腸桿菌屬、不動桿

3、菌屬、假單孢菌屬、流感嗜血桿菌屬、枸櫞酸桿菌及脆弱擬桿菌產等。現在學習的是第六頁，共33頁型型 由染色體突變介導 主要水解底物是青霉素類 -內酰胺酶抑制劑（如：克拉維酸、他唑巴坦等）對其有效， 產酶菌為葡萄球菌屬、變形桿菌屬及假單孢菌屬等。現在學習的是第七頁，共33頁型型 由腸桿菌屬產生，屬質粒介導。 對-內酰胺酶抑制劑敏感。 水解底物是青霉素類，部分頭孢菌素。現在學習的是第八頁，共33頁型型 型由腸桿菌屬產生 為染色體介導 對-內酰胺酶抑制劑敏感， 主要水解底物是青霉素類，部分頭孢菌素。現在學習的是第九頁，共33頁型型 由腸桿菌屬產生，為質粒介導的 -內酰胺酶抑制劑對其有效，主要水解底物是異

4、惡吐青霉素類。 注：超廣譜酶是質粒介導的注：超廣譜酶是質粒介導的-內酰胺酶。內酰胺酶。現在學習的是第十頁，共33頁按作用分為三類按作用分為三類（1）可逆的競爭性抑制劑，如鄰氯西林、雙）可逆的競爭性抑制劑，如鄰氯西林、雙氯西林等；氯西林等； （2）不可逆的競爭性抑制劑，既與）不可逆的競爭性抑制劑，既與-內酰胺內酰胺競爭酶的活性部位，又與酶發生不可逆的競爭酶的活性部位，又與酶發生不可逆的化學反應，使酶失去活性，如克拉維酸、化學反應，使酶失去活性，如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等；舒巴坦、他唑巴坦等； （3）非競爭性抑制劑，不與）非競爭性抑制劑，不與-內酰胺競爭內酰胺競爭酶的催化活性部位，而在遠離此部

5、位的適酶的催化活性部位，而在遠離此部位的適當部位與酶結合，使酶變態而喪失作用，當部位與酶結合，使酶變態而喪失作用，如甲氧西林等。如甲氧西林等。現在學習的是第十一頁，共33頁克拉維酸克拉維酸現在學習的是第十二頁，共33頁克拉維酸克拉維酸 克拉維酸是從鏈霉素的代謝產物中分離出的一克拉維酸是從鏈霉素的代謝產物中分離出的一種抗生素。抗菌譜廣，但活性很弱，其特點是種抗生素。抗菌譜廣，但活性很弱，其特點是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產生的許多能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產生的許多內酰胺酶內酰胺酶，是第一個應用于臨床的，是第一個應用于臨床的內酰胺酶內酰胺酶抑制劑抑制劑。 當每一個酶分子被不可逆的鈍化，約有當

6、每一個酶分子被不可逆的鈍化，約有115個克拉維酸分子作為底物被破壞，所以其抑制個克拉維酸分子作為底物被破壞，所以其抑制酶活性較低酶活性較低.現在學習的是第十三頁，共33頁 抑制抑制金黃色葡萄球菌、肺炎金黃色葡萄球菌、肺炎鏈鏈球菌和奇異變形桿球菌和奇異變形桿菌所產生的酶。菌所產生的酶。 3 其特點是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產生其特點是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產生的許多的許多-內酰胺酶內酰胺酶。 本身僅有微弱的抗菌活性，能增強青霉素類及本身僅有微弱的抗菌活性，能增強青霉素類及頭孢菌素類對許多產頭孢菌素類對許多產-內酰胺酶微生物的抗菌活內酰胺酶微生物的抗菌活性，減少這些藥物的劑量。性，減少這

7、些藥物的劑量。 對摩根桿菌、腸桿菌和銅綠假單胞菌作用差。對摩根桿菌、腸桿菌和銅綠假單胞菌作用差。現在學習的是第十四頁，共33頁主要品種主要品種 替卡西林克拉維酸替卡西林克拉維酸（ 3:1） 用于產酶腸桿科細菌、銅綠假單胞菌及厭氧菌等感染； 阿莫西林克拉維酸鉀阿莫西林克拉維酸鉀 （2:1,4:1,5:1,7:1,10:1,14:1） 在胃酸中穩定，主要分布在細胞外液，在尿中的藥物濃度較高，對耐氨芐西林和阿莫西林的產-內酰胺酶菌株作用較強，主要用于產酶耐藥菌引起的輕中度感染。現在學習的是第十五頁，共33頁舒巴坦舒巴坦現在學習的是第十六頁，共33頁 舒巴坦屬于青霉烷砜類的舒巴坦屬于青霉烷砜類的內酰胺

8、酶抑制劑內酰胺酶抑制劑，也是第一個人工合成的此類抑制劑。能與也是第一個人工合成的此類抑制劑。能與多種多種內酰胺內酰胺類抗生素聯合使用，在較低濃度類抗生素聯合使用，在較低濃度就可產生明顯的協同作用。就可產生明顯的協同作用。 不可逆的、競爭性不可逆的、競爭性-內酰胺酶抑制劑，通過內酰胺酶抑制劑，通過競爭競爭-內酰胺酶的活性部位而發揮抑酶作內酰胺酶的活性部位而發揮抑酶作用。用。現在學習的是第十七頁，共33頁 由于舒巴坦抑酶作用隨時間延長而增強，所以由于舒巴坦抑酶作用隨時間延長而增強，所以也被稱為進行性抑制劑。舒巴坦自身具有一定也被稱為進行性抑制劑。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，常可單獨用于淋球菌和腦

9、膜炎球的抗菌活性，常可單獨用于淋球菌和腦膜炎球菌的周圍感染。菌的周圍感染。 舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似，但抑酶作舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強。用稍弱，抗菌活性略強。 是金葡菌和多數革蘭氏陰性桿菌的強抑制劑。是金葡菌和多數革蘭氏陰性桿菌的強抑制劑。現在學習的是第十八頁，共33頁主要品種主要品種 氨芐西林氨芐西林+舒巴坦舒巴坦（1:1,2:1） 兩者協同作用使-內酰胺酶鈍化，抗菌效力增強，常用于產酶金葡菌，流感桿菌、卡他莫拉菌、產酶腸桿菌、厭氧菌所致各種感染。 阿莫西林阿莫西林+舒巴坦舒巴坦（2:1） 抑制細菌轉肽酶，阻止細菌細胞壁合成過程中粘肽的交聯反應，破壞細胞

10、壁的完整性，同時促發細菌自溶系統，使菌體崩解現在學習的是第十九頁，共33頁主要品種主要品種 哌拉西林哌拉西林+舒巴坦舒巴坦（4:1） 血、尿及組織濃度高，適用于同時患有多發疾病預后不良的耐藥菌感染。 美洛西林美洛西林+舒巴坦舒巴坦（4:1） 對嚴重耐藥菌感染的臨床療效與頭孢吡肟相當，在治療胸腹腔感染、腦膜炎及泌尿生殖系統感染中顯示明顯優勢。現在學習的是第二十頁，共33頁主要品種主要品種 頭孢哌酮頭孢哌酮+舒巴坦舒巴坦（1:1,4:1) 能有效分解致病菌-內酰胺酶，從而增強頭孢哌酮對葡萄球菌、假單胞菌、脆弱擬桿菌的活性。 對呼吸道、皮膚軟組織及泌尿系統的中重度感染療效較好。現在學習的是第二十一頁

11、，共33頁他唑巴坦他唑巴坦現在學習的是第二十二頁，共33頁 他唑巴坦是從舒巴坦的衍生物中篩選出來的他唑巴坦是從舒巴坦的衍生物中篩選出來的高效高效內酰胺酶抑制劑內酰胺酶抑制劑。是目前臨床效果最。是目前臨床效果最佳的佳的內酰胺酶抑制劑內酰胺酶抑制劑。 弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性強、弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性強、穩定性好、抑酶譜廣等優點。穩定性好、抑酶譜廣等優點。 能抑制革蘭陰性菌產生的各種質粒介導的能抑制革蘭陰性菌產生的各種質粒介導的-內酰胺酶，對染色體介導的內酰胺酶，對染色體介導的型酶也有效型酶也有效。 能增強對一般革蘭氏陰性桿菌的活性，但不能增強對一般革蘭氏陰性桿菌的活性，但不

12、能提高對綠膿桿菌的活性。能提高對綠膿桿菌的活性。現在學習的是第二十三頁，共33頁主要品種主要品種 哌拉西林哌拉西林+他唑巴坦他唑巴坦（4:1,8:1） 他唑巴坦與哌拉西林有很好的藥動學同步性，對產酶菌和厭氧菌其抗菌活性是哌拉西林的48倍，比第三代頭孢菌素活性更強。 5 下呼吸道、泌尿道、腹腔內、皮膚軟組織感染現在學習的是第二十四頁，共33頁主要品種主要品種 阿莫西林阿莫西林+他唑巴坦他唑巴坦（2:1） 改善抗生素產酶耐藥的情況，主要用于治療呼吸道感染、尿路感染、皮膚及軟組織感染、淋巴組織感染及關節感染。現在學習的是第二十五頁，共33頁最新進展最新進展阿維巴坦阿維巴坦 與酶可逆性共價結合新型的與

13、酶可逆性共價結合新型的-內酰胺酶抑制內酰胺酶抑制劑，目前處于劑，目前處于期臨床試驗。期臨床試驗。 對對C類酶作用顯著，且不會誘導類酶作用顯著，且不會誘導-內酰胺酶產內酰胺酶產生。生。 阿維巴坦能滲透到微生物體內是聯用抗生素活阿維巴坦能滲透到微生物體內是聯用抗生素活性增強的關鍵因素。性增強的關鍵因素。 藥代動力學穩定、無嚴重毒副作用、耐受藥代動力學穩定、無嚴重毒副作用、耐受性強。最常見不良反應為頭痛、口干、發性強。最常見不良反應為頭痛、口干、發熱等。熱等。The -lactamase inhibitor NXL 104 does not induce ampC -lactamase expres

14、sion in enterobacter cloacae現在學習的是第二十六頁，共33頁小結小結三種酶抑制劑的抑酶作用比較三種酶抑制劑的抑酶作用比較抑酶譜抑酶譜抑酶強度抑酶強度穩定性穩定性誘導酶的誘導酶的產生作用產生作用他唑巴坦他唑巴坦+克拉維酸克拉維酸+舒巴坦舒巴坦+舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似（均舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似（均能有效抑制細菌產生的能有效抑制細菌產生的、和和型酶），但抑酶作用稍弱，抗菌活性型酶），但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強。他唑巴坦，對染色體介導的略強。他唑巴坦，對染色體介導的型型酶也有效，抑酶譜比克拉維酸和舒巴酶也有效，抑酶譜比克拉維酸和舒巴坦都要廣。坦都要廣。注：他唑

15、巴坦的抑酶強度、抑酶譜、對酶的穩定性都強于克拉維酸和舒巴坦，因此是注：他唑巴坦的抑酶強度、抑酶譜、對酶的穩定性都強于克拉維酸和舒巴坦，因此是目前最好的目前最好的-內酰胺酶抑制劑。內酰胺酶抑制劑。現在學習的是第二十七頁，共33頁克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比較作用的比較（IC50）-內酰胺酶內酰胺酶細菌細菌克拉維酸克拉維酸舒巴坦舒巴坦他唑巴坦他唑巴坦染色體型酶陰溝腸桿菌505.00.093染色體型酶 大腸桿菌507.62.9染色體型酶 銅綠假單胞菌502.90.97染色體型酶 脆弱擬桿菌0.0060.040.03質粒酶TEM1大腸桿菌0.0551.70.02

16、8質粒酶SHV1大腸桿菌0.03513.0 0.14染色體酶肺炎克雷白菌0.0113.80.047染色體酶產酸克雷白菌0.0474.50.038染色體酶金葡球菌0.0631.40.27現在學習的是第二十八頁，共33頁小結小結 舒巴坦腎功能正常者每舒巴坦腎功能正常者每 6小時給藥一次，小時給藥一次，0.5g；腎小；腎小球濾過率為每分鐘球濾過率為每分鐘 1530ml、514ml和和 5ml時，時，給藥次數分別為每日給藥次數分別為每日2次、每日次、每日1次及隔日次及隔日1次。次。 舒巴坦除了可以抑制鮑曼不動桿菌所產的舒巴坦除了可以抑制鮑曼不動桿菌所產的-內酰胺酶內酰胺酶的活性外，還可以與鮑曼不動桿菌

17、的的活性外，還可以與鮑曼不動桿菌的PBPs 2a結合結合，從而體現其對鮑曼不動桿菌的獨特殺菌作用。，從而體現其對鮑曼不動桿菌的獨特殺菌作用。 克拉維酸在腦脊液和腦組織中濃度甚微克拉維酸在腦脊液和腦組織中濃度甚微 細菌性腦膜炎患者靜脈給舒巴坦細菌性腦膜炎患者靜脈給舒巴坦1g，l4小時后腦小時后腦脊液中舒巴坦為脊液中舒巴坦為0.512g/ml。現在學習的是第二十九頁，共33頁參考文獻參考文獻 1戴亦暉，王小虹，趙丹戴亦暉，王小虹，趙丹.-內酰胺酶抑制劑的內酰胺酶抑制劑的應用，遼寧藥物與臨床，應用，遼寧藥物與臨床，2003,6（4），），200-201 2白國義，馬桂秋，侯曼玲等，白國義，馬桂秋，侯

18、曼玲等，-內酰胺酶抑制內酰胺酶抑制劑的研究進展。劑的研究進展。 3 Asada K,Inaba Y,Acta Biochim Pol, Evolution and resistance expression of MRSA. Evaluation of beta-lactam antibiotics against a set of isogenic strains with different types of phenotypic expression. 1995;42(4):517-24現在學習的是第三十頁，共33頁參考文獻參考文獻 4張春輝，張曉根，張春輝，張曉根，-內酰胺酶抑制劑他唑巴坦的內酰胺酶抑制劑他唑巴坦的研究進展，中醫醫藥雜志，研究進展，中醫醫藥雜志，2008（4） 5Jones RN,Pfaller MA,Doer GV