1、8.1 處方8.2 處方依據及處方的篩選過程8.3 生產工藝8.4 4工藝流程圖8.5 5所用設備8.制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料8.1 處方克拉霉素250g淀粉32g羥丙基纖維素（L-HPC）6g微粉硅膠4.5g硬脂酸鎂1.5g淀粉漿（10%）適量制成1000粒8.2 處方依據及處方的篩選過程8.2.1 處方依據根據中華國藥典2000年版第二部克拉霉素膠囊，規格0.25g/粒淀粉本方中為玉米淀粉，色澤好，吸濕性弱，產量大，價格低；為白色細微粉末，不溶于水和乙醇，在空氣中很穩定，與大多數藥物不起作用，吸濕而不潮解，遇水膨脹，為最為廣泛的稀釋劑和崩解劑，本方中主要用作稀釋劑崩解劑。羥丙基纖

2、維素（L-HPC）本品為白色或白色或結晶性粉末，在水中不溶但可吸水溶脹，由于L-HPC粉末有很大的比表面積和孔隙率，故有較大的吸濕速度和吸水量，增加了膨脹性。本品用量，一般可為1%-5%左右，本方中用量為2%。微粉硅膠，本品為輕質的白色粉末，無臭無味，不溶于水及酸，化學性質穩定，與絕大多數藥物不發生反應，良好的流動性，對藥物有較大的吸附力，親水性能強，有利于藥物的吸收，本品用量一般僅為0.15%-3%,因為主藥克拉霉素流動性差，本方中用于改善顆粒的流動性，用量為1.5%。硬脂酸鎂為白色粉末，細膩輕松，有良好的附著性，顆粒混合后分布均勻而不易分離，僅少量即可顯示出良好的潤滑作用，一般用量為0.3

3、%-1%,本方中用量為0.5%。8.2.2 處方的篩選過程:設計以下三個處方（1000粒）規格：0.25g/a表1-1處方1處方2處方3作用克拉霉素250g250g淀粉40.5g36g羥丙基纖維素（L-HPC）微粉硅膠4.5g淀粉漿（10%）適量適量硬脂酸鎂1.5g滑石粉2.5g合計300g300g250g主藥32g稀釋劑6g崩解劑4.5g助流劑適量粘合劑1.5g潤滑劑潤滑劑300g按照以上三個處方試制樣品，并進行以上處方篩選試驗。、進行溶出度試驗、測定方法按中國藥典2000年版第二部克拉霉素膠囊溶出度測定法（附錄XC第二法）操作，以0.1mol/L醋酸鹽緩沖液（取無水醋酸鈉82g加水7500

4、ml,用冰醋酸pH值至5.0,力口水使成10000ml）為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，按時取溶液經0.8pm微孔濾膜濾過，取續濾液在482nm處測定吸收度，計算溶出百分率。、溶出度測定結果分別取供試品，按測定方法測定溶出度，取樣時間5,10,15,20,25,30,45,60min,結果見表1-1表1-2三個處方溶出度測定結果510152025304560110.716.054.260.170.885.590.895.4211.419.357.264.573.789.293.497.8處310.112.551.162.370.085.188.293.0方411.215.653.955.

5、772.681.692.396.5一510.513.852.458.669.183.190.693.6610.718.656.160.768.988.489.596.0平均溶出（）10.816.054.260.370.985.590.895.4標準偏差（S）±0.47±0.26士2.3±3.0士1.9±2.9±1.9±1.8114.427.159.865.477.687.194.496.3216.129.962.467.779.489.996.898.5處312.924.957.062.875.984.392.094.0方416.02

6、7.361.966.776.888.496.397.4一513.425.458.963.978.786.094.294.6614.828.858.565.877.886.993.597.0平均溶出（）14.627.259.865.477.787.194.596.3標準偏差（S）士1.3士1.9士2.1士1.8士1.3士1.9士1.8士1.7116.551.265.786.895.299.198.097.8219.353.168.189.498.0101.3100.099.3處313.949.463.684.292.496.796.196.1方418.049.966.289.295.498.39

7、7.898.3三516.352.364.485.096.798.999.397.0615.451.667.086.393.4100.297.098.5平均溶出（）16.651.365.886.895.299.198.097.8標準偏差（S）±1.9±1.4±1.7±2.1士2.1±1.6±1.4±1.1根據上表對應的溶出度結果見表1-3及圖1-4表1-3溶出度測定結果（n=6X士S）溶出度（）處方510152025304560處方110.7±0.516.0±2.654.2±2.360.3

8、7;3.070.9±1.985.5±2.990.8±1.995.4±1.8處方214.6+1.327.2+1.959.8±2.165.4±1.877.7±1.387.1+1.994.5±1.896.3+1.7處方316.6+1.951.3+1.465.8+1.786.8±2.195.2±2.199.1+1.698.0+1.497.8+1.1個處方篩選溶出度曲%（度出溶結果表明：處方3在20分鐘溶出度可達到86.8%,30分鐘溶出度幾乎達到最大。處方1、處方2在20分鐘吸光度僅有60分鐘的60%,

9、30分鐘時溶出度為85%。根據中國藥典在30分鐘時溶出度達到80%,它們都符合藥典要求。由此可見，處方3中低取代羥丙基纖維素（L-HPC）的用量僅為2%,溶出速率明顯快于處方1、處方2,可見本方3中加入L-HPC之后，有助于膠囊的崩解而加快了主藥克拉霉素溶出。、休止角試驗：按處方1、2、3制成顆粒，經口徑7cm的長頸漏斗流下，并呈圓錐形狀，測其休止角，結果見表1-2表1-2序號處方1處方2處方3休止角33.930.530.3可見處方2、3的休止角小于處方1,說明處方2、3的流動性好于處方1。結論：微粉硅膠能顯著改善顆粒的流動性能。綜上所述，處方3的溶出度、流動性好于處方1、2,所以選定處方3。

10、8.3 生產工藝8.3.1 制備方法制法：稱取處方量的克拉霉素、淀粉、和L-HPC混合，過60目的篩三次，混合均勻；加入10%的淀粉漿適量制軟材，用16目制粒，600C干燥，用16目整粒后，加入微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，用0號膠囊制成1000粒。8.3.2 工藝條件的篩選按處方進行試制1000粒樣品。1、堆密度試驗將試制的顆粒裝入100ml量筒中，以一定的高度落下兩次，（每次保持條件一致，松緊適宜，稱其重量計算其堆密度，結果見表2-1表2-1堆密度試驗數據（n=3）顆粒重g體積ml堆密度g/ml146.11000.461245.61000.456345.91000.459平均值45.8100

11、0.459因此,根據以上數據可知，顆粒平均堆密度是0.46g/ml,每粒裝量要求為0.3g,所以選擇0號膠囊2、吸濕性試驗考察環境濕度對膠囊填充過程中影響程度，為此測定了顆粒的吸濕性。稱取顆粒12份，每份約2g,精密稱定，將其置于不同相對濕度環境下放置7天，測其重量變化，結果見表2-2及吸濕曲線表2-3表2-2吸濕性測定數據表（n=2）H2SO4：H2O(V:V)59.2:10049.1:10038.9:10028.7:10018.5:1008.4:100編號RH40%50%60%70%80%90%顆粒重2.05982.09122.07832.05732.03942.0164水份重0.0298

12、70.03450.04190.05340.05850.0744吸水率1.451.652.012.592.873.69顆粒重2.07892.09542.10232.05332.04672.0649水份重0.02740.03290.03990.04950.06110.0787吸水率1.321.571.902.412.993.81平均吸水率（%)1.391.611.962.502.933.75表2-3克拉霉素吸濕性曲線一吸濕曲廣I405060708090相對濕度（%可見，相對濕度在40-90%條件下顆粒重量基本沒有變化，吸濕性沒有明顯增加。因此，可確定該品種的相對濕度要求不嚴格，在一般的生產環境下可

13、以生產。不會因為水分對藥物性質及穩定性造成影響。8.3.3放大中試試驗處方：克拉霉素2500g淀粉320gL-HPC60g微粉硅膠45g硬脂酸鎂15g淀粉漿（10%）適量制成10000粒制備方法：、前處理稱取處方量的經檢驗合格的克拉霉素2500g、淀粉320g、L-HPC60g、微粉硅膠45g、硬脂肪酸鎂15g分別過篩80目，備用。粘合劑的制備：將60g淀粉緩緩加入60g純化水中，邊加邊攪拌，使分散均勻,在攪拌下沖入480g沸騰的純化水，攪拌至半透明糊狀，配成10%的淀粉漿，作為粘合劑，備用。混合將中的克拉霉素2500g、淀粉320g、L-HPC60g混合，過60目三次，加入混合機中混合10分

14、鐘。、制粒將中的10%的淀粉漿適量加入3中，混合機中混大約20分鐘，手捏成團，輕壓即散即可，加入搖擺式顆粒機中，用16目不銹鋼制粒。、干燥、整粒將上面所制的濕顆粒，沸騰制粒機烘干，烘干溫度控制在600C左右，水份控制小于3%，用16目不銹鋼整粒。、總混將處方量的的微粉硅膠45g、硬脂肪酸鎂15g混合均勻，加入5中，在混合機中混合10分鐘，裝桶、稱量，備用。、裝膠囊將經總混的顆粒，填充于0#空心膠囊中，每粒填充0.3g,拋光，備用。、包裝將膠囊制成6粒/板的鋁塑板，用鋁塑復合膜封裝，裝紙盒，1板/盒，裝箱，入庫。按照上述制備方法，進行中試試驗，試制三批，批號分別為：*,按本品質量標準檢驗均符合規

15、定8.4工藝流程圖克拉霉素淀粉硬脂酸鎂微粉硅膠16I8.5所用設備中試試驗中所用的設備見表2-3設備名稱漩渦振動篩多向運動混合機沸騰制粒機搖擺式顆粒機全自動硬膠囊充填機藥品拋光機自動顆粒包裝機鋁塑泡罩包裝機噴碼機表2-3規格型號生產廠家SXZ515成都永康制藥化工機械廠HDJ180成都永康制藥化工機械廠FL-120江蘇常州一步干燥設備廠YK160常州創宏設備有限公司CFM1200遼寧省丹東市膠囊機廠YPJ-C瑞安市鑫隆包裝機械廠DXDK40II天津市輕工包裝機械廠-DPP170北京雙鶴制藥裝備有限責任公司LINX6200廣州領新達嘉包裝機械工業公司試驗單位：*試驗負責人：*試驗者：*試驗起止日

16、期：200X.X.XX200X.X.X情感語錄1 .愛情合適就好，不要委屈將就，只要隨意，彼此之間不要太大壓力2 .時間會把最正確的人帶到你身邊，在此之前，你要做的，是好好的照顧自己3 .女人的眼淚是最無用的液體，但你讓女人流淚說明你很無用4 .總有一天，你會遇上那個人，陪你看日出，直到你的人生落幕5 .最美的感動是我以為人去樓空的時候你依然在6 .我莫名其妙的地笑了，原來只因為想到了你7 .會離開的都是廢品，能搶走的都是垃圾8 .其實你不知道，如果可以，我愿意把整顆心都刻滿你的名字9 .女人誰不愿意青春永駐，但我愿意用來換一個疼我的你10 .我們和好吧，我想和你拌嘴吵架，想鬧小脾氣，想為了你哭鼻子，我想你了11 .如此情深，卻難以啟齒。其實你若真愛一個人，內心酸澀，反而會說不出話來12 .生命中有一些人與我們擦肩了，卻來不及遇見；遇見了，卻來不及相識；相識了，卻來不及熟悉，卻還要是再見13 .對自己好點，因為一輩子不長；對身邊的人好點，因為