1、淺談防腐劑的應用及質控 Wp0L!X=0 審評四部審評二組成海平 L4?)N&V 對處方合理性的分析是藥學評價的一項重要內容， 防腐劑作為制劑處方中的關鍵組成部分之一，它 的正確使用，在防止藥品微生物污染， 保證藥品質量方面起著重要作用。并主要表現在以下兩方面 ，一是如果制劑中應該加入防腐劑而沒有加入， 可能會導致藥品在生產、運輸、貯藏、使用過程中遭受微生物污染 ，從而發霉、酸敗、變質，直接影響到藥品的質量，危害人們的身體健康； 二是如果制劑中不應該加入防腐劑， 而加入了防腐劑，由于防腐劑本身存在著一定的毒性，在被人體吸收后就會直接產生副作用， 同樣會危害人們的身體健康。因此美國藥典、英國藥典

2、等均對防腐劑的使用 作出了具體的規定，制訂了具體要求。 人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）Q6a 規定了測定制劑中抗微生物防腐劑的含量要求。歐盟藥品 管理機構（The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Evaluation of Medicines for Human Use，EMEA） 對制劑中防腐劑的使用和質控也有了詳細的要求。 rs?pGz; 一、防腐劑的定義、分類及作用特點 EX.6,:+2 防腐劑是指能防止或抑制病源性微生物發育生長的化學藥品。在各類液體制劑和半固體制劑中使用的常 稱為防腐劑， 在滴

3、眼劑和注射劑中使用的稱抑菌劑。目前已有的防腐劑根據其化學結構和性質通常分為以下幾類：有機汞類，如硫柳汞、硝酸汞；季銨鹽類，如苯扎氯銨、苯扎溴銨 等陽離子表面活性劑 ；醇類，如苯甲醇、三氯叔丁醇；酯類，羥苯酯類；酸類 ，山梨酸等。不同種類的防腐劑作用機理不同，醇類 防腐劑主要使病原微生物蛋白質變性、沉淀或凝固； 尼泊金類和酸類主要與病原 微生物酶系統結合，影響或阻斷其新陳代謝過程； 陽離子表面活性劑主要作用于細菌的細胞膜或競爭其輔酶， 降低表面張力作用，增加菌體胞漿膜的通透性，使細胞破裂、溶解。 為了提高防腐劑的殺菌和抑菌能力，有時采用復合防腐劑， 利用防腐劑之間的協同作用，擴大殺菌和抑菌譜范圍

4、， 并使作用強而迅速。如苯氧乙醇與尼泊金合用。 l0%qj(46& 理想的防腐劑應該具有以下特性： 防腐劑本身的理化性質和抗微生物性質穩定，在長期貯存過程中不分解、不沉淀； 溶解度大，至少其溶解部分能達到有效的抑菌濃度； 在抑菌濃度范圍內其本身無特殊臭味，應對人體無毒、無刺激 ；抑菌譜廣，抑菌力強，能在較廣的PH范圍內 對大多數微生物（細菌、真菌、酵母）發揮抑菌效果。 雖然能同時滿足以上條件的防腐劑很難找到， 但是通過合理使用防腐劑還是能保證臨床用藥安全。 3TDjWW;# 二、防腐劑的應用及注意事項 ? V0!N; 下面結合審評工作， 著重探討防腐劑的應用及注意事項： E W vF| 1、

5、由于防腐劑本身存在著毒性，因此決定其在制劑中使用時應盡量采用最低有效濃度。此最低有效濃度以保證藥品在使用和有效期內微生物限度合格為前提 。目前常見防腐劑有效濃度均有報道，可以作為分析 制劑時的參考值， 但藥品中最終有效濃度的確定應結合具體制劑并通過實驗數據驗證。 防腐劑在規定的使用濃度范圍內一般極少發生不良反應，但若增加用量則可發生原發性刺激及過敏反應。 如季銨鹽類防腐劑濃度在低于0.1%時幾乎無刺激性，但在較高濃度時會引起明顯的皮膚紅腫發干等現象。 - DO 2、處方中使用的防腐劑應不與主藥、其它輔料發生理化反應 ，并且與包裝材料之間不應發生相互作用。值得注意的是， 由于防腐劑本身所具有的化

6、學結構，決定了它們一般會與特定的基團發生反應， 若防腐劑與主藥之間存在相互作用，不僅影響到藥品 的臨床療效， 而且削弱了防腐劑本身的防腐能力。如季銨鹽類與水楊酸鹽、磺胺類的鈉鹽、氯霉素類存在配伍禁忌。因此處方篩選過程中應著重關注防腐劑與其它成分相互作用。 部分容器，特別是塑料容器不但能夠吸附防腐劑，而且會因吸附而 使防腐劑在容器內表面產生較高濃度 ，既腐蝕容器的材質，又會降低防腐劑的濃度，影響抑菌效果，因此，防腐劑與包裝容器之間的相互作用也是處方研究工作的重要部分。 .0u#fz0y 3、一般來說， 內服、外用各種類型的液體藥劑、半固體制劑均需加入防腐劑， 特別是以水為溶劑的液體制劑，易被微生

7、物污染而發霉變質。 含有糖類、蛋白質等營養物質的液體制劑，更容易引起微生物的滋長和繁殖。磺胺類或抗生素類藥物的液體制劑及半固體制劑也能滋生微生物，因為這些藥物對它們的抗菌譜以外的微生物不起抑菌作用。 e6 Rg5WebBN 4、 多劑量滴眼劑必須加入防腐劑， 以防止在多次使用時被微生物污染。但用于眼外科手術、供角膜穿通傷使用的滴眼劑及眼內注射用溶液目前一般均要求 按無菌制劑操作，并采用單劑包裝， 不加防腐劑，用過一次就應廢棄。因為抑菌劑具有一定毒性 ，當眼部存在創傷面時，對抑菌劑的吸收會增加，而且更主要的是抑菌劑對創傷面具有刺激性， 從而影響創面愈合。 u n)YK 5、 注射劑中抑菌劑的用量

8、應以能抑制注射液內微生物的生長為基準，但對于注射量超過5ml的注射劑添加抑菌劑必須特別審慎，供靜脈或椎管注射用的注射液一般不應添加抑菌劑。 P:u/Sq?m 在使用防腐劑時還需注意以下幾點：由于硫柳汞等有機汞類防腐劑本身的毒性較大，故在制劑處方中盡量避免使用。 當非胃腸道給藥時，由于苯甲醇的降解和代謝產物是苯甲醛，它對中樞神經系統存在著毒性， 歐盟規定禁止用于2歲以下兒童。防腐劑滅菌過程中可能會引起活性下降，不同的滅菌條件會對抑菌劑產生不同程度的滅活作用 ，在處方篩選過程中要特別關注。如果藥品說明書及標簽上明確處方中所加防腐劑的種類及濃度，那么醫生和患者就可更好地了解藥品的安全性 ，并有助于全

9、面分析臨床上藥物不良反應的原因。 #uDVCM 三、防腐劑的質量控制 9sgyg3fv5 防腐劑的質量控制包含兩方面的內容，一是防腐劑自身質量的控制，二是對制劑中防腐劑的質量控制。 O-=Bn _ 1、防腐劑的質量控制。目前除少數防腐劑有了藥用的國家標準外，大部分防腐劑尚無正式藥用標準。 因此為了保證制劑的質量，保證臨床用藥的安全性， 對制劑中使用的防腐劑均應制訂質量標準。通常應參照國內外藥典收載的同類品種制訂 ，作為內控藥用標準， 并在制劑生產過程中控制防腐劑的質量。內控質量標準項目涉及物理、化學、微生物等方面， 一般包括防腐劑的物理特性、鑒別反應、雜質檢查、含量測定等項目。 . XVW2ISv 2、藥品中防腐劑的質量控制： 由于防腐劑本身的毒性，ICH明確提出應制訂防腐劑含量測定方法，但目前在我國藥品研發過程中一般很少對防腐劑進行質量控制。中國藥典制劑通則中規定微生物限度的檢查，雖然它能夠確定藥品中防腐