1、專業(yè)解讀高催吐性化療藥物惡心、嘔吐的防治目錄專業(yè)解讀-高催吐性化療藥物惡心、嘔吐的防治1CINV產(chǎn)生機制1CINV中樞區(qū)域1CINV機制1CINV相關神經(jīng)遞質及其受體2CINV分類2高催吐性化療藥物大盤點3CINV發(fā)生相關因素4高催吐CINV治療注意事項4高度催吐性化療方案CINV的預防4解救性止吐治療5預期性惡，0和嘔吐的治療6化療是癌癥標準治療的關鍵部分，但化療在延長癌癥患者生存時間的同時，也帶來了一系列的毒副作用，其中化療相關性惡心、嘔吐(chemotherapy-inducednauseaandvomiting,CINV)是癌癥化療患者最害怕的兩大癥狀。即使在應用止吐藥的情況下，仍有超

2、過60%的癌癥化療患者有CINV的經(jīng)歷，尤其是惡心癥狀高達70加90%。CINV產(chǎn)生機制CINV中樞區(qū)域可能是嘔吐中樞和化學感受器觸發(fā)區(qū)(chemoreceptortriggerzone,CTZ)CINV機制化療藥物(細胞毒藥物)刺激胃和近段小腸粘膜或經(jīng)血液循環(huán)作用于腸嗜銘細胞，腸嗜銘細胞釋放神經(jīng)遞質，刺激腸壁上的迷走神經(jīng)和內臟神經(jīng)傳入纖維，將信號傳入到腦干直接刺激嘔吐中樞的神經(jīng)核?；熕幬锛捌浯x產(chǎn)物刺激化學感受器觸發(fā)區(qū)(CTZ),信號傳遞至嘔吐中樞，啟動嘔吐反射。感覺、精神因素直接刺激大腦皮質通路，這是預期性嘔吐的重要機制。CINV相關神經(jīng)遞質及其受體與CINV關系最密切的神經(jīng)遞質為5-羥

3、色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、p物質和大麻素，其他還包括多巴胺、乙酰膽堿和組胺等。 5-HT在CINV,特別是急性嘔吐中發(fā)揮重要作用的遞質，在迷走神經(jīng)傳入纖維、化學感受器觸發(fā)區(qū)(chemoreceptortriggerzone,CTZ)及孤束核中均有多種5-HT受體。 P物質屬于激肽家族的調節(jié)多肽，可由神經(jīng)細胞和胃腸道中內分泌細胞產(chǎn)生。P物質結合神經(jīng)激肽(neurokinin,NK)受體，在急性和延遲性嘔吐中產(chǎn)生重要作用。惡心的機制可能與嘔吐不完全一樣，但確切的機制仍不清楚。CINV分類急性惡心嘔吐：一般發(fā)生在給藥數(shù)分鐘至數(shù)小時，并在給藥后5-6小時達高峰，但多在2

4、4小時內緩解。延遲性惡心嘔吐：多在化療24小時之后發(fā)生，常見于順鈾、卡鉗、環(huán)磷酰胺和阿霉素化療時，可持續(xù)數(shù)天。預期性惡心嘔吐：是指患者在前一次化療時經(jīng)歷了難以控制的CINV之后，在下一次化療開始之前即發(fā)生的惡心嘔吐，是一種條件反射，主要由于精神、心理因素等引起。改型嘔吐往往伴隨焦慮、抑郁，與以往CINV控制不良有關，發(fā)生率為18%-57%,惡心比嘔吐常見。爆發(fā)性嘔吐：是指即使進行了預防處理但仍出現(xiàn)的嘔吐，并需要進行“解救性治療”。難治性嘔吐：是指以往的化療周期中使用預防性和/或解救性止吐治療失敗，而在接下來的化療周期中仍然出現(xiàn)嘔吐。高催吐性化療藥物大盤點CINV主要取決于所使用藥物的催吐潛能。

5、一般可將藥物分為高度、中度、低度和輕微4個催吐風險等級，是指如不予以預防處理嘔吐發(fā)生率分別為90%、30%-90%、10%-30%和10%。多種抗腫瘤藥物的合并使用時以及多周期化療后，都有可能增加惡心嘔吐的發(fā)生率。高催吐性化療藥物NCCN,ESMO和中國指南盤點見下圖。高催吐（90%）化療藥物三大指南盤點細胞毒藥物NCCN2016v2順鉗氮烯咪胺（達卡巴嗪）AC方案（阿餐素或表阿霉素+環(huán)磷酷胺）異環(huán)磷酰胺nr卡莫司汀250mgm-氮芥環(huán)磷酰胺1500mgm鏈服佐菌素阿霉素N60mgm-表阿霉素90mgm2ESMO2016順鉗350mg/m2氮烯咪胺（達卡巴嗪）AC方案（阿霉禁或表阿尊素+環(huán)磷酰

6、胺）氮芥卡奠司汀250mg/m：鏈脈佐菌素環(huán)磷酰胺1500mgm：丙卡巴眺（口服）中國2014順鉗氮烯咪胺（達卡巴嗪）AC方案（阿基素或表阿基素+環(huán)磷酰胺）異環(huán)磷酰胺N2gm：卡莫司汀250mg/m，氮芥環(huán)磷酰胺31500mgm：丙卡巴睇（口服）阿霉素60mgm：六甲蜜胺（口服）表阿寫素90mg/m：CINV發(fā)生相關因素藥物相關因素化療方案中化療藥物的自身催吐潛能是最重要的因素。藥物的劑量強度、劑量密度、輸注速度和給藥途徑等不同，其催吐潛能也不盡相同?；颊咦陨硐嚓P因素既往化療的嘔吐控制是特別重要的因素，可能影響到當次化療中發(fā)生預期性和延遲性嘔吐。與老年患者相比，年輕患者發(fā)生惡心和嘔吐的頻率較高

7、，嘔吐更難控制。有長期和大量酒精攝入（每天100g酒精）的患者，嘔吐控制較為有效。女性與男性相比，惡心嘔吐的發(fā)生風險更高。焦慮、體力狀況、暈動病、基礎疾病等也會有影響。在以上多種相關因素中，化療類型、年齡較輕以及女性是發(fā)生CINV的獨立風險因素。高催吐CINV治療注意事項對于多藥方案，應基于催吐風險最高的藥物來選擇止吐藥。聯(lián)合應用若干種止吐藥能夠更好地控制惡心和嘔吐。良好的生活方式也能緩解惡尤、/嘔吐，例如少吃多餐，選擇健康有益的食物，控制食量，不吃冰冷或過熱的食物等。應注意其他可能的影響因素：部分或者完全性腸梗阻、前庭功能障礙、腦轉移、電解質紊亂（高鈣血癥，高血糖，低鈉血癥等）、尿毒癥、與阿

8、片類藥物聯(lián)合使用、腫瘤或者化療（如長春新堿），或者其他因素如糖尿病引起的胃輕癱、心理因素（焦慮、預期性惡心/嘔吐等）等。高度催吐性化療方案CINV的預防推薦在化療前采用三藥方案：單劑量5-HT3受體拮抗劑+地塞米松+NK-1拮抗劑。三藥方案對于順船所致惡，心嘔吐的預防推薦為1級別，對于其他的高催吐方案均為2A級別。對于有較高催吐風險的中度催吐性化療方案，如對于卡鉗N300mg/m2、環(huán)磷酰胺N600-1000mg/m2和阿霉素N50mg/m2,推薦地塞米松+5-HT3受體拮抗劑+阿瑞匹坦。對于高度催吐性或延遲性惡心嘔吐高風險的多日化療方案，可以考慮加入阿瑞匹坦。高催吐（90%）CINV的預防N

9、CCN2016v2急性延遲性NK-1RA+5-HT3RA+DXM或奧氮平+5-HT3RA+DXMDXMNK-1RA或奧氮平ESMO20165-HT3RA+DXM+NK-1RA（可以考慮奧氮平+5-HT3RA+DXM）DXMDXM士NK-1RA中國20145-HT3RA+DXM+NK-1RA士勞拉西泮士H2受體拮抗劑或質子泵抑制劑DXM+NK-1RA土勞拉西泮土H2受體拮抗劑或質子泵抑制劑注：5-HT3RA:5HL受體拮抗劑；DXM:地塞米松；NK-1RA:NK-1受體拮抗劑.H2受體拮抗劑或質子泵抑制劑選擇性用于有胃部疾病的患者.所歸LI/UCi1解救性止吐治療基本原則：酌情給予不同類型的止吐

10、藥。重新評估藥物催吐風險、疾病狀態(tài)、并發(fā)癥和治療；注意各種非化療相關性催吐原因，如腦轉移、電解質紊亂、腸梗阻、腫瘤侵犯至腸道或其他胃腸道異常，或其他合并癥。重新審視上一次無效的止吐方案，考慮更換止吐藥物。如果嘔吐患者口服給藥難以實現(xiàn)，可以經(jīng)直腸或靜脈給藥；必要時選擇多種藥物聯(lián)合治療，同時可以選擇不同的方案或不同的途徑。考慮在治療方案中加入勞拉西泮和阿普哇侖?？紤]在治療方案中加入奧氮平或者采用甲氧氯普胺替代5-HT3受體拮抗劑或者在治療方案中加入一種多巴胺拮抗劑。足夠的液體供應，維持水電解質平衡，糾正酸堿失衡。除5-HT3受體拮抗劑外，可選擇其他藥物輔助治療：包括勞拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌

11、呢醇、奧氮平、東食菅堿、丙氯拉嗪和異丙嗪等。預期性惡心和嘔吐的治療隨著化療次數(shù)的增加，預期性惡心嘔吐發(fā)生率常有增加的趨勢。預期性惡嘔吐一旦發(fā)生，治療較為困難，所以最佳的治療是預防其發(fā)生。盡可能在每周期化療中控制急性和遲發(fā)性惡心嘔吐的發(fā)生。行為治療，尤其是漸進式肌肉放松訓練、系統(tǒng)脫敏療法和催眠，可用于治療預期性惡兀、和嘔吐。苯二氮卓類可以降低預期性惡和嘔吐的發(fā)生，但其有效性隨化療的持續(xù)而傾向于下降。參考文獻：L張曉靜，張頻.腫瘤化療所致惡心嘔吐的發(fā)生機制和藥物治療的研究進展J.癌癥進展,2006,04:348-354.2. 于世英，等.腫瘤治療相關嘔吐防治指南（2014版）J.臨床腫瘤學雜志,2014,03:263-273.3. NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Ant