1、目的：1生產過程中，由于存在產品的殘留，容易對下次生產的產品造成污染，影響產 品質量。這種污染主要來自于對設備清潔不徹底，極易造成微量污染。因此需要在 連續生產一段時間后及換品種時，制定切實可行的設備清潔操作程序并按該程序進 行清潔，設備上的殘留物（可見的與不可見的，包括前一批次或前一品種的殘留物 及清洗過程中的殘留溶劑）達到了規定的清潔限度要求，不會對將生產的產品造成 交叉污染，以保證產品的質量。2為再驗證提供數據資料。范圍：需驗證的設備及容器具:設備編號設備名稱責任:工程設備部負責驗證過程中設備的正常運行，對設備和設備系統的取樣和操作 提供幫助。人力資源部負責對驗證相關人員組織培訓。生技部

2、負責指派生產人員按 對應設備相應的設備清潔操作規程，對設備進行清潔，確保清潔操作滿足規范要 求，為驗證操作及取樣提供幫助。質量部負責組織起草驗證方案并組織相關部門、 人員實施驗證。內容：1、驗證實施小組成員部門姓名備注2、驗證計劃2.1生產過程中，待生產完后，設備中殘留的物料為，殘留的物料有可能對下批 產品產生影響。因此，在生產完以后按清潔操作規程對設備進行大清潔，清潔后組 織實施驗證，以確保清潔規程能確實有效的對釜內殘留的物料進行清除。2.2驗證時間：與生產時同步進行，記錄連續三次大清潔檢測結果1 / 103、驗證內容：3.1驗證所需文件文件名稱文件編號存放地點3.2驗證方法需驗證的關鍵部位

3、反應釜：反應釜是車間關鍵的生產設備，該設備主要由攪拌器、反應鍋體及減速機三部分組 成。目前本廠需用的精制過程的脫色、中和和降溫結晶，難于清洗的部位見圖示：圖一反應釜清洗關鍵點示意圖板框壓濾機:三足離心機:雙錐回轉真空干燥機:振動篩:出料口周轉桶:322可接受標準3.221化學殘留可接受限度：1/1000生產的組小批量為 500kg，最大允許殘留量為：1/1000 x 500kg = 500g擦拭法取樣殘留限度：根據計算結果，最大允許殘留量為 500g,各個產品的內表面積一定，按產品平 均分配到各個設備表面，其殘留限量為：擦拭測試：擦拭面積以10 cmX10 cm的區域計設備編號設備名稱內表面積

4、（m ）總計98m2按工藝要求，的最小批產量為500噸，其可接受殘留限度1/1000為500g，生產 中物料接觸設備的總面積為98m2，按500g殘留產品平均分配到各個設備表面，其 殘留限量為：a.擦拭測試：擦拭面積以10 cmX10 cm的區域計500g 1000x殘留限量A =x 10m 2X0%（保險系數）X70%（取樣回收率）98niX10000=3.57 mg/100 cm殘留限度定為：23.57 mg/100 cm /25ml=0.14mg/ml對棉簽溶出液照紫外可見分光光度法，在 257nm波長處檢測吸光度（磺胺甲惡 唑在3%的氫氧化鈉溶液中在257nm處有最大吸收），按吸光度計

5、算出殘留濃度。b.清洗液測試：清潔結束后，向脫色釜中加入500L的溶液，攪拌0.5小時，壓濾至中和釜、結晶釜通過離心機，轉至干燥機、振動篩、周轉桶，在各設備、器具 的出口處收集洗淋溶液，檢測限度，其殘留限量為：500g X000濃度限量B= X10%（保險系數）=0.10m/ml500L 1000X對于清洗液取樣，照紫外可見分光光度法，在 257nm波長處檢測吸光度，按吸 光度計算殘留濃度。3.222微生物殘留可接受標準：清洗的微生物驗證和清洗的化學驗證同步進 行，菌落數w 50個/棉簽按相應設備清潔操作規程進行清潔后，對設備表面殘留物擦拭取樣，然 后樣品進行殘留物（紫外分光光度法）檢測或微生

6、物限度檢查，將所得結果與可接 受限度比較，若不高于可接受限度，則可證實清潔程序的有效性。3.3清洗劑的選擇清潔規程中規定使用的清潔溶劑為純化水，但從取樣回收率考慮，在水中的溶 解度很低，取樣回收率達不到要求，而易溶于堿性溶液中，且精制過程中使用了堿 性溶液，故清潔驗證中清潔后取樣用溶劑選為3%的氫氧化鈉溶液。精制過程中所用的材質為不銹鋼。因此，擦拭法回收率驗證使用的模具為10 cmx 10cm的不銹鋼片。3.4清潔程序按相應設備清潔操作規程進行清潔后。干燥 清洗結束后，反應釜通蒸汽烘干，其它設備用潔凈抹布干抹布擦拭， 自然晾干。檢查 清洗結束后有QA負責檢查，內容包括：清洗是否嚴格按照規定的清

7、潔規程進行清潔，并檢查其清潔記錄。設備清洗后是否有已清潔”的狀態標志。目測檢查設備內外表面干燥潔凈，尤其應檢查難清洗的部位。設備編號設備名稱目視標準設備清潔、無可見殘留設備清潔、無可見殘留設備清潔、無可見殘留設備清潔、無可見殘留設備清潔、無可見殘留設備清潔、無可見殘留設備清潔、無可見殘留設備清潔、無可見殘留設備清潔、無可見殘留設備清潔、無可見殘留343.4檢查完成后，在清洗檢查記錄上簽名認可。3.5取樣及檢測方法取樣方法淋洗法取樣：根據設備本身的特點及取樣方法的特性，對反應釜等不易 于采用擦拭法的設備采用淋洗法取樣，待設備清潔結束后，取500L的溶液淋洗設備內部，重點淋洗上述關鍵的驗證部位。于

8、設備下端，接淋洗水樣，置于樣品瓶中。 及時貼上標簽，標明取樣人和取樣日期。取樣結束，用純化水將設備內部沖洗干 凈。藥簽擦拭法：取樣面積：10cmK10cm （用不銹鋼片制作一個內徑為10cmK10cm 的取樣模具）。將模具貼于設備（板框壓濾器、三足離心機、雙錐回轉真空干燥 機、振動篩、周轉桶）中上述圖示的清潔關鍵點的內表面，生產結束清潔完成后， 在其內壁上用蘸有溶液的棉簽平穩而緩慢的擦拭，在向前移動的同時，將其從一邊 移動到另一邊。翻轉藥簽，讓藥簽的另一面也進行擦拭，與前次擦拭移動方向垂 直，擦拭過程應覆蓋整個表面（擦拭示意圖見下圖）。4個棉簽共擦拭100cm2。擦拭完后，用溶液將4個棉簽上的

9、樣品溶出25ml溶出液，并及時貼上標簽，標明取樣 日期。擦拭法取樣示意圖微生物限度取樣：參照中藥簽擦拭法方法，用已滅菌含有生理鹽 水的棉簽擦拭設備（應先對鑷子、棉簽進行消毒滅菌），用鑷子取棉簽在無菌生理 鹽水中濕潤，用四個棉簽共擦拭100cm2的面積。檢測方法目測檢查：按照清潔規程進行清潔后，立即進行目測檢視，設備內、外 表面應無可見殘留物?；瘜W殘留量檢測，洗淋法檢測：取洗淋水置于比色皿中，做為供試品溶液，在257nm波長處測定吸光度，以線性方程計算供試品溶液濃度，供試品溶液的濃度不得大于限度。用擦拭法檢測：取藥簽溶出液置比色皿中，作為供試品溶液，在257nm的波長處測定吸光度，以線性方程計算

10、供試品溶液濃度，供試品溶液的濃度不得大于限度。微生物限度檢測將取樣后的4個棉簽放于無菌生理鹽水20ml中，用超聲波洗滌2分鐘，取洗滌 水進行微生物限度檢查。用瓊脂培養基倒入培養皿中。取棉簽洗滌水0.1ml均勻的 涂布在培養基上，各接種10個培養基，3035°C培養3天，觀察菌落數。將每個菌 落數總數相加，每個棉簽菌落數 二菌落數總和X總體積/4。3.6擦拭法取樣回收率擦拭回收率精密稱取0.02g,置100ml容量瓶中，用溶液溶解并稀釋至刻度，分為兩份，一 份做為對照品溶液一份做為試驗用溶液；從試驗用溶液中量取25ml對照溶液將其均勻噴灑于100 cm 2 (10cmX10cm)的清潔

11、干燥的不銹鋼平板上，用吹風機慢慢吹干 后，用棉球蘸溶液按擦拭取樣方法取樣后繼續定容至 25ml，在257nm的波長 處測定的吸光度，并按下式計算回收率，連續做六次?；厥章示鶓坏陀?0%。RSD%c 5%As回收率=X100%Ar式中：As供試溶液中吸光度；Ar 對照溶液中吸光度;試驗次數AsAr回收率平均RSD%判定標準結論010203回收率04身0%0506結論:3.7樣品檢測方法驗證(紫外分光光度法)根據中國藥典2010版二部中的檢測方法項下，的堿性溶液在 257nm波長處有最 大吸收，故選取257nm波長作為檢測波長。專屬性：空白溶液1測試：取取樣用溶液作為空白溶液，按紫外可見分光光度

12、法檢測， 掃描空白溶液，記錄圖譜。空白溶液2測試：量取25ml取樣用溶液，置于燒杯中，取四只取樣用棉簽， 置于燒杯中，超聲處理，作為供試品溶液。取供試品溶液，用紫外可見分光光度法 檢測。專屬性供試品溶液：稱取樣品 0.02g,用溶液溶解并稀釋至100ml，該溶液置于 1cm比色皿中按紫外分光光度法檢測，記錄色譜圖。標準：確定的堿性水溶液在257nm波長處有最大吸收，且在257nm波長處，空 白溶劑和其它可能的物料，對該檢測方法無吸收干擾。檢測限：標準溶液：按確定的標準最大限度為 0.14mg/ml，故稱取樣品0.014g,用溶液溶 解并稀釋至100ml。作為標準溶液。檢測限測定：逐步稀釋標準溶

13、液，并測定吸光度，測定的吸光度達到0.01時的樣品濃度即為檢測限。3 7 3精密度.取3.7.2中的標準溶液，置于1cm比色皿中，用紫外分光光度法測定吸光度，測 定6次，RSD應小于等于5%3.7.4線性按確認的樣品殘留濃度為0.14mg/ml，首先精密稱量0.14g放在100ml容量瓶 中，用溶液溶解稀釋至刻度，作為 1000%對照溶液。用1000%對照溶液再配制 120%、100%、80%、60%、40%和20%的各對照溶液，包括范圍的最高點和最低點 以及標準點。從對照品混合溶液各盛入 1cm吸收池中，在257nm測定吸收度。以吸收度對濃度（mg/ml）回歸，得到回歸方程和相關系數，計算得

14、相關系數0.99。溶液一：精密吸取12ml于一 100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀釋至刻度, 混勻，即得（溶液0.17mg/ml）?；靹?，即得（溶液0.14 mg/ml）。溶液三：精密吸取8ml于 勻，即得（溶液0.11mg/ml）。溶液四：精密吸取6ml于 勻，即得（溶液0.084mg/ml）。溶液五：精密吸取4ml于 混勻，即得（溶液0.056mg/ml）溶液六：精密吸取2ml于溶液二：精密吸取10ml于一 100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀釋至刻度,10ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀釋至刻度，混100ml容量瓶中，用溶液溶解并稀釋至刻度，混100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀釋至刻度，100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀釋至刻度，混勻，即得（溶液0.028mg/ml）數據見下表溶液線性序號YXbar吸收度平均值濃度 mg/ml載距(Ref,b < 2%斜率相關系數 （應0.99）溶液一溶液二溶液三溶液四溶液五溶液六結論:4、清潔效