1、ABC轉運載體和對藥動學影響 ABCABC類轉運體：類轉運體： ATPATP結合盒結合盒( (ATP-binding cassetteATP-binding cassette，ABC)ABC)類物質外排轉運載體。類物質外排轉運載體。 底物：如糖、氨基酸、金屬離子、多肽、蛋白質以及各底物：如糖、氨基酸、金屬離子、多肽、蛋白質以及各種脂溶性物質。種脂溶性物質。 ABCABC類載體是許多生命過程必須的，缺陷可以引起多種類載體是許多生命過程必須的，缺陷可以引起多種疾病或與多種疾病有關如囊性纖維化、神經系統疾病、疾病或與多種疾病有關如囊性纖維化、神經系統疾病、視網膜變性、膽固醇和膽汁轉運缺失、貧血癥和藥

2、物反視網膜變性、膽固醇和膽汁轉運缺失、貧血癥和藥物反應異常等。應異常等。 特點：特點： 與與ATPATP結合，利用結合，利用ATPATP跨膜轉運物質。底物分子轉運是跨膜轉運物質。底物分子轉運是單向的，通常是泵出細胞外。單向的，通常是泵出細胞外。 結構上：結構上：ATP-ATP-結合域結合域, , 稱之為核苷結合包稱之為核苷結合包( NBF) ( NBF) 和跨和跨膜膜(TM)(TM)域，后者一般由域，后者一般由6 6個個 - -螺旋段組成。典型的螺旋段組成。典型的ABC ABC 載體有兩個載體有兩個NBF NBF 和兩個和兩個TMTM域域, NBF , NBF 存在于胞漿側。存在于胞漿側。 發

3、現發現48 48 個個ABC ABC 載體載體, ,這些基因根據區域的構成和氨基這些基因根據區域的構成和氨基酸的同組關系分成酸的同組關系分成7 7個亞型。個亞型。 許多許多ABCABC載體在脂質層的功能維持、脂肪酸轉運和類載體在脂質層的功能維持、脂肪酸轉運和類固醇類轉運方面有重要的作用。固醇類轉運方面有重要的作用。ABCABC藥物轉運載體（三大類型）藥物轉運載體（三大類型） ABCABC家族藥物轉運載體二級結構（三大類）家族藥物轉運載體二級結構（三大類）NBDNBD：ATPATP核苷結合點核苷結合點三類三類ABCABC轉運載體在極性細胞中的定位轉運載體在極性細胞中的定位 一、一、 P-P-糖蛋

4、白糖蛋白( (P-glycoproteinP-glycoprotein：P-GP ) P-GP ) ，ABCB1/ABCB1/MMDR1DR1 人人MDR1MDR3藥物藥物藥物，脂質藥物，脂質MDR基因基因MDR基因基因mdr1a/mdr1bmdr2 藥物藥物藥物，脂質藥物，脂質大鼠大鼠先與先與ATPATP結合，再水解是藥物轉運必需結合，再水解是藥物轉運必需的。的。不同的底物轉運需要的不同的底物轉運需要的ATPATP分子是不同分子是不同的，每轉運一個藥物分子出細胞的，每轉運一個藥物分子出細胞, ,需要個需要個分子的分子的ATPATP。 P-gp P-gp 催化循環催化循環P-GPP-GP轉運柔

5、紅霉素轉運柔紅霉素(DNR) (DNR) 跨膜兩步過程跨膜兩步過程。環孢素。環孢素A A (CsA), XR9576 (XR) (CsA), XR9576 (XR) 和長春堿和長春堿 (VL)(VL)在細胞漿側面阻斷在細胞漿側面阻斷, , 維拉帕米維拉帕米(VER)(VER)在細胞外側阻斷在細胞外側阻斷( (優先占領優先占領). ). P-GP P-GP 底物底物 底物有秋水仙堿、阿霉素、長春堿、脂質、類固醇、底物有秋水仙堿、阿霉素、長春堿、脂質、類固醇、化學異物和多肽等，似乎無共性。化學異物和多肽等，似乎無共性。 多數底物是兩性分子。多數底物是兩性分子。 化合物脂溶性和氫鍵的數目決定底物與化

6、合物脂溶性和氫鍵的數目決定底物與P-GPP-GP親和力親和力的重要參數。的重要參數。 脂溶性大或脂溶性大或氫鍵數目多，氫鍵數目多，P-GPP-GP的親的親和性高。和性高。 電子供體基團間距離有一定范圍是識別電子供體基團間距離有一定范圍是識別P-GPP-GP結合點結合點必需的，至少其中一個必需的，至少其中一個，另一個為，另一個為 。 P-GP P-GP 底物藥物底物藥物P-GP 抑制劑抑制劑 P-GP P-GP分布分布 與功能與功能腫瘤細胞：多藥耐藥腫瘤細胞：多藥耐藥正常體內：生理性屏障正常體內：生理性屏障 腸上皮（藥物吸收）腸上皮（藥物吸收） 腦血管內皮細胞（藥物轉運）腦血管內皮細胞（藥物轉運

7、） 膽小管上皮細胞（藥物排泄）膽小管上皮細胞（藥物排泄） 胎盤合胞體滋養細胞（藥物轉運）胎盤合胞體滋養細胞（藥物轉運） 血腦屏障（藥物轉運）血腦屏障（藥物轉運） 在腦血管內皮細胞腔側面表達豐富的在腦血管內皮細胞腔側面表達豐富的P-GP, P-GP, 成為許多藥物難以通過血腦屏障的原因。成為許多藥物難以通過血腦屏障的原因。l頑固性癲癇與頑固性癲癇與P-GPP-GP高表達有關，抑制高表達有關，抑制P-GP P-GP 的過度表達逆轉癲癇耐藥（氟桂的過度表達逆轉癲癇耐藥（氟桂利嗪）。利嗪）。l炎癥下調炎癥下調P-GPP-GP表達導致血腦屏障的通表達導致血腦屏障的通透性增加。透性增加。Fig. West

8、ern blot showed expression of P-gp from the cerebral cortex of normal rats and PTZ-kindled rats. n=3. (*p0.01 vs Normal)n=4. (*p0.05, *p0.01 vs Normal)Fig . Distribution of PB in brain tissues of normal rats, kindled rats and kindled rats treated with CsA(5 mg/kg). Samples of 60min after a single do

9、se of 10mg/kg PB. Data were expressed as ratio values as meanSD ( n=4). (*p0.05, *p0.01 vs normal rats, #p0.05, #p0.01 vs kindled rats). 腸上皮細胞（藥物吸收）腸上皮細胞（藥物吸收）保護機制保護機制 防止毒物由胃腸道進入體內。防止毒物由胃腸道進入體內。 腸上皮細胞中腸上皮細胞中P-GPP-GP分泌功能成為許多藥分泌功能成為許多藥物生物利用度低的原因之一物生物利用度低的原因之一, , 成為藥物口成為藥物口服吸收的障礙。服吸收的障礙。野生型小鼠灌胃野生型小鼠灌胃

10、50 mg/kg 50 mg/kg 紫衫醇約有紫衫醇約有95%95%的藥物原型從糞中排泄的藥物原型從糞中排泄. . 同時口服同時口服P-GPP-GP抑制劑抑制劑 環孢素環孢素A( 50 mg/kg) A( 50 mg/kg) 32.4%, 32.4%, PSC 833(50 mg/kg) PSC 833(50 mg/kg) 12.5%, 12.5%, GF120918(25 mg/kg) GF120918(25 mg/kg) 6.2%, 6.2%, LY335979(80mg/kg) LY335979(80mg/kg) 34.9% 34.9% 或或R101933(80 mg/kg) R1019

11、33(80 mg/kg) 73.6% 73.6%。在在mdr1a/1bmdr1a/1b基因敲除小鼠，糞中原型排基因敲除小鼠，糞中原型排泄分數只有泄分數只有6%6%。l P-gPP-gP介導的藥物外排，符合載體轉運的特點，存在介導的藥物外排，符合載體轉運的特點，存在飽和特性飽和特性某些底物的某些底物的M-MM-M常數常數化合物 標本 表觀Km（mol/l） 環孢素 Caco-2(凈B-A) 3.8 地高辛 Caco-2(凈B-A) 58 大鼠空腸片(凈-向A) 81 大鼠回腸片(凈-向A) 74 大鼠結腸片(凈B-A) 51 人結腸片(凈B-A) 59 依托甙 Caco-2(凈B-A) 213

12、大鼠空腸片(凈B-A) 94 大鼠結腸片(凈B-A) 119 維拉帕米 大鼠空腸片(凈B-A) 31 大鼠回腸片(凈B-A) 29 大鼠結腸片(凈B-A) 4.4 長春堿 Caco-2(凈B-A) 19， 27 大鼠回腸片(凈B-A) 48 大鼠結腸片(凈B-A) 100 對不同底物和劑量腸道對不同底物和劑量腸道P-GPP-GP作用不同作用不同 地高辛通常劑量是地高辛通常劑量是到到1mg1mg，腸內的濃度不到，腸內的濃度不到1010 mol/lmol/l，低于，低于Km 58 Km 58 mol/lmol/l。P-Gp P-Gp 在吸收方面在吸收方面有重要的意義，可能是該藥物吸收程度地和變異大

13、有重要的意義，可能是該藥物吸收程度地和變異大的主要原因。的主要原因。劑量大于劑量大于50mg50mg，腸內藥物濃度達到腸內藥物濃度達到mmol/mmol/l l 水平水平， 可能超過可能超過相應藥物的相應藥物的Km Km 值值，P-GPP-GP的活性處于飽和，的活性處于飽和，P-GPP-GP對藥物吸收的貢獻不大。對藥物吸收的貢獻不大。IndinavirIndinavir：P-GPP-GP的底物，劑量高達的底物，劑量高達 800mg800mg，腸內，腸內濃度超過濃度超過 1 mmol/L, 1 mmol/L, 遠遠大于遠遠大于Km 140 Km 140 mol/Lmol/L， p-p-GPGP的

14、作用對的作用對貢獻不大，仍然有好的生物利用度。貢獻不大，仍然有好的生物利用度。一些藥物如一些藥物如環孢素（環孢素（200200700mg700mg）、紫杉醇、紫杉醇（100100200 mg200 mg），盡管劑量很高，由于），盡管劑量很高，由于這些這些藥物的溶解度和釋放度低，腸內的濃度低于藥物的溶解度和釋放度低，腸內的濃度低于KmKm值，但值，但P-GPP-GP對吸收的影響仍然很大。對吸收的影響仍然很大。 某些藥物吸收程度隨劑量增加而增加如某些藥物吸收程度隨劑量增加而增加如( (S S)- )-( ()-talinolol)-talinolol計量校正的計量校正的AUAUC C 由由 12.

15、5 12.5 mg mg 劑量劑量的的18 18 g g . .h/l h/l 增加到增加到 200 200 mg mg 劑量的劑量的3636 g g . .h/lh/l。圖圖6. 6. 人腸中不同部位人腸中不同部位P-gpP-gp和和villin IOD ratiovillin IOD ratio比值平均和變比值平均和變異異.1/2.1/2代表十二指腸代表十二指腸/ /近端空腸，近端空腸，3/4, 5/6, 3/4, 5/6, 和和7/8 7/8 分別代表分別代表中段至遠端空腸，近端回腸支遠端回腸。中段至遠端空腸，近端回腸支遠端回腸。腸不同部位腸不同部位P-GPP-GP的表達不同的表達不同

16、胎盤屏障胎盤屏障 （藥物轉運）（藥物轉運） P-GP P-GP 存在于胎盤合胞體滋養層頂側面膜，類似于血存在于胎盤合胞體滋養層頂側面膜，類似于血腦屏障，防止有毒物質從母體進入胎兒。腦屏障，防止有毒物質從母體進入胎兒。 在在P-GPP-GP缺陷或基因敲除動物，缺陷或基因敲除動物，avermectin, avermectin, 地高辛地高辛, , saquinavirsaquinavir和和紫杉醇紫杉醇通透性增加通透性增加10102020倍。倍。 對于多數治療藥物而言，在胎盤上的低通透性當然是對于多數治療藥物而言，在胎盤上的低通透性當然是需要的，但在有些情況下，成為治療上的障礙。如對需要的，但在有

17、些情況下，成為治療上的障礙。如對于于HIVHIV治療，希望在嬰兒出生前，有一個合適的治療，希望在嬰兒出生前，有一個合適的“負負荷劑量荷劑量”，降低在出生過程中，降低在出生過程中母母- -嬰嬰H HIVIV感染頻率。感染頻率。二、多藥耐藥相關蛋白二、多藥耐藥相關蛋白（muitidrug resistance-associated protein, MRPmuitidrug resistance-associated protein, MRP） MRPMRP特點特點 研究發現研究發現9 9種亞型，其中前種亞型，其中前3 3種亞型研究較多。種亞型研究較多。 為有機陰離子轉運載體，多數底物為為有機陰離

18、子轉運載體，多數底物為相代謝產物如葡萄糖相代謝產物如葡萄糖醛酸結合物或硫酸結合物。醛酸結合物或硫酸結合物。 MRP1MRP1分布于腫瘤細胞分布于腫瘤細胞/ /血腦屏障，丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬血腦屏障，丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬隆為其抑制劑；隆為其抑制劑；MRP2MRP2主要分布于影響藥物代謝動力學行為主要分布于影響藥物代謝動力學行為的組織中，如肝細胞的膽管側面、小腸上皮細胞的腔側面、的組織中，如肝細胞的膽管側面、小腸上皮細胞的腔側面、腎近曲小管的腔側面、腦血管內皮細胞的腔側面等。其抑制腎近曲小管的腔側面、腦血管內皮細胞的腔側面等。其抑制劑主要有丙磺舒、環孢素、磺吡酮等。劑主要有丙磺舒、環孢素、磺吡

19、酮等。MRP3MRP3在肝、腦、腎、在肝、腦、腎、小腸等上皮細胞均有表達，丙磺舒、吲哚美辛、苯溴馬隆等小腸等上皮細胞均有表達，丙磺舒、吲哚美辛、苯溴馬隆等為其抑制劑。為其抑制劑。 對藥物吸收對藥物吸收/ /排泄排泄/ /中樞轉運均有影響。中樞轉運均有影響。 MRP MRP對藥物吸收影響對藥物吸收影響BergerBerger通過通過Caco2Caco2細胞證實小腸粘膜細胞證實小腸粘膜MRP2MRP2的存在，的存在，產生對產生對ochratoxin Aochratoxin A（赭曲毒素）的外排作用而影（赭曲毒素）的外排作用而影響其吸收。響其吸收。 ItagakiItagaki等研究發現在小腸粘膜上

20、皮細胞存在等研究發現在小腸粘膜上皮細胞存在MRP2MRP2的表達，丙磺舒對其表達有逆轉作用，且能抑制的表達，丙磺舒對其表達有逆轉作用，且能抑制phenolsulfonphthale i nphenolsulfonphthale i n （ 酚 磺 酞 ） 及（ 酚 磺 酞 ） 及 p -p -aminohippuric acidaminohippuric acid（對氨馬尿酸）在小腸的分泌。（對氨馬尿酸）在小腸的分泌。 MRP MRP對藥物排泄影響對藥物排泄影響 Dietrich CGDietrich CG等報道，與正常等報道，與正常WistarWistar相比，在相比，在mrp2mrp2缺乏

21、的大鼠，缺乏的大鼠，靜脈注射靜脈注射PhIPPhIP后，膽汁中原藥與代謝產物的量下降后，膽汁中原藥與代謝產物的量下降4 4倍，而肝倍，而肝組織中藥物濃度是正常大鼠的倍，提示組織中藥物濃度是正常大鼠的倍，提示MRP2MRP2可能介導了該可能介導了該藥的膽道排泄。藥的膽道排泄。 抗癌藥抗癌藥CPT-11CPT-11的活性代謝產物可經膽汁排泄進入腸腔，從而的活性代謝產物可經膽汁排泄進入腸腔，從而引起胃腸道的毒副作用，該過程主要由引起胃腸道的毒副作用，該過程主要由MRPMRP介導，丙磺舒則介導，丙磺舒則能抑制該排泄過程，從而減輕其胃腸道的不良反應能抑制該排泄過程，從而減輕其胃腸道的不良反應1717。

22、吲哚美辛、氯磺丙脲、甲氨蝶呤、萘普生、酮洛芬、更昔洛吲哚美辛、氯磺丙脲、甲氨蝶呤、萘普生、酮洛芬、更昔洛韋、甲磺酸培氟沙星、雙環順鉑等藥物與丙磺舒合用時，由韋、甲磺酸培氟沙星、雙環順鉑等藥物與丙磺舒合用時，由于競爭于競爭MRPMRP載體，導致腎排泄減緩，血藥濃度升高而產生不載體，導致腎排泄減緩，血藥濃度升高而產生不良反應。如丙磺舒可減少培氟沙星自腎小管分泌約良反應。如丙磺舒可減少培氟沙星自腎小管分泌約5050，可，可使更昔洛韋使更昔洛韋AUCAUC增加約增加約5050，腎清除率降低約，腎清除率降低約2020等。等。 MRPMRP對藥物中樞轉運影響對藥物中樞轉運影響 PotschkaPotsch

23、ka等應用微透析技術在耐藥性癲癇動物模型上發現，等應用微透析技術在耐藥性癲癇動物模型上發現，MRPMRP抑制劑丙磺舒可明顯提高卡馬西平、苯妥英鈉在大鼠腦抑制劑丙磺舒可明顯提高卡馬西平、苯妥英鈉在大鼠腦組織細胞外液中的藥物濃度。組織細胞外液中的藥物濃度。 ClinckerClincker等發現等發現MRPMRP可阻止多種抗癲癇藥物進入腦內，抗癲可阻止多種抗癲癇藥物進入腦內，抗癲癇藥物奧卡西平局部海馬灌注抗驚厥效應較強，但全身給藥癇藥物奧卡西平局部海馬灌注抗驚厥效應較強，但全身給藥卻無明顯作用，但加用丙磺舒后，抗癲癇效應很快顯示出來，卻無明顯作用，但加用丙磺舒后，抗癲癇效應很快顯示出來，提示奧卡西

24、平可能為提示奧卡西平可能為MRPMRP底物，全身給藥時難于透過血腦屏底物，全身給藥時難于透過血腦屏障進入腦內。障進入腦內。 ScismScism等在兔模型中亦發現，丙戊酸與丙磺舒聯用較丙戊酸單等在兔模型中亦發現，丙戊酸與丙磺舒聯用較丙戊酸單獨靜脈滴注，其腦細胞外液及腦實質丙戊酸濃度均有明顯提獨靜脈滴注，其腦細胞外液及腦實質丙戊酸濃度均有明顯提高。單獨使用丙戊酸，腦實質細胞內外濃度比為，合用丙磺高。單獨使用丙戊酸，腦實質細胞內外濃度比為，合用丙磺舒后其濃度比提升為舒后其濃度比提升為 4.24.20.44260.4426。 乳腺癌耐藥蛋白乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistan

25、ce protein ,BCRP, ABCG2）BCRP 只有一個NBF 和TM域，為半ABC 載體。 特點特點 BCRP BCRP 首先是從乳腺癌細胞中分離得到的，稱之為乳首先是從乳腺癌細胞中分離得到的，稱之為乳腺癌耐藥蛋白。腺癌耐藥蛋白。 第一次在第一次在耐阿霉素的耐阿霉素的MCF7MCF7乳腺癌細胞株乳腺癌細胞株(MCF-(MCF-7/AdrVp)7/AdrVp)中克隆到中克隆到BCRPBCRP。鼠類命名為鼠類命名為Bcrp1Bcrp1 BCRP BCRP 是細胞株對絲裂霉素、阿霉素和柔紅霉素抗癌是細胞株對絲裂霉素、阿霉素和柔紅霉素抗癌藥物等產生耐藥的主要原因。藥物等產生耐藥的主要原因。

26、 BCRPBCRP主要在細胞膜上，存在于細胞的頂側面上主要在細胞膜上，存在于細胞的頂側面上. . BCRP BCRP 的底物與的底物與P-GPP-GP, MRP1, MRP1和和MRP2MRP2的底物間有較的底物間有較大的重疊性。大的重疊性。 細胞株對絲裂霉素細胞株對絲裂霉素, , 拓樸替康拓樸替康, 9-, 9-氨基喜樹堿氨基喜樹堿, , 柔紅霉柔紅霉素素, , 吲哚咔唑吲哚咔唑, SN-38, flavopiridol, SN-38, flavopiridol,拓樸酶抑制劑拓樸酶抑制劑( NB-506 ( NB-506 和和 J-107088) , J-107088) , 細胞染料如羅丹明

27、細胞染料如羅丹明123, 123, LysotrackerLysotracker綠綠 , BBR3390, BBR3390以及以及熒光素熒光素- -BODIPY-BODIPY-prazosinprazosin耐藥。耐藥。 對長春新堿對長春新堿, , 紫杉醇和順鉑等抗癌藥無耐藥性。紫杉醇和順鉑等抗癌藥無耐藥性。不同藥物誘導表達的結果往往存在差異。某不同藥物誘導表達的結果往往存在差異。某些些藥物誘導藥物誘導表達表達B BCRPCRP細胞株細胞株對蒽醌類有很高對蒽醌類有很高的耐藥性的耐藥性, , 而另一些藥物誘導而另一些藥物誘導B BCRPCRP表達的細表達的細胞株胞株, , 相對絲裂霉素而言，則對

28、蒽醌類幾乎相對絲裂霉素而言，則對蒽醌類幾乎沒有耐藥性。沒有耐藥性。有些誘導表達有些誘導表達BCRPBCRP細胞株對拓樸替康的耐藥細胞株對拓樸替康的耐藥性相當高性相當高, , 但另一些誘導表達但另一些誘導表達BCRPBCRP細胞株的細胞株的耐藥很低。耐藥很低。 BCRP/Bcrp1 BCRP/Bcrp1 抑制劑抑制劑 GF120918GF120918 ：BCRP/BCRP/P-GPP-GP抑制劑抑制劑; ; fumitremorgin C (FTC)fumitremorgin C (FTC)：有效：有效的的BCRP-BCRP-抑制劑；抑制劑； 某些某些HIV HIV 蛋白酶抑制劑：強效的蛋白酶抑

29、制劑：強效的BCRPBCRP抑制劑抑制劑. . 如如ritonavirritonavir，saquinavir saquinavir 和和nelfinavir nelfinavir ； 植物酚類化合物植物酚類化合物 ：5,7-5,7-二羥黃酮二羥黃酮( (Chrysin) Chrysin) 和和biochanin Abiochanin A ，silymarin, silymarin, 橙皮素（橙皮素（hesperetinhesperetin）, , 櫟精（櫟精（quercetinquercetin）, , 黃豆黃豆苷（苷（daidzeindaidzein）, stilbene resverat

30、rol, stilbene resveratrol； 香豆霉素抗生素：新生霉素；香豆霉素抗生素：新生霉素； 酪氨酸激酶抑制劑酪氨酸激酶抑制劑 ：STI-571(imatinib mesylate), ZD1839 STI-571(imatinib mesylate), ZD1839 (Iressa; gefitinib) (Iressa; gefitinib) 和和 N-4-(3-N-4-(3-溴苯溴苯) )胺胺-6-6-喹唑啉喹唑啉-2-2-丁胺丁胺 (EKI-785) (EKI-785) 。 BCRP/Bcrp1 BCRP/Bcrp1 組織分布組織分布l BCRP BCRP 在胎盤合胞體滋

31、養層膜的母體側、在肝細胞在胎盤合胞體滋養層膜的母體側、在肝細胞的膽管側、腸的腔面側膜，與的膽管側、腸的腔面側膜，與MDR1 P-GPMDR1 P-GP的定位的定位相似。相似。BCRP BCRP 也存在與乳腺的小葉和排泄管的頂側也存在與乳腺的小葉和排泄管的頂側面。面。 lBCRPBCRP 在腦血管內皮細胞高度表達在腦血管內皮細胞高度表達, , 表達量高于表達量高于MDRMDR和和MRP1MRP1. .l 在人中，在人中，BCRPBCRP表達與鼠相類似，在干細胞中有較表達與鼠相類似，在干細胞中有較高的表達，而在起源細胞表達降低，只有在自然高的表達，而在起源細胞表達降低，只有在自然殺傷細胞和成紅血球

32、細胞表達，而在其他分化的殺傷細胞和成紅血球細胞表達，而在其他分化的細胞中沒有表達細胞中沒有表達 。 BCRP/Bcrp1 BCRP/Bcrp1功能：功能：類似類似P-GPP-GP 胃腸道的保護機制胃腸道的保護機制 血腦屏障的重要組成部分之一血腦屏障的重要組成部分之一 BCRP/BCRP/Bcrp1Bcrp1高表達可能是各種干細胞的一高表達可能是各種干細胞的一般特性般特性. . 阻止從胃腸吸收毒物吸收，促進排泄阻止從胃腸吸收毒物吸收，促進排泄 脫鎂葉綠脫鎂葉綠( (甲酯甲酯-) -)酸酸 A A（PHAPHA）是是葉綠素一種降解產物葉綠素一種降解產物，為一種光毒性成分。為一種光毒性成分。PHAP

33、HA在體內外排轉運是在體內外排轉運是BCRPBCRP介介導的，為導的，為ABCG2ABCG2的特異性底物。的特異性底物。 一項研究顯示一項研究顯示Bcrp1Bcrp1/ / 小鼠對的小鼠對的PHAPHA光毒敏感性是的光毒敏感性是的野生鼠野生鼠100 100 倍以上，在敏感性增加的同時，伴隨隨高倍以上，在敏感性增加的同時，伴隨隨高的血藥濃度。與正常食物比較，喂養含的血藥濃度。與正常食物比較，喂養含PHAPHA 或含或含20%20%紫花苜蓿食物后，血藥濃度分別增加紫花苜蓿食物后，血藥濃度分別增加1717和和2424倍，倍，而野生鼠喂養任何食物，血漿中而野生鼠喂養任何食物，血漿中PHAPHA濃度都在

34、檢測濃濃度都在檢測濃度以下度以下. . 血腦屏障保護作用血腦屏障保護作用 與野生型鼠比較與野生型鼠比較, , mdr1amdr1a缺陷小鼠和野生型小鼠缺陷小鼠和野生型小鼠, ,長春長春堿腦攝取增加堿腦攝取增加2 2倍倍, ,但哌唑嗪、絲裂霉素攝取不變。但哌唑嗪、絲裂霉素攝取不變。合合用用GF120918GF120918使哌唑嗪和絲裂霉素轉運增加和使哌唑嗪和絲裂霉素轉運增加和3 3倍倍, , 但但GF120918GF120918不影響長春堿的轉運。不影響長春堿的轉運。 在野生型鼠，在野生型鼠，PSC833PSC833增加長春堿的腦攝取增加長春堿的腦攝取, , 但不影響但不影響哌唑嗪和絲裂霉素的攝

35、取。哌唑嗪和絲裂霉素的攝取。合用合用GF120918GF120918使哌唑嗪和使哌唑嗪和絲裂霉素攝取分別增加和絲裂霉素攝取分別增加和2 2倍倍, GF120918, GF120918也使長春堿也使長春堿的攝取增加。的攝取增加。 “傍細胞群傍細胞群” （side populationside population，SPSP）中作用）中作用 從骨髓中分離到一類細胞從骨髓中分離到一類細胞，這類細胞用這類細胞用Hoechst Hoechst 3334233342染色，結合雙波長熒光顯示淺紅色和淺藍色熒染色，結合雙波長熒光顯示淺紅色和淺藍色熒光，用維拉帕米預處理，淺著色細胞消失。這類細胞光，用維拉帕米預

36、處理，淺著色細胞消失。這類細胞稱之為傍細胞群。稱之為傍細胞群。 淺著色提示淺著色提示細胞內細胞內Hoechst 33342Hoechst 33342濃度低，研究顯示濃度低，研究顯示在在SPSP細胞中表有細胞中表有BCRP/Bcrp1BCRP/Bcrp1，促進，促進Hoechst 33342Hoechst 33342外外排所致排所致. . S SP P中富含未分化的干細胞，而在分化的干細胞系中中富含未分化的干細胞，而在分化的干細胞系中BCRP/Bcrp1BCRP/Bcrp1表達低或缺乏。表達低或缺乏。類似類似SPSP也出現在骨骼肌和也出現在骨骼肌和胚胎等其他組織干細胞胚胎等其他組織干細胞, ,

37、伴隨伴隨Bcrp1 Bcrp1 的高表。的高表。 BCRP/BCRP/Bcrp1Bcrp1高表達可能是各種干細胞的一般特性。高表達可能是各種干細胞的一般特性。 P-GP, MRP1P-GP, MRP1和和 MRP 2 MRP 2 的協同轉運的協同轉運 許多許多ABCABC載體能同時轉運多種不同底物，載體能同時轉運多種不同底物，可能存在協同轉運，增加轉運效率。可能存在協同轉運，增加轉運效率。MRP1MRP1轉運長春新堿和依托甙需要還原型轉運長春新堿和依托甙需要還原型GSHGSH參與。參與。GSH GSH 促進促進 MRP1MRP1依賴性的依托甙或長春依賴性的依托甙或長春新堿轉運，長春新堿和依托甙也刺激新堿轉運，長春新堿和依托甙也刺激MRP1-MRP1-依賴性的依賴性的GSHGSH。 不同物質對不同物質對MRP2MRP2轉運雌二醇轉運雌二醇-17-17- - -葡萄糖醛酸甙葡萄糖醛酸甙作用不同作用不同 1) 1) 刺激攝取：刺激攝取： sul