1、治療藥物監(jiān)測(cè) v自自1992年開(kāi)始應(yīng)用年開(kāi)始應(yīng)用TDX進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，參加全軍及衛(wèi)生部治療藥物監(jiān)測(cè)室間質(zhì)控參加全軍及衛(wèi)生部治療藥物監(jiān)測(cè)室間質(zhì)控考核，合格率考核，合格率100%。TDM工作與合理用工作與合理用藥咨詢服務(wù)相結(jié)合，為臨床制訂個(gè)體化用藥咨詢服務(wù)相結(jié)合，為臨床制訂個(gè)體化用藥方案提供依據(jù)，推動(dòng)了合理用藥工作的藥方案提供依據(jù)，推動(dòng)了合理用藥工作的深入開(kāi)展。深入開(kāi)展。我院TDM開(kāi)展情況常規(guī)開(kāi)展了地高辛、環(huán)孢菌素常規(guī)開(kāi)展了地高辛、環(huán)孢菌素A A、FK506FK506、茶堿、茶堿、卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉、甲氨喋呤等卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉、甲氨喋呤等 定義通過(guò)靈敏可靠

2、的方法，檢測(cè)病人血通過(guò)靈敏可靠的方法，檢測(cè)病人血液或其它體液中的藥物濃度，獲取液或其它體液中的藥物濃度，獲取有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)理論，指導(dǎo)臨床合理用藥方案的制理論，指導(dǎo)臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷和定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷和治療，以保證藥物治療的有效性和治療，以保證藥物治療的有效性和安全性安全性TDM的定義靶濃與血濃關(guān)系血濃與藥效藥效取決于靶濃藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間與其在作用部位的濃度呈正比(受體)組織液中的藥物濃度與血藥濃度呈快速平衡血藥濃度與藥效一、一、TDMTDM的原理和基礎(chǔ)的原理和基礎(chǔ)！游離型藥物才有藥理作用藥效與游離濃

3、度藥效與游離濃度舉例：如在肝硬化患者體內(nèi)，奎尼丁的游離型藥物濃度可增加3倍，但是總藥物濃度變化并不明顯。 克服游離型藥物濃度測(cè)定上的困難 （一）血藥濃度與藥效呈直接關(guān)系（一）血藥濃度與藥效呈直接關(guān)系 藥理效應(yīng)強(qiáng)度和血藥濃度的線性關(guān)系藥理效應(yīng)強(qiáng)度和血藥濃度的線性關(guān)系BCAElg （二）藥效滯后于血藥濃度（二）藥效滯后于血藥濃度 藥理效應(yīng)血藥濃度滯后環(huán)藥理效應(yīng)血藥濃度滯后環(huán)原因原因1.1.藥物向效應(yīng)部位分藥物向效應(yīng)部位分布需要一定的平衡時(shí)間布需要一定的平衡時(shí)間2.2.藥物的間接作用藥物的間接作用v 苯妥英鈉血藥濃度苯妥英鈉血藥濃度(ug/ml)(ug/ml)與療效和毒性的關(guān)系與療效和毒性的關(guān)系血藥

4、濃度10202030304040臨床效應(yīng)有效眼球震顫運(yùn)動(dòng)失調(diào)精神異常血藥濃度5010025035040055085080011001250150016001800臨床效應(yīng)鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕抗炎輕度中毒中度中毒重度中毒死亡v 阿司匹林血藥濃度阿司匹林血藥濃度(ug/ml)(ug/ml)與療效和毒性的關(guān)系與療效和毒性的關(guān)系（三）不同血藥濃度表現(xiàn)出不同藥效（三）不同血藥濃度表現(xiàn)出不同藥效二、TDM的臨床指征v在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進(jìn)行TDM。v血藥濃度只是藥效的間接指標(biāo)。當(dāng)藥物本身具有客觀而簡(jiǎn)便的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，就不必進(jìn)行血濃監(jiān)測(cè)。v一個(gè)良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)一個(gè)良好的臨床指

5、標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測(cè)。測(cè)。病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物最佳藥物？ 藥效是否不易判斷不易判斷？ 血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情關(guān)系是否適用于病情？藥物對(duì)于此類病癥的有效范圍是否很窄有效范圍是否很窄？藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預(yù)測(cè)不可預(yù)測(cè)？療程長(zhǎng)短療程長(zhǎng)短是否能使病人在治療期間受益于TDM？血藥濃度測(cè)定的結(jié)果是否會(huì)顯著改變臨顯著改變臨床決策并提供更多的信息床決策并提供更多的信息？如果上述問(wèn)題都得到了肯定的回答，則如果上述問(wèn)題都得到了肯定的回答，則TDMTDM將是合理和有意義的。將是合理和有意義的。哪些藥物需要哪些藥物需要TDMTDM？一、治療指數(shù)低、

6、毒性大、安全范圍較窄的藥物一、治療指數(shù)低、毒性大、安全范圍較窄的藥物 如地高辛、鋰鹽、茶堿、奎尼丁、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等。 地高辛的有效血藥濃度為 0.82.0ng/mL，但是超過(guò)2.0ng/mL 則可出現(xiàn)中毒癥狀。二、體內(nèi)消除按非線性藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行的藥物二、體內(nèi)消除按非線性藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行的藥物按非線性藥代動(dòng)力學(xué)消除藥物的給藥劑量與血藥濃度的關(guān)系按非線性藥代動(dòng)力學(xué)消除藥物的給藥劑量與血藥濃度的關(guān)系 苯妥英鈉、茶堿、水楊酸苯妥英鈉、茶堿、水楊酸三、患有肝、腎、心臟等疾病三、患有肝、腎、心臟等疾病 正常時(shí)和腎功能不全時(shí)慶大霉素血藥濃度的變化正常時(shí)和腎功能不全時(shí)慶大霉素血藥濃度的變化（慶大霉素劑量：（慶大霉素

7、劑量：1.7mg/kg;1.7mg/kg;箭頭表示每箭頭表示每8 8h h靜脈注射）靜脈注射） 劑量不足？劑量不足？.地高辛地高辛室上性心律失常中毒？中毒？四、治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分的藥物四、治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分的藥物 奎尼丁對(duì)依托泊苷血藥濃度的影響奎尼丁對(duì)依托泊苷血藥濃度的影響五、五、 合并用藥合并用藥六、六、 需要長(zhǎng)期用藥的需要長(zhǎng)期用藥的患者患者七、血藥濃度個(gè)體差異大，具有遺傳差異的藥物七、血藥濃度個(gè)體差異大，具有遺傳差異的藥物 較大的血藥濃度差異，如三環(huán)類抗抑郁藥、抗凝血藥華法林等。 遺傳因素導(dǎo)致普魯卡因胺的乙酰化代謝差異常規(guī)監(jiān)測(cè)品種常規(guī)監(jiān)測(cè)品種強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷類地高辛、西地蘭、

8、洋地黃毒苷地高辛、西地蘭、洋地黃毒苷抗癲癇藥抗癲癇藥卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉、苯巴比妥卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉、苯巴比妥免疫抑制藥免疫抑制藥環(huán)孢菌素環(huán)孢菌素A、他克莫司、西羅莫司、他克莫司、西羅莫司平平 喘喘 藥藥茶堿茶堿抗抗 生生 素素萬(wàn)古霉素、氨基糖苷類萬(wàn)古霉素、氨基糖苷類抗腫瘤藥抗腫瘤藥甲氨蝶呤、阿霉素甲氨蝶呤、阿霉素抗躁狂藥抗躁狂藥碳酸鋰碳酸鋰抗心律失常藥抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁下列情況一般不考慮進(jìn)行TDM 藥物本身安全范圍大，不易產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。 有效血藥濃度還不明確的藥物。 藥理作用持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)比藥物在血中停留時(shí)間長(zhǎng)的藥物。 與作

9、用部位的結(jié)合不可逆、血藥濃度不能反映治療效果的藥物。 血藥濃度不能預(yù)測(cè)藥理作用強(qiáng)度或血藥濃度與治療作用無(wú)關(guān)的藥物等。三、TDM的實(shí)施TDM流程申請(qǐng)申請(qǐng)取樣取樣數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)處理處理測(cè)定測(cè)定結(jié)果的結(jié)果的解釋解釋1、樣品性質(zhì)血漿血漿血清血清全血全血其他：唾液、尿液或腦脊液等其他：唾液、尿液或腦脊液等2、取樣時(shí)間單劑量給藥時(shí)，根據(jù)藥物的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時(shí)取血。多劑量給藥時(shí)，在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標(biāo)濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測(cè)濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度偏谷濃度。懷疑中毒或急救時(shí)，隨時(shí)采血。3、測(cè)定什么？1.原形藥物濃度2.游離藥物濃度3.活性代謝

10、物4.對(duì)映體的監(jiān)測(cè)4、測(cè)定方法 （1）測(cè)定方法的要求）測(cè)定方法的要求 精密度：精密度： RSD10%好，好，15%可接受，再大不可用可接受，再大不可用 準(zhǔn)確度：一般在準(zhǔn)確度：一般在80%120%認(rèn)為可行認(rèn)為可行 靈敏度：以能檢出血液中的最低藥物濃度為原則。靈敏度：以能檢出血液中的最低藥物濃度為原則。 選擇性：目標(biāo)藥物的測(cè)定不容易受標(biāo)本和試劑中的其他物質(zhì)的干擾選擇性：目標(biāo)藥物的測(cè)定不容易受標(biāo)本和試劑中的其他物質(zhì)的干擾（2）分析手段的選擇）分析手段的選擇 經(jīng)典的化學(xué)分析方法經(jīng)典的化學(xué)分析方法 儀器分析方法：包括色譜法、光譜法、質(zhì)譜法、免疫法、以及各譜法儀器分析方法：包括色譜法、光譜法、質(zhì)譜法、免疫

11、法、以及各譜法間的聯(lián)用。間的聯(lián)用。 一種藥物可以采用幾種不同的分析手段，而同一種分析手段又可以有一種藥物可以采用幾種不同的分析手段，而同一種分析手段又可以有不同的實(shí)驗(yàn)條件不同的實(shí)驗(yàn)條件（3）分析方法的質(zhì)量控制）分析方法的質(zhì)量控制4、測(cè)定方法(游離藥物) 平衡透析法：半透膜，一側(cè)樣品，一側(cè)緩沖液，透析后測(cè)定緩沖液濃度；適用于測(cè)定游離藥物濃度較高的藥物，費(fèi)時(shí)！存在稀釋作用。超濾法：利用離心力強(qiáng)迫游離藥物透過(guò)半透膜，可能打破蛋白結(jié)合平衡。5、結(jié)果解釋v對(duì)TDM結(jié)果的解釋關(guān)系到臨床決策，意義重大，必須結(jié)合病人的臨床情況仔細(xì)分析，才能對(duì)藥效及安全性作出判斷。（1 1） 臨床資料的掌握臨床資料的掌握分類分

12、類內(nèi)容內(nèi)容一般情況年齡、性別、體重、身高診斷所患疾病及主要的臨床癥狀并發(fā)癥指影響藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的疾病腎功能血清肌酐、尿素氮肝功能轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血清蛋白等蛋白結(jié)合血清蛋白濃度、白/球蛋白比值、脂肪酸等電解質(zhì)血清Na+、K+、Ca+、Mg+等濃度，酸堿指標(biāo)營(yíng)養(yǎng)狀況特別的飲食、靜脈營(yíng)養(yǎng)合并用藥影響藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、生化指標(biāo)或測(cè)定準(zhǔn)確度的藥物療效情況治療效果或不良反應(yīng)用藥情況測(cè)定藥物的給藥方案采樣情況采樣的準(zhǔn)確時(shí)間、采樣條件（2） 藥動(dòng)學(xué)資料的掌握 分類分類內(nèi)容內(nèi)容健康人的參健康人的參數(shù)數(shù)各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)病態(tài)時(shí)的參病態(tài)時(shí)的參數(shù)數(shù)各臟器疾患時(shí)、燒傷或休克時(shí)、肥胖或浮腫時(shí)、各臟器疾患時(shí)、燒傷或休克

13、時(shí)、肥胖或浮腫時(shí)、發(fā)熱時(shí)、血透時(shí)的參數(shù)發(fā)熱時(shí)、血透時(shí)的參數(shù)生理變化時(shí)生理變化時(shí)的參數(shù)的參數(shù)年齡、性別、遺傳、妊娠、特殊飲食下的參數(shù)年齡、性別、遺傳、妊娠、特殊飲食下的參數(shù)特殊環(huán)境下特殊環(huán)境下的參數(shù)的參數(shù)物理或化學(xué)因素（環(huán)境污物、煙、酒、茶等）影物理或化學(xué)因素（環(huán)境污物、煙、酒、茶等）影響下的參數(shù)響下的參數(shù)（3 3）實(shí)測(cè)值與預(yù)期值比較）實(shí)測(cè)值與預(yù)期值比較比較結(jié)果比較結(jié)果可能的原因可能的原因?qū)崪y(cè)值預(yù)期值實(shí)測(cè)值預(yù)期值是否按照醫(yī)囑用藥是否按照醫(yī)囑用藥 制劑的生物利用度偏高制劑的生物利用度偏高 K比預(yù)期的小比預(yù)期的小 Vd比預(yù)期的小比預(yù)期的小 實(shí)測(cè)值預(yù)期值實(shí)測(cè)值預(yù)期值是否按照醫(yī)囑用藥是否按照醫(yī)囑用藥 制

14、劑的生物利用度偏低制劑的生物利用度偏低 K比預(yù)期的大比預(yù)期的大 Vd比預(yù)期的大比預(yù)期的大 有效血清藥物濃度范圍有效血清藥物濃度范圍監(jiān)測(cè)藥物監(jiān)測(cè)藥物有效血濃度有效血濃度中毒濃度中毒濃度萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素10-20ug/ml10-20ug/ml20ug/ml20ug/ml茶茶 堿堿5 510 10 ugug/ml/ml15ug/ml15ug/ml苯巴比妥苯巴比妥151540 40 ugug/ml/ml40ug/ml40ug/ml地地 高高 辛辛0.80.82.0 2.0 ngng/ml/ml2.0ng/ml2.0ng/ml西西 地地 蘭蘭0.80.81.2 1.2 ngng/ml/ml1.5ng/m

15、l1.5ng/ml苯妥英鈉苯妥英鈉101020 20 ugug/ml/ml20ug/ml20ug/ml卡馬西平卡馬西平4 412 12 ugug/ml/ml12ug/ml12ug/ml丙丙 戊戊 酸酸5050100 100 ugug/ml/ml環(huán)孢菌素環(huán)孢菌素A AC0: 150C0: 150400ng/ml400ng/ml；C2: 600C2: 6001200 1200 ngng/ml(/ml(腎移植腎移植) )C0 400ng/mlC0 400ng/ml100100200ng/ml(200ng/ml(肝移植肝移植) )C2 1500ng/mlC2 1500ng/ml100100300ng/

16、ml(300ng/ml(骨髓移植骨髓移植) )100100200ng/ml(200ng/ml(腎病綜合癥腎病綜合癥) ) 他克莫司他克莫司5 515n15n/ml(/ml(腎移植腎移植) )4 412 12 ng/mng/m( (肝移植肝移植) )西羅莫司西羅莫司4 48 n8 n/ml(/ml(腎移植腎移植) )甲氨蝶呤甲氨蝶呤24h 40umol/L24h 40umol/L，48h 0.5umol/L48h 0.5umol/L，72h 0.05umol/L72h 10 10 umolumol/L/L持續(xù)超過(guò)持續(xù)超過(guò)48h48h，產(chǎn)，產(chǎn)生的不良反應(yīng)常不可逆生的不良反應(yīng)常不可逆v有效血藥濃度范

17、圍是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，建立在大量臨床觀察的基礎(chǔ)之上，是對(duì)大部分人而言的有效且能很好耐受的范圍，并并不適用于每個(gè)人和每一個(gè)具體情況不適用于每個(gè)人和每一個(gè)具體情況。v比如，一般人的茶堿有效濃度范圍是1020gml，而有的老年患者的有效濃度僅為4gml，當(dāng)其血濃度達(dá)到10.7gml（一般人的MEC)時(shí)，卻出現(xiàn)了茶堿中毒反應(yīng)。四、萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)1997年日本發(fā)現(xiàn)中敏金葡菌1996年國(guó)內(nèi)上市1958年上市1956年問(wèn)世隨后耐藥金葡菌隨后耐藥金葡菌9株株我國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市我國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市FDA批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市在印尼東方鏈霉菌發(fā)酵后提取在印尼東方鏈霉菌發(fā)酵后提取萬(wàn)古霉素的體內(nèi)代謝過(guò)程吸收(生物利用度) A腹腔注射：38%口服：幾乎不吸收代謝 M體內(nèi)基本不代謝分布 D蛋白結(jié)合率：30%-55%各體液分布廣泛(除腦脊液外)表觀分布容積：0.2-1.25L/kg腦膜無(wú)炎癥：0-4mg/L腦膜有炎癥：6.4-11.1mg/L消除 E腎清除率為1.091.37 mL/(kgmin)90%以原型經(jīng)腎清除，微量經(jīng)膽汁消除普通血透與腹透均不能清除消除半衰期(h)正常腎功能兒童早產(chǎn)兒腎衰4-65-114.3-21.6延長(zhǎng)萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)萬(wàn)古